Oral hearing: Dupilumab (Neues Anwendungsgebiet: COPD)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich bitte zunächst um Entschuldigung für die 18-minütige Verspätung. Wir hatten eben einen kompletten Internetausfall, sodass wir eine halbe Stunde zur Untätigkeit verdammt waren. Hoffentlich klappt es jetzt. Wir befassen uns mit Dupilumab – das ist kein neuer Werkstoff –, hier ein neues Anwendungsgebiet, Anwendung im Bereich der COPD, um es ganz salopp auszudrücken. Wir haben die Dossierbewertung des IQWiG vom 28 Oktober 2024 und sich hierauf beziehende Stellungnahmen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis Deutschland, dann von weiteren pharmazeutischen Unternehmern AstraZeneca und GlaxoSmithKline, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, von der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, von der Deutschen Atemwegsliga, als Einzelsachverständige von Herrn PD Dr. Geßner, Pneumologische Praxis aus Leipzig, und von Herrn Professor Dr. Karl-Christian Bergmann vom Institut für Allergieforschung hier an der Charité sowie eine Stellungnahme vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis müssten anwesend sein Frau Dr. Kurucz, Frau Wolff, Frau Gebhard und Frau Kretschmer, für die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin Frau Professor Trudzinski und Herr Professor Dr. Neurohr, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Mühlbauer und Herr Dr. Krieger, für die Pneumologische Praxis in Leipzig Herr PD Dr. Geßner, Herr Professor Dr. Bergmann als Einzelsachverständiger Arzt für Atemwegs- und Lungenkrankheiten, Innere Medizin und Allergologie, für GlaxoSmithKline Frau Bartel und Frau Weber, für AstraZeneca Herr Ritter und Frau Terzieva – Fragezeichen – sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht die wichtigsten Punkte aus der Dossierbewertung und dem Dossier zu adressieren. Wer macht das für Sanofi?

Das übernehme ich gerne.

Sie haben das Wort. Bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung. Wir freuen uns über die Möglichkeit, mit Ihnen über Dupilumab als neue therapeutische Option zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, kurz COPD, mit erhöhter Bluteosinophilenzahl sprechen zu können. Zuerst möchte ich Ihnen kurz das Team von Sanofi für diese Anhörung vorstellen: Mit mir zusammen sind hier in Berlin Frau Kretschmer und Frau Wolff, die maßgeblich an der Erstellung des Dossiers und der Stellungnahme beteiligt waren, sowie Frau Gebhard aus unserer medizinischen Fachabteilung. Mein Name ist Reka Kurucz, ich leite den Bereich Evidenzbasierte Medizin für die Immunologie bei Sanofi. Es geht heute um Dupilumab als Add-on-Therapie bei erwachsenen Patienten mit COPD, die mit Dreifachtherapie bestehend aus LABA, LAMA, ICS oder dualer Therapie, sofern ICS nicht angezeigt sind, unzureichend behandelt sind und erhöhte Eosinophilen-Werte aufweisen. COPD ist eine bislang nicht heilbare, fortschreitende und tödlich verlaufende Lungenkrankheit. Charakteristisch für die COPD ist eine entzündliche und anhaltende, oft progrediente Obstruktion der Atemwege, die auch nach Einnahme sogenannter Bronchodilatatoren nicht vollständig reversibel ist. Betroffene leiden an chronischem Husten, Sputum und Atemnot. Diese Symptomatik verschlimmert sich im Verlauf der Erkrankung und führt zu erheblichen Beeinträchtigungen von körperlichen Aktivitäten und einem enormen Verlust der Lebensqualität. COPD-Patienten sind aufgrund fehlender kurativer Behandlungsmöglichkeiten auf eine dauerhafte Therapie angewiesen. Die Therapie zielt auf die Verbesserung der Symptomatik und die Vermeidung von Exazerbationen, weil jede Exazerbation mit einer erhöhten Exazerbationsfrequenz und Sterblichkeit verbunden ist. Der bisherige Therapiestandard ist die Gabe von LAMA und LABA. Eine ICS-Behandlung ist gemäß GOLD-Report nur für Patienten mit häufigen Exazerbationen, häufigen Krankenhausaufenthalten und erhöhter Eosinophilenzahl im Blut von mehr als 100 Zellen pro Mikroliter und nicht bei einer rein symptomatischen Verschlechterung empfohlen. Bei diesen Patienten handelt es sich um die spezielle Population der COPD-Patienten, bei denen die Typ-2-Inflammation, die unter anderem mit einer erhöhten Anzahl an Eosinophilen im Blut einhergeht, eine wichtige Rolle spielt. Die Behandlung mit Dupilumab ist im Vergleich zu den bisherigen Therapieoptionen auf diese Patienten ausgerichtet. Eine nicht unerhebliche Anzahl an Patienten, die eine Dreifachtherapie erhalten, erleidet dennoch weiterhin Exazerbationen. Diesen Patienten standen vor der Zulassung von Dupilumab nur beschränkte Therapieoptionen zur Verfügung. Eine Dosiseskalation der Dreifach- oder Zweifachtherapien, wenn ICS nicht angezeigt ist, wird laut nationalen und internationalen Leitlinien in der Indikation COPD nicht empfohlen. Insbesondere belegen einschlägige Studien, dass mit ICS-Dosiserhöhungen kein Wirksamkeitsvorteil, dafür aber ein höheres Pneumonierisiko einhergeht. Für einen Teil der Population im Anwendungsgebiet von Dupilumab könnte zwar Roflumilast in Betracht gezogen werden, allerdings ist es aufgrund der schlechten Verträglichkeit mit einer hohen Abbruchrate und geringer Therapieadhärenz verbunden und spielt im Versorgungsalltag eine untergeordnete Rolle. In dem neuen GOLD-Report ist für Patienten mit erhöhter Eosinophilenzahl ≥ 300 Zellen pro Mikroliter explizit Dupilumab als Therapeutikum der ersten Wahl benannt. Das heißt, Patienten im Anwendungsgebiet von Dupilumab haben die konventionelle medikamentöse Therapie bereits ausgeschöpft, und die etablierte Dreifach- oder Zweifachtherapie kann lediglich als Erhaltungstherapie fortgeführt werden. Mit Dupilumab steht diesen Patienten nun die erste innovative Systemtherapie zur Behandlung der COPD mit erhöhter Anzahl an Eosinophilen im Blut zur Verfügung. Aufgrund der Kritik an der Messung der Bluteosinophilenzahl sowie der Umsetzung der zVT hat das IQWiG die hochwertige Evidenz der Phase-III-Zulassungsstudien BOREAS und NOTUS nicht bewertet. Wie auch in der Stellungnahme dargelegt, decken die vorgelegten Studien die für die Fragestellung relevante Zielpopulation vollumfänglich ab. Mit der in beiden Studienarmen zulassungskonform und leitliniengerecht verabreichten Hintergrund- und Bedarfsmedikation ist die zVT mindestens für die Teilpopulation post-BD-FEV1 ≥ 50 Prozent vom Soll vollständig umgesetzt, für die wir einen beträchtlichen Zusatznutzen ableiten. Ich möchte daher die wichtigsten Ergebnisse der Studien BOREAS und NOTUS kurz zusammenfassen: In der Metaanalyse beider Studien über 52 Wochen sehen wir für die Zulassungspopulation statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile von Dupilumab gegenüber der zVT in verschiedenen patientenrelevanten Morbiditätsendpunkten und in der Lebensqualität. Besonders in Bezug auf das Ratenverhältnis der annualisierten Rate der mittelschweren und schweren Exazerbationen zeigt sich eine signifikante und bisher nicht erreichte Reduktion um 34 Prozent im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Überlegenheit von Dupilumab gegenüber der zVT zeigt sich zudem konsistent über die verschiedenen Auswertungen sowohl für die mittelschweren als auch die schweren Exazerbationen. Die spürbaren Verbesserungen zeigen sich auch in den signifikanten Ergebnissen der Lebensqualität, gemessen anhand des SGRQ-Gesamtscores. Gleichzeitig zeichnet sich Dupilumab auch in der Indikation COPD durch ein sehr gutes und bekanntes Sicherheitsprofil aus. Zusammenfassend ist also die zVT in den Studien BOREAS und NOTUS adäquat umgesetzt, und die Daten der im Dossier dargestellten Metaanalyse der Phase-III-Zulassungsstudien sind damit für die Nutzenbewertung geeignet. Diese zeigen eindrücklich, dass Dupilumab eine signifikant verbesserte Krankheitskontrolle mit reduzierter Exazerbationsrate sowie besserer Lebensqualität ermöglicht, und bestätigen den beträchtlichen Zusatznutzen von Dupilumab. Die in der Studie beobachteten konsistenten Vorteile verdeutlichen, dass es sich bei Dupilumab um eine wertvolle innovative Therapiemöglichkeit handelt, die maßgeblich zu einer besseren Versorgung von COPD-Patienten beiträgt. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns nun auf die anstehende Diskussion.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Kurucz. Ich möchte die erste Frage an Sie richten, weil Sie gerade Ihr Fazit für die Einschätzung gezogen haben, inwiefern die Auswertungen der Teilpopulation der Studien BOREAS und NOTUS für die Nutzenbewertung berücksichtigt werden können. Es fehlen bekanntermaßen laut der Nutzenbewertung umfassende Angaben zu den Dosierungen der Hintergrundmedikation sowie eine Diskussion zur Bestimmung der erhöhten Anzahl an Eosinophilen. Deshalb ganz konkret meine Frage: Können Sie diese Kritikpunkte ausräumen, oder haben Sie dazu Angaben im schriftlichen Stellungnahmeverfahren nachgereicht? Das wäre sehr wichtig, insbesondere bezogen auf die letzte Aussage, die Sie getroffen haben. Danach hätte ich noch eine Frage an die Kliniker.

Ich würde die Frage übernehmen. Zu Ihrer ersten Frage bezüglich der zulassungskonformen Dosierung möchten wir anmerken, dass die vorgelegten Studien gemäß der aktuellen Leitlinien und Empfehlungen durchgeführt wurden, wobei Dosiseskalationen im Gegensatz zur Asthmatherapie in der COPD-Behandlung keine Rolle spielen. Die Behandlung erfolgte mit Dupilumab oder Placebo in Kombination mit der etablierten medikamentösen Langzeittherapie bei Patienten im Studienprotokoll als as prescribed spezifiziert, und die Fachkompetenz der behandelnden Ärzte stellte sicher, dass die Patienten in Übereinstimmung mit den geltenden Standards, den Zulassungsvorgaben und individuellen Bedürfnissen bestmöglich behandelt wurden, insbesondere in der Zusatznutzenpopulation. Zudem wurde die Compliance der Patienten sorgfältig dokumentiert und lag in beiden Behandlungsgruppen auf einem hohen Niveau von über 90 Prozent. Ergänzend haben wir auf der Basis der IQWiG-Nutzenbewertung nun seit einigen Stunden einen Abgleich der Studiendaten mit den in Deutschland zugelassenen Wirkstoffen und Dosierungen der Dreifach- und Zweifachtherapie vorliegen. Wir können heute berichten, dass über 80 Prozent der Patienten der relevanten Zusatznutzenpopulation mit in Deutschland für die COPD zugelassenen Wirkstoffen und gemäß der in den Fachinformationen empfohlenen Dosierungen behandelt wurden. Dies unterstreicht die hohe Qualität und den leitliniengerechten Ansatz der Studien sowie dass die eingeschlossenen Patienten zum Zeitpunkt des Studienbeginns die Möglichkeit der medikamentösen Langzeittherapie und Eskalationsstufen vollständig ausgeschöpft hatten. Diese Analysen stellen wir Ihnen gerne im Nachgang zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Frau Kretschmer. Dann würde ich ganz allgemein an die Kliniker die Frage richten: Wir haben eben von Frau Dr. Kurucz gehört, wie das klassische Behandlungsregime aussieht, aber das hätte ich gerne durch die Kliniker bestätigt. Wie werden die beschriebenen COPD-Patienten, die trotz einer Kombi aus LAMA, LABA und ICS oder LABA, LAMA, falls ICS nicht infrage kommt, unzureichend kontrolliert sind und nicht für Roflumilast in Frage kommen, im klinischen Alltag klassischerweise weiterbehandelt? Wir haben gehört, man ist da ziemlich am Ende der Kaskade, aber dazu müssen wir eine Bestätigung von Ihnen haben. Dann würde ich das Wort an Herrn Mühlbauer, der sich schon gemeldet hat, weitergeben. Aber jetzt vielleicht von der DGP dazu eine Aussage oder von Herrn Geßner oder Herrn Bergmann.

Franziska, möchtest Du vielleicht erst etwas sagen?

Ja, das kann ich gerne machen. Ich kann das tatsächlich bestätigen. Es ist so, dass wir bislang für diese Patienten keine weiteren Therapieoptionen hatten.

Herzlichen Dank. – Herr Professor Neurohr.

Ich würde das unterstreichen, was Frau Professor Trudzinski gesagt hat. Neben den konservativen Therapiemöglichkeiten in der internationalen Leitlinie ist das Azithromycin genannt, das in Deutschland aber in der Indikation nicht zugelassen ist.

Dann übernehme ich noch. Ich muss zustimmen, dass wir auch an der Charité das weitere Auftreten von Exazerbationen sehen, obwohl wir die Trippeltherapie machen, obwohl wir besondere Inhalationsgeräte geben, die immer noch das Aerosol hinterher hineinschieben. Man kann alle nicht medikamentösen Methoden weiter anwenden, aber wir kommen dann jeweils an ein Ende. Seit Jahren haben wir keine wirklich großen Fortschritte gehabt, und wir sehen, dass in dieser kleinen umschriebenen, hoch eosinophilen Gruppe an COPD-Patienten hier doch ein neues Fenster eröffnet wird, das die Möglichkeit bietet, einigen COPD-Patienten tatsächlich wesentliche Fortschritte zu bringen, indem die wesentlichen Exazerbationen – das ist das Schlimmste – reduziert werden. Persönlich sind wir davon überzeugt, dass diese Dupixent-Therapie Patienten tatsächlich etwas bringen kann, wenn alles ausgeschöpft wurde.

Danke schön, Herr Bergmann. Dann habe ich noch Herrn Dr. Geßner und anschließend die AkdÄ.

Ich kann das unterstützen. Wir stehen im Endeffekt mit der Therapie mit dem Rücken an der Wand und sehen, dass unsere Patienten eine Exazerbation nach der anderen bekommen. Die Exazerbationen sind im Endeffekt vergleichbar. Beim Kardiologen würde man sagen, kleine Herzinfarkte, die dazu führen, dass sich die Patienten relativ schnell verschlechtern. Das hat gezeigt, dass die Mortalität in dieser Patientengruppe sehr hoch ist. Deshalb sind wir sehr froh, dass wir jetzt diese Möglichkeit haben, Patienten, bei denen wir keine Alternative mehr haben, diese Alternative anbieten zu können.

Danke schön, Herr Dr. Geßner. – Jetzt habe ich eine Wortmeldung von Herrn Professor Mühlbauer von der AkdÄ. Bitte schön, Herr Mühlbauer

Schönen guten Morgen in die Runde! Wir haben uns mit unserer Stellungnahme etwas schwer getan, weil zunächst an der formalen Kritik des IQWiG nichts zu kritisieren ist, aber ich glaube, die formalen Argumente wird Frau Preukschat wahrscheinlich noch präziser darstellen können. Da möchte ich mich jetzt sozusagen nicht so weit aus dem Fenster lehnen. Das heißt also, formal könnte man ganz schnell zu Ende kommen und sagen, die Daten sind zwar da, aber sie reichen entsprechend der Vorgaben nicht aus. Wir haben uns deshalb etwas schwergetan, weil – das klang eben bei den Kommentaren der Kliniker an – tatsächlich noch Behandlungsbedarf übrig bleibt, wenn die drei genannten Medikamente nicht ausreichend wirken, und das Roflumilast kann man als Pharmakologe nicht so hoch und so gut bewerten. Dementsprechend ist es vielleicht einmal ein therapeutischer Versuch, aber bei vielen Patienten klappt das tatsächlich nicht. Das heißt also, formal haben wir sehr wohl die Mängel bestätigen können, die das IQWiG gesehen hat. Wir haben aber trotzdem gesagt, aus ärztlicher Sicht ist vielleicht doch noch ein Kollektiv von Patienten übrig, das davon profitieren könnte. Das ist jetzt gleich mitten in unsere Kommentierung hinein. Wir glauben auf keinen Fall, dass das für alle beanspruchten Patienten nützlich sein wird. Genau genommen ist es ein Medikament, das noch ein wenig auf der Suche nach seinen wirklich richtigen Patientinnen und Patienten ist. Da sind die Kriterien Eosinophilie – das ist schon genannt worden. Wie hart sind die eigentlich definiert worden? Wie häufig sind die? Ich bin bekanntermaßen kein Pulmonologe, das wird Herr Krieger nachher noch ergänzen können. Meines Wissens sind die eosinophilen Patienten in der COPD doch ziemlich selten, und wie man sie dann wirklich definiert. Dann muss ich Frau Kurucz widersprechen. Wir sehen die Reduktion bei den mittelschweren bis schweren Exazerbationen keineswegs so konsistent sicher nachgewiesen. Es gibt unterschiedliche Bewertungsergebnisse, je nachdem, ob man das mit diesem EXACT-Fragebogen mehr subjektiv oder mehr objektiv bewertet hat. Das wurde alles schon wiedergegeben. Wie gesagt, das Problem ist für uns ein wenig, ob die Basistherapie wirklich richtig optimiert war. Das kann durchaus sein, ist aber im beschriebenen Material nicht der Fall. Also: Eskalationen, Dosiseskalationen, Deeskalationen, nicht medikamentöse Maßnahmen, was alles glasklar in den Leitlinien steht – das ist zu dürftig angegeben und dementsprechend die nächste Frage mit der Übertragbarkeit auf das Kollektiv. Reden wir nur über die Patienten mit FEV1 über 50 Prozent usw. usw.? Vor diesem Hintergrund haben wir ein wenig gerungen, das gebe ich gerne zu, und neben der formalen auch eine ärztliche Diskussion geführt und sehen durchaus Patienten, auch wenn wir sie noch nicht so genau definiert sehen, bei denen das nützlich sein könnte. Dementsprechend haben wir uns, was die Belegstärke betrifft, allenfalls für einen Anhaltspunkt entscheiden können, und den Zusatznutzen würden wir auch in der geringeren Kategorie „gering“ quantifizieren. Das Entscheidende ist, wir finden, wir brauchen weitere und mehr Daten. Dementsprechend ist unsere Empfehlung, dass der Beschluss befristet wird und vielleicht mit besseren Daten in zwei oder drei Jahren noch einmal zur Bewertung kommt. Wie gesagt, ich würde gerne noch an den Kollegen Krieger übergeben, der vielleicht diese trockenen Worte des Pharmakologen und Studienspezialisten ein wenig mit seinem Blick kommentiert, denn er sieht im Gegensatz zu mir diese Patienten täglich.

Danke schön, Herr Professor Mühlbauer. Dann machen wir das so. Frau Kurucz hat sich zu dem Stichwort Eosinophilie gemeldet. Jetzt aber Herr Krieger.

Diese Patienten in der Klinik direkt zu identifizieren, ist manchmal etwas schwierig. Das mag an verschiedenen Gründen liegen, zum einen, dass die Patienten eine schwere Exazerbation bekommen, wir oftmals nicht direkt bei Aufnahme ein Differenzialblutbild haben, die Patienten frühzeitig Cortison bekommen. Deshalb ist die Identifikation in der Klinik durchaus schwierig. Das wird im ambulanten Bereich einfacher sein, wo es sicherlich keinen Zweifel daran gibt, dass es Patienten gibt, die sich an der Schnittstelle zwischen Asthma und COPD befinden, dass wir durchaus auch bei COPD-Patienten, wenn man sich die Daten anschaut, zwischen 20 und 40 Prozent haben, die eine Eosinophilie haben, und dass gerade bei solchen Patienten – wir kennen das vom Asthma – ähnliche Therapieansätze diesen Patienten durchaus helfen. Ich glaube, das ist letztendlich unbestritten. Dass es eine klinisch statistische Signifikanz gibt, zeigen die Studien. Was aus klinischer Sicht und bei uns in der AkdÄ etwas unklar blieb, ist, warum es letztendlich nicht wirklich ein Behandlungsunterschied ist, wenn man den Fragebogen hinzuzieht, was eigentlich ein valides Instrument ist, dass es dort an sich keinen Unterschied zwischen Dupilumab und unter Placebo gab und dass es durchaus auch eine Diskrepanz gab, was letztendlich die studienärztliche Beurteilung von Exazerbationen betrifft. Das ist uns etwas unklar geblieben. Für uns als Kliniker, die wir die schweren Exazerbationen sehen, ist die Verhinderung auch moderater Exazerbationen sinnvoll, weil jede Exazerbation Lungenfunktionen vermindert. Jede Exazerbation, die auftritt, führt zu einer Häufung an zukünftigen Exazerbationen, die letztendlich irgendwann auch einmal schwer ausfallen können.

Danke schön, Herr Dr. Krieger. – Herr Mühlbauer hat eben die Problematik der Eosinophilie angesprochen. Herr Krieger hat auch etwas dazu gesagt. Vielleicht können Sie dazu insgesamt Stellung nehmen, gerne auch die anderen Kliniker. Frau Kurucz, bitte.

Wir haben eine dreigeteilte Antwort. Frau Gebhard beginnt mit dem Thema Eosinophilie, und Frau Wolff führt zum Thema Exazerbationen und dem Fragebogen aus.