Oral hearing: Nirsevimab (Neues Anwendungsgebiet: Sekundärprophylaxe von RSV-Infektionen, Kinder während ihrer 2. RSV-Saison , ≤ 24 Lebensmonate)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie zu unserer heutigen Anhörung, wünsche Ihnen zunächst noch ein gutes neues Jahr. Wir beschäftigen uns jetzt erneut mit Nirsevimab, dieses Mal mit dem neuen Anwendungsgebiet zur Sekundärprophylaxe von RSV-Infektionen für Kinder während ihrer 2. RSV-Saison, hier unter 24 Lebensmonaten. Bei der 1. RSV-Saison hat es gewisse unterschiedliche Sichtweisen hinsichtlich der Dosierpflicht gegeben, weil es hier eine Rechtsverordnung und eine STIKO-Empfehlung gibt. Da sind wir jetzt nicht, sondern wir sind bei der 2. RSV-Saison. Basis der heutigen Anhörung ist neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. November des vergangenen Jahres. Stellungnahmen haben wir vom pharmazeutischen Unternehmer Sanofi Aventis Deutschland GmbH, von Pfizer Pharma GmbH, von MSD Sharp & Dome, von der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller bekommen. Ich muss zunächst der guten Übung folgend die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis Deutschland müssten anwesend sein Herr Damm, Frau Zietze, Frau Dr. Wülfing und Frau Dr. Koop, für die Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie Herr Professor Dr. Tenenbaum, Herr Professor Dr. Knuf und Herr PD Dr. Kobbe – Fragezeichen –, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Rascher und Herr PD Dr. Elling, für Pfizer Pharma Frau Bayer und Frau Hänsel, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Solleder sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen, dann treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich, Herr Hecken.

Bitte schön, Sie haben das Wort.

Danke schön, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, die Nutzenbewertung für den Wirkstoff Nirsevimab bei der Sekundärprophylaxe von Infektionen der unteren Atemwege, verursacht durch das respiratorische Synzytial-Virus, kurz RSV, bei Kindern während ihrer 2. RSV-Saison diskutieren zu können. Ich stelle kurz das anwesende Team vor: Mit mir im Raum ist Herr Dr. Damm als EbM/HEOR Lead für Impfstoffe. Eingewählt sind Frau Dr. Wülfing als Medizinische Leitung für die Kinderimpfstoffe und Frau Dr. Koop, verantwortlich für das Nutzendossier. Mein Name ist Henni Zietze. Ich leite den Bereich Evidenzbasierte Medizin hier bei Sanofi. Ziemlich genau ein halbes Jahr nach der Anhörung zum Verfahren von Nirsevimab als RSV-Prophylaxe bei Kindern mit Indikation zur Sekundärprophylaxe während der 1. RSV-Saison sprechen wir heute über den Einsatz von Nirsevimab bei Kindern mit Indikation zur Sekundärprophylaxe im Rahmen der 2. RSV-Saison. Wie Sie wissen, ist Nirsevimab ein monoklonaler Antikörper, der mittels passiver Immunisierung Kinder vor einem schweren Verlauf einer RSV-Infektion schützt. Beim RSV handelt es sich um das bedeutendste Atemwegspathogen bei Kindern, mit dem sich nahezu jedes Kind in seinen ersten zwei Lebensjahren infiziert. Bei schweren Verläufen werden die unteren Atemwege infiziert, und besonders häufig treten schwere Verläufe bei Kindern unter einem Jahr auf. Die Bedeutung von RSV und der Bedarf für einen effektiven Schutz dieser Kinder werden durch die ausgesprochene Empfehlung der Ständigen Impfkommission für eine RSV-Prophylaxe mit Nirsevimab für alle Kinder unter einem Jahr unterstrichen. Aber auch im zweiten Lebensjahr machen einige Risikofaktoren Kinder für eine schwere RSV-Erkrankung anfällig. Sie leiden dann beispielsweise an einer Bronchiolitis oder Pneumonie, die aufgrund der schlechten Sauerstoffversorgung oder des schlechten Allgemeinzustands des Kindes eine Behandlung im Krankenhaus erfordern können. Wir sprechen hier bei Einjährigen von mehreren tausend Fällen pro Jahr in Deutschland, die in sehr seltenen Fällen tödlich enden. Durch eine einzige Injektion schützt Nirsevimab vor dem schweren Verlauf einer RSV-Infektion. In Studien traten bei einer RSV-Prophylaxe mit Nirsevimab während der 2. RSV-Saison keine RSV-bedingten Infektionen der unteren Atemwege auf. Von diesem hochwirksamen Schutz vor einem schweren Verlauf können alle Einjährigen mit einem anhaltend erhöhten Risiko auch im Rahmen der 2. RSV-Saison profitieren. Gemäß der Auslegung des G-BA sind dies die Einjährigen, die auch im entsprechenden Therapiehinweis berücksichtigt werden und somit Einjährige mit Trisomie 21, einem hämodynamisch relevanten Herzfehler oder einer bronchopulmonalen Dysplasie. Allen diesen Kindern ist gemein, dass sie trotz ihres jungen Alters bereits gesundheitliche Probleme haben und vor weiteren potenziell lebensgefährlichen Infektionen wie einer RSV-Infektion geschützt werden müssen. Vor Nirsevimab gab es für Einjährige mit Trisomie 21 keine Möglichkeit zur RSV-Prophylaxe und für Einjährige mit einer bronchopulmonalen Dysplasie oder einem Herzfehler mit Palivizumab, ebenfalls ein Antikörper zur passiven Immunisierung, nur eine Möglichkeit zur RSV-Prophylaxe. Während Nirsevimab durch eine einmalige Gabe einen Schutz über die gesamte RSV-Saison bietet, muss Palivizumab durch eine kürzere Halbwertszeit monatlich verabreicht werden, was im Regelfall fünf Injektionen während der 2. RSV-Saison entspricht. Für die Ableitung eines Zusatznutzens von Nirsevimab gegenüber Palivizumab im Rahmen der 2. RSV-Saison hat Sanofi die Studie MEDLEY vorgelegt, die Nirsevimab gegenüber Palivizumab sowohl während der 1. als auch der 2. RSV-Saison untersucht. Während der 2. RSV-Saison traten weder bei Nirsevimab noch bei Palivizumab schwere Verläufe einer RSV-Infektion auf, und beide Antikörper zeigten eine vergleichbar gute Verträglichkeit. Nirsevimab und Palivizumab haben innerhalb der Studie MEDLEY jeweils gezeigt, dass sie Einjährige effektiv vor schweren RSV-Erkrankungen schützen. Dennoch rechtfertigen aus unserer Sicht die Vorteile der einmaligen Injektion von Nirsevimab gegenüber den anfallenden fünf Gaben von Palivizumab einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Der einmalige Besuch beim Kinderarzt reduziert nicht nur die Belastung für die Eltern und das Gesundheitssystem, sondern auch die Exposition der Kinder gegenüber anderen Krankheitserregern. – Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit und freue mich jetzt auf Ihre Fragen und die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Zietze, für diese Einführung. Die erste Frage knüpft an das an, was Sie gesagt haben. Wir haben die STIKO-Empfehlung für die 1. RSV-Saison und deshalb Frage an die Kliniker: In der MEDLEY-Studie ist zu Beginn der 2. RSV-Saison keine erneute Überprüfung erfolgt, inwieweit Kinder weiterhin ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf einer RSV-Infektion aufgewiesen haben. Frau Zietze hat eben auf bestimmte Risikofaktoren hingewiesen, die Kinder für schwere Verläufe anfällig machen können. Wie beurteilen Sie den Sachverhalt aus klinischer Sicht unter Berücksichtigung der hier relevanten Patientenpopulation? Vielleicht können Sie uns dazu ein wenig Erhellung geben. Ich weiß nicht, wer etwas sagen möchte. Ich sehe jetzt eine Wortmeldung von Herrn Professor Dr. Tenenbaum. Bitte schön, Herr Tenenbaum, Sie haben das Wort.

Generell muss man sagen, dass in diesen letzten sehr großen Studien, die mit Nirsevimab durchgeführt worden sind, die Risikopatientengruppen relativ klein waren und deshalb statistische Effekte auf diese Gruppen schwer auszumachen sind. Aber es ist aufgrund der Grunderkrankungen nicht davon auszugehen – es sind vor allen Dingen Kinder mit bronchopulmonaler Dysplasie oder Herzfehler oder Trisomie 21 –, dass diese immunologisch nachteilig reagieren, das heißt, dass die Schutzwirkung dort verhältnismäßig geringer ausfällt. Das war auch mit dem Vorgänger Palivizumab schon nicht zu beobachten. Von daher gehe ich nicht davon aus, dass wir hier einen Nachteil zu erwarten haben. Das haben wir auch schon für die Erstsaisondaten bzw. bei dieser Stellungnahme angebracht. Von daher gehe ich davon aus, dass Kinder auch in der 2. Saison ausreichend mit Nirsevimab geschützt werden würden.

Danke schön. – Herr Professor Knuf, bitte.

Vielleicht ergänzend dazu: Vielen Dank, lieber Tobias. Es gibt eine S2k-Leitlinie, die wir zitiert haben. Diese sieht vor, dass bei entsprechenden Risiken eine verfügbare Prophylaxe auch im zweiten Lebensjahr angewendet werden soll. Das war in der Vergangenheit Palivizumab, ist jetzt zusätzlich Nirsevimab. Es liegt in der Natur der Dinge, dass die Datenlage für Nirsevimab eine andere sein muss, als die für Palivizumab, weil einfach nicht so langfristig angewendet. Aber ich möchte aus klinischer Sicht an der Stelle die praktischen Aspekte und den Pragmatismus hervorheben. Das sind chronisch kranke Menschen, die in ihrem Behandlungsprozess ohnehin eine Fülle von Interventionen durchlaufen, sodass jede Vereinfachung bei vergleichbar guter Prophylaxe und vergleichbar guter Sicherheit aus klinischer Sicht zu begrüßen ist.

Herzlichen Dank, Herr Professor Knuf. – Herr PD Dr. Elling von der AkdÄ hat sich dazu gemeldet. Herr Dr. Elling, bitte.

Ich würde das bestätigen, was Herr Knuf und Herr Tenenbaum gesagt haben, dass man nicht erwarten kann, dass gerade bei den Herzfehlerkindern ein Nachteil zu erwarten ist und dass man da sicher in gewisser Weise pragmatisch argumentieren sollte. Gleichzeitig muss man bei der MEDLEY-Kohorte, glaube ich, vorsichtig sein. Wir hatten in der Stellungnahme geschrieben, dass da ein großer Anteil von Kindern dabei ist, wenn man die kardiologischen Kinder anschaut, bei dem man nicht von einer Gefährdung ausgehen muss. Das sind zum Beispiel Kinder mit einem Vorhofseptumdefekt – das waren zehn Kinder – oder wo im ersten Lebensjahr eine biventrikuläre Korrektur – es ist in der Studie nicht dargestellt, ob das erfolgt ist, aber es ist zu erwarten, wenn Ventrikelseptumdefekt im ersten Lebensjahr korrigiert wird –, das waren 23 Kinder. Den AV-Kanal korrigiert man im ersten Lebensjahr, das heißt, bei denen, wenn die kurativ korrigiert sind, ist im zweiten Lebensjahr nicht mehr von einem erhöhten Risiko auszugehen. Wenn man überlegt, was das zweite Lebensjahr anders macht als das dritte, dann wäre es, glaube ich, gerade für diese Population, also zum Beispiel Kinder, die nur palliiert worden sind, Stichwort univentrikuläres Herz, extrem wichtig, das ist klar, dass man das jetzt noch nicht haben kann, die Daten aber zu verstehen, ob diese Kinder im zweiten, dritten, vierten Lebensjahr weiterhin profitieren. Das Gleiche gilt für eine BPD oder so. Ich glaube, da ist einfach etwas, was, wie gesagt, mit dem neuen Medikament noch nicht zu erwarten ist, aber man muss, glaube ich, vorsichtig sein, jetzt einen Wirknachweis oder Überlegenheitsnachweis führen zu können.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Elling. – Herr Dr. Tenenbaum, Sie haben sich noch einmal gemeldet.

Genau, vielleicht ergänzend zu den beiden vorher gesagten Aspekten: Wir haben das in dieser AWMF-Stellungnahme, die jetzt aktualisiert ist, konkretisiert, welche Herzfehler. Das war in der Vergangenheit immer ganz klar so, und auch nur diese haben eine Indikation für die Palivizumab- bzw. Nirsevimab-Prophylaxe gehabt oder würden sie haben. Alles andere muss dann entsprechend nicht bezahlt werden, das ist klar, und deshalb sind diese MEDLEY-Studie und auch die anderen Studien – – Es ist egal, ob ausreichend Risikogruppen darin enthalten sind, wir werden es aufgrund der geringen Fallzahl wahrscheinlich so nicht darstellen können. Ich will noch einen anderen Aspekt darstellen, der diesen praktischen Aspekt veranschaulicht. Wir haben das Phänomen, dass wir aufgrund der STIKO-Empfehlung schon jetzt Kinder in der 1. Saison, die eine BPD oder einen schweren Herzfehler haben, mit Nirsevimab impfen konnten, die dann aber in der 2. Saison auch noch eine Indikation haben, und dass diese Patienten von Nirsevimab auf Palivizumab umswitchen sollten. Das ist eine gewisse Situation, die man den Eltern nicht vermitteln kann, warum das so sein soll. Wenn das eine noch gut hilft, warum soll man das andere nicht geben, zumal es einfacher zu applizieren ist? Das müssen wir, glaube ich, berücksichtigen. Das haben wir in unserer Stellungnahme als Punkt nicht so aufgeführt, wollen es aber in dieser Runde gern benennen, weil es für, ich will nicht sagen heftige, aber schon Diskussionen mit den Eltern führen würde, warum man das jetzt so plötzlich möchte. Es kann sehr gut sein, dass es diese Diskussion schon in dieser Saison gegeben hat, weil gerade diese Community, die sich sehr beliest, von Nirsevimab gewusst hat, dass im Nachgang durchaus in einigen Kinderarztpraxen, vielleicht auch gar nicht wenigen, Nirsevimab schon in der 2. Saison verabfolgt wurde, weil die Eltern darauf gedrängt haben, und die niedergelassenen Kinderärzte hoffen, dass sie es doch irgendwie erstattet bekommen und da kein Regress kommt oder wie auch immer. Das will ich in dieser Runde gerne als Aspekt platzieren.

Danke schön, Herr Professor Tenenbaum. – Jetzt noch Herr Professor Rascher von der AkdÄ, bitte.

Aus meiner Sicht und aus der Sicht der Patientinnen und Patienten und der Ärzteschaft ist es so, dass wir uns Studien wünschen, die der Versorgungsrealität entsprechen. Das ist leider in der MEDLEY-Studie nicht richtig gut berücksichtigt. Man hat zwar noch einmal randomisiert, 40 gegen 41 oder in dieser Größenordnung Nirsevimab gegen Palivizumab, hat aber nicht geprüft, ob die Indikation noch erhalten ist. Das ist ein Fehler, den man nicht mehr korrigieren kann. Damit sehe ich und sieht auch die AkdÄ keinen bewiesenen Zusatznutzen. Das gilt auch für die zweite Fragestellung, die MUSIC-Studie. Da ist es auch so, dass kein Vergleich da ist mit der, sagen wir einmal Vergleichstherapie und der beobachteten Therapie. Was ich sagen will, ist, dass Nirsevimab eine gute Substanz ist, die den Kindern hilft. Das ändert nichts an dem Urteil, dass der Zusatznutzen nicht bewiesen ist.

Danke schön, Herr Professor Rascher. – Jetzt habe ich Frau Dr. Wülfing vom pU und danach Frau Bickel von der KBV und Frau Teupen von der PatV. Frau Wülfing, bitte.

Ich möchte zu der Eignung der MEDLEY-Studie noch einmal betonen: Auch wenn die Informationen nicht dokumentiert wurden, ist von einem bestehenden Risiko der Kinder auszugehen, ansonsten wäre eine Prophylaxe mit Nirsevimab und auch eine Prophylaxe mit Palivizumab nicht angezeigt gewesen. Gemäß der Zulassung von Palivizumab für die 2. Saison müssen die Kinder einen hämodynamisch relevanten, also auch in der 2. Saison noch unkorrigierten, relevanten Herzfehler oder eine bronchopulmonale Dysplasie haben, die innerhalb der letzten sechs Monate vor der Saison behandlungsbedürftig ist. Das heißt, die Kinder müssen vor der 2. Saison bei der Studie MEDLEY diese Kriterien erfüllen. Eine pauschale Nichtberücksichtigung der Studie ist deshalb aus unserer Sicht nicht sachgerecht. Die Studie zeigt eindeutig, dass die Verträglichkeit und auch die Wirksamkeit von Nirsevimab als RSV-Prophylaxe im Rahmen der 2. RSV-Saison gegeben sind.

Danke schön, Frau Wülfing. – Jetzt habe ich Frau Bickel von der KBV und Frau Teupen. Frau Bickel, bitte.

Das ist genau meine Frage. Ich habe Herrn Dr. Elling so verstanden, dass bei Patienten, bei denen dieser relevante Herzfehler korrigiert wird, in der 2. RSV-Saison eigentlich keine Indikation mehr besteht. Jetzt sagt die Firma Sanofi in der Studie, quasi auch für die 2. RSV-Saison, seien nur Patienten gewesen, die noch einen relevanten Herzfehler haben. Ist das wirklich so? Ich hatte das IQWiG so verstanden, dass das nicht mehr geprüft wurde. Jetzt aber die Ausführungen von Frau Wülfing, dass das nur noch Patienten waren, die noch einen relevanten Herzfehler hatten. Ich bin jetzt etwas verwirrt. Vielleicht kann das der pharmazeutische Unternehmer aufklären.

Danke schön. – Ich habe dazu Herrn Professor Knuf und Herrn PD Dr. Kobbe. Zunächst Herr Professor Knuf, bitte.

Ich glaube, wir müssen hier zwei Dinge auseinanderhalten. Das eine, was Herr Rascher formuliert hat, ist, dass die Studienlage und die Definition der verschiedenen Herzfehler richtig sind. Herr Ellinger hat gesagt, dass die etwas einfacheren Fehler mit Vorhof- und Kammerseptumdefekten, die korrigiert worden sind, hier nicht zur Debatte stehen. Wir reden über wirklich komplexe Vitien. Herr Tenenbaum hat gesagt, die sind definiert und haben auch jetzt schon eine Palivizumab-Empfehlung. Was man aus der MEDLEY-Studie herausziehen kann, ist, dass Palivizumab so verträglich ist wie Nirsevimab oder umgekehrt. Ich finde es schwierig, aus klinischer Anwendungssicht zu sagen, es waren nicht genügend Shone-Komplex-Kinder, DORV-kinder, Linksherzkinder usw. in einer solchen Studie, und weil das nicht der Fall ist, kann man sie im zweiten Lebensjahr nicht einmal mit der Prophylaxe versehen, sondern geht zurück auf Palivizumab. Das ist schlichtweg nicht nur nicht vermittelbar, ich finde es auch medizinisch schwierig, ehrlich gesagt. Ich glaube, wir haben hier zwei Aspekte. Wir haben einen Studiendesignaspekt, und wir haben die praktische Situation und müssen klar sagen, dass man das Ganze mit der Leitlinie in eine Schnittmenge bringt, die klar formuliert. Es steht auch völlig außer Frage, dass man nicht hingeht und wenig relevante Herzfehler oder gar hämodynamisch voll korrigierte Herzfehler in die Prophylaxe einbezieht. Ich glaube, das dürfen wir nicht durcheinanderwerfen. Das sind aus meiner Sicht unterschiedliche Aspekte.