Oral hearing: Maralixibat (Neues Anwendungsgebiet: progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC), ≥ 3 Monate)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Montag, Anhörungstag. Ich begrüße Sie ganz herzlich zur ersten Anhörung. Wir sprechen über den Wirkstoff Maralixibat, angewendet in Fällen progressiver familiärer interhepatischer Cholestase bei Patientinnen und Patienten ab dem Alter von drei Monaten. Es ist ein Orphan, deshalb ist die Basis der Anhörung neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertung des G-BA vom 1. November dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen bekommen, zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Mirum Pharmaceuticals International, dann von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, hier namentlich Dr. Falk Pharma GmbH und Ibsen Pharma, von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und als Kliniker von Herrn Dr. Lurz, Stellvertretender Leiter der Abteilung für Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung an der Kinderklinik der Ludwig-Maximilians-Universität, von Frau Dr. Pfister, Klinik für pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen an der Kinderklinik der Medizinischen Hochschule Hannover und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss der guten Ordnung folgend zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Mirum Pharmaceuticals International müssten anwesend sein Herr Kolb, Frau Dr. Schön, Herr Dr. Schwenke und Herr Professor Dr. Neubauer, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr Professor Dr. Lohse, für die Kinderklinik der MHH; Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Lebertransplantation Frau PD Dr. Pfister, für das Klinikum der LMU; Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie & Ernährung Herr PD Dr. Lurz – er fehlt –, für Dr. Falk Pharma Herr Wittmann und Herr Erschig, für Ipsen Pharma Frau Dumhard und Frau Weikl sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, in den Wirkstoff und die Bewertung zur Dossierbewertung einzuführen, danach starten wir die übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das mache ich.

Bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die Gelegenheit, einleitende Worte zum Wirkstoff Maralixibat in der Behandlung der progressiven familiären interhepatischen Cholestase, kurz PFIC, bei Patientinnen und Patienten ab dem Alter von drei Monaten an Sie zu richten. Zunächst stelle ich Ihnen gerne das Mirum-Team vor, das heute mit mir anwesend ist. Da wäre erstens Frau Dr. Schön für medizinische Fragestellungen, zweitens Herr Dr. Schwenke zu methodischen und statistischen Aspekten und drittens Herr Professor Neubauer für gesundheitsökonomische Fragestellungen. Mein Name ist Patrick Kolb. Ich bin der Geschäftsführer von Mirum Pharmaceuticals für Deutschland, Österreich und die Schweiz. Maralixibat ist dem G-BA bereits aus der Nutzenbewertung zum Alagillesyndrom bekannt. Heute sprechen wir über Maralixibat im Kontext der Erweiterung des Therapiegebietes zur Behandlung einer weiteren schwerwiegenden Lebererkrankung, der PFIC. Dabei möchte ich den Fokus auf drei Themen legen: erstens auf die Schwere der Erkrankung, zweitens auf die vorliegende hochwertige Evidenz für Maralixibat und drittens auf die beträchtlichen patientenrelevanten Vorteile von Maralixibat. Erstens zur Schwere der Erkrankung: Die progressive familiäre interhepatische Cholestase, kurz PFIC, ist eine sehr seltene, schwerwiegende, erblich bedingte Lebererkrankung. Sie manifestiert sich bereits früh im Neugeborenen- bis Kleinkindalter, führt zu erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität und hat verheerende langfristige Folgen. Die Cholestase führt zu einer progressiven Leberschädigung, die ultimativ zum Leberversagen führt und die Mortalität erhöht. Häufig ist bei diesen Patienten eine Lebertransplantation notwendig. PFIC äußert sich außerdem in einer starken Symptomatik. Insbesondere der schwerwiegende, quälende und unstillbare Juckreiz ist für die Patienten und ihre Eltern und betreuenden Personen besonders belastend. Der Juckreiz geht mit blutigen Wunden, Schlafstörungen, Verzweiflung und Hilflosigkeit einher. Zusätzlich leiden diese Patienten unter gravierenden Wachstums- und Gedeihstörungen. Wie schwerwiegend die Erkrankung ist, zeigt sich auch in der Häufigkeit der Lebertransplantation. Die PFIC macht 10 bis 15 Prozent der Indikation zur Lebertransplantation bei Kindern aus – trotz der extremen Seltenheit der Erkrankung. Dabei erfolgt die Indikation für eine Lebertransplantation häufig schon aus den schweren klinischen Symptomen, besonders dem cholestatischen Pruritus, selbst wenn noch keine Lebererkrankung im Endstadium vorliegt. Zweitens zur hochwertigen Evidenz für Maralixibat: Mit dem IBAT-Inhibitor Maralixibat steht diesen Patientinnen und Patienten jetzt eine weitere zielgerichtete, effektive und verträgliche Therapie zur Verfügung. Dabei umfasst die Zulassung von Maralixibat Säuglinge bereits ab dem dritten Lebensmonat und stellt für diese sehr jungen Patienten die einzige zugelassene Therapie dar. Für die Nachweise der Wirksamkeit und Sicherheit liegt für Maralixibat hochwertige Evidenz mit der Evidenzstufe 1b aus der multizentrischen, randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie mit dem Namen MARCH-PFIC vor. Bei MARCH-PFIC handelt es sich um die größte Zulassungsstudie mit der breitesten PFIC-Population in diesem Anwendungsgebiet. Ergänzt wird diese Evidenz für Säuglinge durch eine einarmige Studie Phase II mit dem Namen RISE. Drittens zu den beträchtlichen Patienten relevanten Vorteilen von Maralixibat: Maralixibat zeigt in zahlreichen Morbiditätsendpunkten deutliche Effekte. Besonders hervorzuheben sind an dieser Stelle die patientenrelevanten Vorteile von Pruritus und in der körperlichen Entwicklung. Beim Pruritus sind diese Vorteile unmittelbar spürbar und lindern die Krankheitslast beträchtlich. Maralixibat zeigt hier ein schnelles und lang anhaltendes Ansprechen sowie relevante Vorteile gegenüber Placebo. In der Dossierbewertung hat der G-BA diese Vorteile gewürdigt und bestätigt unsere Sicht, dass Maralixibat den pädiatrischen Patienten einen deutlichen Mehrwert in der PFIC-Therapie bringt. Neben der Würdigung der Vorteile wurden einige Kritikpunkte aufgeführt, die wir in unserer schriftlichen Stellungnahme adressiert haben. Um Redundanzen zu vermeiden, möchte ich nur einen Punkt aufgreifen: Wir haben die Analyse für die relevanten Endpunkte ebenfalls für die vom G-BA geforderte Betrachtung der Gesamtpopulation durchgeführt. Dabei zeigen sich durchgängige konsistente Effekte zu der im Dossier dargestellten PFIC-Hauptkohorte. Dadurch werden die Vorteile in den patientenrelevanten Endpunkten in der Gesamtpopulation bestätigt. Auch hier stellen die Ergebnisse in den Sicherheitsendpunkten die positiven Effekte nicht infrage. In der Gesamtschau möchte ich festhalten: Maralixibat hat einen wichtigen Stellenwert bei der Behandlung der PFIC bei Patientinnen und Patienten ab drei Monaten. In hochwertigen Studien konnten beträchtliche Vorteile in patientenrelevanten Endpunkten der Morbidität gezeigt werden, die zu einer wichtigen, spürbaren und lang anhaltenden Verbesserung für Patienten und Patientinnen führt. – Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen und stehen für Ihre Fragen zur Verfügung. Herzlichen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Kolb, für diese Einführung. Ich habe zunächst drei Fragen an die Kliniker. Wir haben gerade gehört, dass wir hier die Studie MARCH-PFIC haben. Für mich stellt sich die Frage, ob die in der Studie erhobenen Daten auf die Population, über die wir heute sprechen, also die ganz kleinen Kinder, übertragbar sind. In der Studie waren Teilnehmende bis zu einem Alter von 18 Jahren eingeschlossen, wobei Patienten und Patienten mehrheitlich unter sechs Jahre alt waren. Der Altersmedian lag bei drei Jahren und in der Kontrollgruppe bei 3,6 Jahren. Die Frage ist: Würden Sie sagen, dass man das, was wir hier gesehen haben, auf die ganz kleinen Kinder übertragen kann? Dann würde mich interessieren, ob Sie in Abhängigkeit der der Erkrankung zugrunde liegenden Mutationen Unterschiede in der Wirksamkeit erwarten würden? Wir haben gesehen, dass in der Studie sehr hoch dosiert wurde. Im Prinzip wurde die doppelte Dosis dessen verabreicht, was in der Fachinformation für die Kinder unter fünf Jahren aufgrund des Propylenglycolgehaltes als Maximaldosis vorgesehen ist. Würden Sie die in der Studie verabreichte Dosierung auf den realen Versorgungskontext für übertragbar ansehen oder nicht? Das ist doch schon ein relevanter Unterschied. Das sind die drei Fragen, die ich am Anfang hätte, zum einen Gesamtpopulation, Altersdurchschnitt drei Jahre, haben wir damit möglicherweise eine übertragbare Evidenz auch für die kleinen Kinder, dann die Mutationen und die Unterschiede und die Dosierung. Ich sehe als erstes Frau Dr. Pfister, die sich gemeldet hat.

Vielleicht zur Altersfrage: Die PFIC ist eine heterogene Gruppe von verschiedenen genetischen Erkrankungen. Aktuell sind nach OMIM 13 Typen definiert, es wird aber noch mehr Erkrankungen geben. Je nachdem, welcher PFIC-Typ es ist, manifestiert sich das teilweise schon in den ersten Lebenswochen. Die schwer erkrankten Kinder sind die, die praktisch mit einer neonatalen Cholestase und Gelbsucht geboren werden. Dann gibt es, je nachdem, welche PFIC-Typen das sind, auch Manifestationen im Kindergarten- und Schulalter, aber dieser schwere Phänotyp, das sind die Säuglinge. In der MARCH-Studie waren die verschiedenen PFIC-Typen alle zusammengefasst. Von daher ist das schon für kleine Kinder relevant. Auch der Leberumbau mit den Problemen Juckreiz und Leberzirrhose entwickelt sich teilweise schon in den ersten Lebensmonaten. Die Jüngsten werden bereits im ersten Lebensjahr transplantationspflichtig. Dann hatten Sie nach den Varianten gefragt: Es ist das Therapieprinzip bei Maralixibat, dass Gallensäuren, die im Darmlumen sind, an der Rückresorption praktisch blockiert werden. Die Voraussetzung für eine Wirksamkeit ist somit, dass Gallensäuren in das Darmlumen ausgeschieden werden. Damit ist denkbar, dass komplett trunkierende Varianten, also Varianten, bei denen kein Protein gebildet wird und damit kein Gallensäurekanal da ist, im Prinzip nicht ansprechen, aber alle anderen Varianten. Sie haben auch nach der Dosis gefragt. Da halten wir uns an die Fachinfo. Wir beginnen mit 285 pro Kilo einmal am Tag, und dann titrieren wir nach Wirksamkeit. Dann schauen wir nach ein paar Wochen, wie das Kind anspricht und würden gegebenenfalls nach oben titrieren.

Danke schön, Frau Dr. Pfister. – Herr Professor Lohse, bitte.

Frau Pfister hat das hervorragend zusammengefasst. Dem will ich nichts hinzufügen, außer den Aspekt der Dosierung für die Erwachsenen, die eigentlich aufgrund der bestehenden Daten nicht hinreichend zu beurteilen ist, weil so wenig große Kinder in der Studie dabei waren. Pragmatisch würde man die Dosierung beim Erwachsenen nach der Symptomlast orientieren, wahrscheinlich letztendlich auch in der Pädiatrie. Bisher ist die Datenlage die, dass die Symptomlast massiv verbessert wird, während wir nicht wissen, was der Einfluss auf den Fortgang der eigentlichen Lebererkrankung bis hin zur Transplantationspflichtigkeit wirklich bewirkt. Die Symptomlast würde man im Verlauf beurteilen, danach die Dosierung pragmatisch vorgeben, was erheblichen Einfluss auf die ökonomischen Aspekte hätte.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lohse. – Jetzt habe ich Frau Bickel von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung. Frau Bickel, bitte.

Ich habe eine Frage zu der Population, die Sie ausgewertet haben. Die Fachberatung Medizin möchte die Gesamtpopulation sehen. Vielleicht können Sie mir sagen, welche Gründe für Sie als pharmazeutischen Unternehmer dafür gesprochen haben, dass die PFIC-Population ausgewertet wurde. Eine Klinikerin hat gerade gesagt, dass das möglicherweise darin begründet liegt, dass die Patienten, wenn sie diesen Gallensäuretransporter nicht haben, nicht ansprechen. Vielleicht können Sie sagen, was genau die PFIC-Population im Vergleich zur Gesamtpopulation ist und ob wirklich nur die herausgerechnet wurden, die möglicherweise nicht ansprechen.

Danke schön. Wer kann dazu etwas sagen? – Herr Schwenke.

Es gibt in der Studie drei Populationen, die definiert sind: die Gesamtpopulation, die PFIC-Hauptkohorte und eine primäre Kohorte. Die primäre Kohorte ist ein kleiner Teil der PFIC-Kohorte. Deshalb haben wir die zwar ergänzend dargestellt, wie im CSR auch, aber unser Hauptfokus liegt auf der PFIC-Hauptkohorte. Das sind alle Patienten, die eine genetisch bestätigte PFIC-Mutation haben. In der Gesamtpopulation gibt es noch 29 Patienten mehr. Wenn Sie erlauben, lese ich das kurz ab: Das sind Patienten mit Heterozygose, Patienten mit niedrigem oder fluktuierendem sBA, Patienten mit früherer Operationsbehandlung der PFIC oder auch Patienten ohne etablierte Variante, verknüpft mit der PFIC-Erkrankung. Weil noch nicht alle Mutationen genetisch bekannt sind, könnten auch welche dabei sein. In der Gesamtpopulation sind etwa 10 Prozent der Patienten, die eine Truncated-PFIC haben, das heißt genau die Variante, über die wir eben gesprochen haben. Wir haben also sowohl im Studienreport als auch für die EMA – – Innerhalb des EPAR wurde die Gesamtpopulation immer nur ergänzend dargestellt. Deshalb haben wir uns im Dossier auf die PFIC-Hauptkohorte fokussiert und in der Stellungnahme die Ergebnisse der Gesamtpopulation nachgereicht. Man sieht sehr konsistente Ergebnisse, in der Tat zum Teil sogar etwas bessere Ergebnisse, sodass wir sagen können, es ist relativ egal, ob wir uns die PFIC-Hauptkohorte oder die Gesamtpopulation anschauen, an den Ergebnissen ändert es nichts.

Danke schön, Herr Schwenke. – Frau Bickel, Nachfrage?

Sie hatten gesagt, in der Gesamtpopulation sind 29 Patienten mehr. Sind das Patienten, die wahrscheinlich nicht ansprechen? Sie haben sie gerade definiert, aber das wissen wir jetzt nicht, oder?

Herr Schwenke.

Wir haben 29 Patienten mehr, verteilt auf die beiden Gruppen. Wir sehen, dass die Punktschätzer, die Ergebnisse für alle Endpunkte sehr konsistent sind. Das heißt, hier sehen wir genau die gleichen Ansprechraten, die gleichen Effekte wie in der PFIC-Kohorte. Es ist nicht so, dass diese 29 Patienten alle nicht ansprechen, weil dann die Effekte eigentlich heruntergehen müssten. Das tun sie aber nicht. Wir sehen da auch ein Ansprechen. Aber es sind Patienten, die im Zulassungsprozess außer Acht gelassen oder nur ergänzend dargestellt wurden und genauso auch im CSR. Deshalb haben wir es so im Dossier dargestellt. Aber Unterschiede sehen wir in den Daten nicht.

Danke schön, Herr Schwenke. – Frau Bickel.

Ist diese PFIC-Kohorte prädefiniert gewesen?

Herr Schwenke.

Ja, die war vordefiniert. Die Hauptpopulation war diese ganz kleine Kohorte. Diese PFIC-Hauptkohorte war auch definiert. Das war die zweite Population, und die Gesamtpopulation wurde rein deskriptiv ergänzend analysiert, aber auch präspezifiziert.