Oral hearing: Gozetotid (Detektion des PSMA-positiven Prostatakarzinoms (mCRPC), PSMA-abzielende Therapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit Gozetotid zur Diagnostik von Patienten mit PSMA-positivem, metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom, bei denen eine auf PSMA abzielende Therapie angezeigt ist. Wir haben es hier also mit einem Diagnostikum zu tun, nur teilweise im EBM abgebildet, deshalb sind heute auch nur Teile der Zulassung Gegenstand der mündlichen Anhörung. Basis sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 10. Oktober 2024. Wir haben Stellungnahmen erhalten vom pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma GmbH, von den Fachgesellschaften, namentlich der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Urologie und der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin, von weiteren pharmazeutischen Unternehmen und Verbänden, zum einen vom vfa, vom BPI, von Bristol Myers Squibb, Lilly Deutschland, MSD Sharp & Dohme. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma sind anwesend Herr Dr. Wasmuth, Frau Dr. Skorupa, Frau Dr. Marx und Herr Dr. Holler, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm und Herr Professor Dr. Hammerer – er fehlt noch –, für die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin Herr Professor Dr. Fendler, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken, für Bristol-Myers Squibb Herr Dr. Bluhmki

Herr Bluhmki ist leider erkrankt.

und Frau Hofmann-Xu, für Lilly Deutschland Frau Maurer – sie fehlt – und Frau Baudisch, für MSD Sharp & Dohme Herr Martinez und Frau Hahmann sowie für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Ich nehme an, Sie machen das, Herr Wasmuth. Sie haben das Wort.

Genau, das würde ich übernehmen. Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Lassen Sie mich zunächst das Team des heutigen Tages für Novartis vorstellen: Zu meiner Rechten Frau Skorupa für die Medizin, außen Frau Marx für die HTA-Statistik und links von mir Herr Holler. Er verantwortet bei Novartis den Bereich Radioligandentherapie. Mein Name ist Timo Wasmuth, und ich bin bei Novartis für die AMNOG-Dossiers zuständig. Lassen Sie mich mit zwei Aspekten beginnen, um einen Rahmen zu schaffen und den Stellenwert von Gozetotid sichtbar zu machen. Zunächst möchte ich auf die Bedeutung des Prostatakarzinoms im Stadium mCRPC und den Nutzen durch eine wirksame Therapie, die auf PSMA gerichtet ist, eingehen, danach auf den Nutzen von Gozetotid als Diagnoseinstrument. Zunächst zur Bedeutung des Prostatakarzinoms im Stadium mCRPC: Prostatakrebs ist die häufigste bösartige Krebserkrankung bei Männern, und jedes Jahr sterben mehr als 15.000 Männer in Deutschland an Prostatakrebs. Im finalen Stadium von Prostatakrebs sind schon Metastasen aufgetreten, und der Tumor ist mit Hormontherapie nicht mehr behandelbar. Die Krankheit ist also metastasiert und hormonresistent. Das Stadium wird auch mit mCRPC abgekürzt. Die mediane Lebensdauer der Patienten in diesem Stadium beträgt zwei bis drei Jahre. Diese Patienten sind in diesem Stadium der Erkrankung oft durch starke Schmerzen und große Erschöpfung belastet. Welche Therapiemöglichkeiten gibt es in diesem Stadium? Zunächst wird oft die vorausgegangene Behandlung wiederholt, und gerade im Fall der Chemotherapie ist das für die Patienten wiederum sehr belastend und der Behandlungserfolg oft gering. Deshalb werden im Stadium mCRPC Therapieansätze immer bedeutungsvoller, die wirksam auf PSMA gerichtet sind. Konkret ist im Krankheitsstadium mCRPC in den Tumorzellen PSMA, also das prostataspezifische Membranantigen, bei vielen Patienten extrem hoch ausgebildet. Das kann gegenüber gesunden Zellen bis zu tausendfach erhöht sein. Deshalb versprechen Therapien mit speziellen Mechanismen wie Radioliganden gute Wirkung, denn sie sind auf PSMA ausgerichtet und greifen dort zielgerichtet die Krebszellen an. Das heißt, den schwerkranken Patienten wird damit eine Perspektive geschaffen, es werden eventuell Resistenzen überwunden und das Ganze bei angemessen guter Lebensqualität und einem längeren Überleben. Diese Zusammenhänge zeigen ganz besonders die Bedeutung der PSMA-Diagnostik, um die es heute geht; denn bildgebende Verfahren sind die Grundlage für die Entscheidung, ob eine PSMA-gerichtete Therapie wirksam werden kann. Nur durch diese Verfahren kann diagnostiziert werden, ob beim Patienten ein PSMA-positives, progredientes, metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom vorliegt und dementsprechend, ob nur diejenigen Patienten mit PSMA therapiert werden, die davon profitieren können. Dies führt mich zum Zusatznutzen von Gozetotid. Beim Einsatz von Gozetotid kommen radioaktiv markierte PSMA-Liganden zum Einsatz, die sich in PSMA-exprimierendem Gewebe anreichern. Damit können Krebszellen über Positronenemissionstomographie entdeckt und lokalisiert werden. Die Diagnostik mithilfe von Gozetotid bietet eine hohe Sensitivität, 85 Prozent, Spezifität, 98 Prozent, und eine diagnostische Genauigkeit von 92 Prozent für die Lokalisation der PSMA-exprimierenden Tumoren. Dadurch eignet sich Gozetotid zur Identifikation von Patienten, die von einer PSMA-gerichteten radioliganden Therapie profitieren können. Wenn wir auf den Zusatznutzen von Gozetotid schauen, sehen wir die Studie VISION, die die Basis dafür gebildet hat. Das IQWiG hat die Studie VISION als geeignet betrachtet und die Ergebnisse mit einem erheblichen Zusatznutzen bewertet. Weiterhin kommt das IQWiG zu der Einschätzung, dass keine Nebenwirkungen in relevantem Umfang auftreten. Insgesamt sehen daher auch wir einen erheblichen Zusatznutzen für den Wirkstoff Gozetotid. Gozetotid ist damit ein zuverlässiger und sicherer Wirkstoff zur Identifikation von Patienten, die von einer PSMA-gerichteten Therapie profitieren können. – Vielen Dank und wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Wasmuth, für diese Einführung. Sie haben es gesagt, wir haben es hier mit einem besonderen Verfahren zu tun, weil wir erstmals ein onkologisches Diagnostikum bewerten. Da wir das erste zugelassene Diagnostikum in diesem Anwendungsgebiet haben, ist ein Vergleich Diagnostikum versus Diagnostikum nicht möglich. Wir haben deshalb im vorliegenden Fall die Situation, dass die diagnostischtherapeutische Kette betrachtet worden ist. Sie haben darauf hingewiesen, dass bei der Beantwortung der Fragestellung grundsätzlich verschiedene Studiendesigns infrage kommen und Sie sich für die Studie VISION entschieden haben, die dem Anreicherungsdesign folgt. Wir haben diese Studie bereits im Nutzenbewertungsverfahren von Pluvicto herangezogen, und das IQWiG hat hier zwei Patientengruppen gebildet. Sie haben diejenige erwähnt, die nach Auffassung des IQWiG einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen hat. Wir haben demgegenüber die Patientengruppe, die für Cabazitaxel- oder Olaparib-Patienten individuell am besten geeignet ist, wo ein Zusatznutzen nicht gesehen worden ist. Das ist die Ausgangslage, und vor diesem Hintergrund frage ich jetzt die Bänke, Patientenvertreter, IQWiG: Gibt es Fragen zu dem, was Herr Wasmuth vorgetragen hat, was Gegenstand der IQWiG-Bewertung ist? – Als erstes habe ich Frau Teupen. Bitte schön.

Sie haben gesagt, dass sich die Lebensqualität verbessert. Im IQWiG-Bericht steht, dass keine verwertbaren Daten vorgelegt wurden. Können Sie zu den Daten kurz noch etwas sagen? Ich nehme an, dass es an den Rücklaufquoten liegt, dass wir die Daten nicht bewerten können. Vielleicht sagen Sie dazu noch etwas. Vielen Dank.

Herr Wasmuth.

Dazu wird Frau Marx etwas sagen.

Vielen Dank für die Frage. Sie haben es richtig vermutet, es lag an unzureichenden Rücklaufquoten, insbesondere daran, dass in den beiden Studienarmen der differenzielle Anteil von beantworteten Fragebögen über 15 Prozent lag. Deshalb wurden diese Daten nicht zur Nutzenbewertung herangezogen. Nichtsdestotrotz zeigen diese Daten aber deutliche Vorteile für Pluvicto. Die Lebensqualität war deutlich besser, aber aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials ist es leider nicht geeignet, um daraus einen Zusatznutzen abzuleiten.

Danke schön. – Frau Teupen, zufrieden?

Ja, danke.

Weitere Fragen, bitte. – Frau Preukschat.

Ich habe zwei Fragen und beginne mit der Frage zu den Folgetherapien. Es ist so, dass wir eins zu eins dieselben Daten in unserer Dossierbewertung dargestellt haben, wie schon bei der Dossierbewertung von Lutetium. Wir betrachten also den gleichen Datenschnitt. Grundsätzlich könnte man sich aufgrund der zeitlich versetzten Bewertung von Therapie und Diagnostikum auch Konstellationen vorstellen, bei denen das durchaus anders wäre. Hier ist das nicht der Fall. Das heißt, wir haben die gleiche Datengrundlage für die Bewertung der Therapie und des Diagnostikums, das der Therapie vorgeschaltet ist. Wenn man unseren Bericht aufmerksam liest, sieht man, dass ein Datenpaket neu ist. Das ist das Datenpaket zu den Folgetherapien für die relevante Teilpopulation. Wir betrachten hier nicht die Gesamtpopulation, sondern die Teilpopulation der Patienten, die ab März 2019 randomisiert wurden. Das haben wir im Verfahren zu Lutetium schon umfangreich diskutiert. Für diese Patienten wurde ein zusätzliches Kriterium im Studienprotokoll aufgenommen, dass der Prüfarzt, die Prüfärztin noch einmal explizit eine fehlende Behandlungsfähigkeit für eine taxanbasierte Chemotherapie feststellt. Mich hat das jetzt doch überrascht. Wir hatten diese Daten von der Lutetium-Bewertung zu Folgetherapien damals für das Addendum nicht vorliegen. Sie liegen aber nun für die Bewertung von Gozetotid vor, was grundsätzlich zu begrüßen ist. Mich hat überrascht, dass der Anteil der Patienten mit einer Folgetherapie mit Cabazitaxel in dieser Teilpopulation in derselben Größenordnung liegt wie in der Gesamtpopulation. Wir haben hier knapp 20 Prozent der Patienten im Vergleichsarm, die eine Folgetherapie mit Cabazitaxel bekommen haben. Das wundert mich, weil Patienten, für die Cabazitaxel infrage kam, eigentlich nicht in die relevante Teilpopulation eingeschlossen werden sollten. Für mich ist offen, warum jetzt doch so viele Patienten – knapp 20 Prozent – Cabazitaxel erhalten haben, obwohl wenige Monate – die Zeitabstände von Ersttherapie und Folgetherapie, über die wir hier reden, sind leider relativ kurz – zuvor eine fehlende Behandlungsfähigkeit für eine weitere taxanbasierte Therapie festgestellt wurde. Gründe, warum diese Behandlungsfähigkeit der Patienten mit Cabazitaxel für die Folgetherapie anders eingeschätzt wurde und um welche Linie es sich handelt, liegen uns zudem nicht vor. Hierzu würde mich die Einschätzung der Kliniker interessieren. Wie kann man erklären, dass hier in einem recht kurzen Zeitpunkt eine andere Einschätzung hinsichtlich der Eignung für taxanbasierte Therapien erfolgte?

Danke, Frau Preukschat. – Ich schaue in Richtung der Kliniker. Ich sehe nur Herrn Wörmann. Bitte.

Ganz grundsätzlich, Frau Preukschat, ist das Thema eher umgedreht, als Sie es empfunden haben. Aus medizinischer Fachkenntnis wäre es eigentlich so: Die Besonderheit, die sich geändert hat, sind heute nicht so sehr die Folgetherapien, sondern die Vortherapien. Das, was sich am meisten beim Prostatakarzinom in diesem Stadium geändert hat, ist, dass die Vortherapien anders sind. Trotzdem zu Ihrer Frage: Ich glaube, ein Thema ist, dass der Überbegriff „taxanbasierte Therapie“, wie Sie ihn formulieren, nicht perfekt für uns wäre, weil die beiden zur Verfügung stehenden Taxane in den Nebenwirkungen so unterschiedlich sind. Der Punkt beim Docetaxel ist, dass es tendenziell eher eine Polyneuropathie macht. Der Punkt beim Cabazitaxel ist, dass es eher zu einer Hämozytopenie, also Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie führt. Insofern würden wir es klinisch etwas unterschiedlich werten. Ich glaube schon, dass es in den letzten Jahren, seit die Studie durchgeführt wurde, eine etwas höhere Akzeptanz für Cabazitaxel dahin gehend gibt, dass das Management der Nebenwirkungen einfacher oder vielleicht standardisierter geworden ist. Insofern wundere ich mich nicht, dass es zur damaligen Zeit zum Anschluss in VISION potenziell eher eine Zurückhaltung gegenüber Cabazitaxel war, die später eher eine Bereitschaft war, das Risiko der Hämozytopenie in Kauf zu nehmen. Wir wissen heute, diese Hämozytopenien von Cabazitaxel sind in der Regel nicht kritisch. Die Therapie kann komplett ambulant durchgeführt werden. Ich kann die Frage nicht für den pharmazeutischen Unternehmer beantworten. Das müsste jemand anderes beantworten. Aber die Zahl von bis zu 20 Prozent Patienten, denen man dann doch noch diese Therapie zutraut, scheint mir durchaus plausibel zu sein. Ich würde aber wahrscheinlich sehr deutlich sagen, wie Sie es in den Daten festgestellt haben, es ist nicht wirklich Taxan-Eignung, sondern eher Cabazitaxel-Eignung, denn Docetaxel würde man in dieser Situation wohl nicht wiederholen.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Grimm, Sie haben sich gemeldet.

Ich versuche, es einmal aus der Perspektive eines Prüfarztes zu beleuchten. Es gibt formale Gründe, die sagen, dass ein Patient für eine bestimmte Therapie ungeeignet ist. Ein gutes Beispiel, das Sie nicht gefragt haben, ist das Cisplatin. Das ist unter 60 GFR nicht zugelassen. Wir geben es gelegentlich trotzdem bei einer GFR zwischen 40 und 60, das ist dann eine Arztentscheidung. Aber formal könnte ich sagen, der Patient ist ungeeignet, und ich kann ihn in die Studie einschließen, wenn ich das möchte, weil formal alles seine Richtigkeit hat. Beim Cabazitaxel konkret, wie Herr Wörmann gesagt hat, haben wir sehr viele Sorgen wegen Neutropenie gehabt. Als wir die erste Leitlinien-Empfehlung dazu herausgegeben haben, haben wir ausdrücklich davor gewarnt, weil in der Zulassungsstudie eine extrem hohe Mortalität – – Ich habe es nicht mehr ganz im Kopf, ich habe eine Zahl von 7 Prozent in Erinnerung. Das ist allerdings vor allem in Ländern aufgetreten, die routinemäßig keine Wachstumsfaktoren geben. Seitdem hat sich in Bezug auf Cabazitaxel viel geändert. Wir empfehlen routinemäßig Wachstumsfaktoren. Wir haben die Dosis von 25 auf 20 Milligramm zurückgenommen. Es gibt sehr viel Vorbehalt, und an der einen oder anderen Stelle mag ein Prüfarzt aus formalen Gründen gesagt haben – das war überwiegend eine US-Studie –, dass die Patienten zum Beispiel aufgrund einer drohenden Hematotox-Nebenwirkung nicht geeignet sind.

Danke schön, Herr Professor Grimm. – Herr Professor Fendler.

Ich kann vielleicht noch Erfahrungswerte aus dem klinischen Einsatz von Lutetium-PSMA hinzufügen. Das ist eine Therapie, bei der beim Ausgang, wenn man sich für diese Therapie entscheidet, auch Patienten mit etwas niedrigeren Zellzahlen infrage kommen, also von Leukozyten und Thrombozyten, eine Situation, die vielleicht für eine Chemotherapie ein größeres Problem darstellt. Ich halte es in diesem Zusammenhang für absolut möglich, dass Patienten, wenn sie in diese Therapie hineingehen, keine Verschlechterung der Zellzahlen haben und zum Zeitpunkt des Progresses danach vielleicht sogar eine Verbesserung zeigen und für die Chemotherapie geeignet sind, also diese Rate von 20 Prozent an Patienten, die vorher im Rahmen dieses Studiendesigns als nicht für Chemotherapie geeignet eingeschätzt wurden, und danach dann doch geeignet sind. Das ist im Rahmen der klinischen Routine durchaus möglich, weil wir hier eine Therapieform haben, die nicht mit einer höhergradigen Hämatotoxizität verbunden ist. Das ist mein Eindruck aus der klinischen Routine, aus der klinischen Anwendung der PSMA-Therapie.

Danke schön, Herr Professor Fendler. – Frau Preukschat, Nachfrage?