Oral hearing: rADAMTS13 (ADAMTS13-Mangel bei kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (cTTP))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Entschuldigen Sie bitte, wir sind eine Viertelstunde zu spät, aber die vorherigen Anhörungen haben sich etwas länger hingezogen. Wir sind jetzt bei TOP 4.1.7 bei Apadamtase alfa, eine Enzymersatztherapie zur Behandlung eines ADAMTS13-Mangels bei Kindern und Erwachsenen mit cTTP. Wir haben es hier mit einem Orphan zu tun, das unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen worden ist. Deshalb sind die Basis der heutigen Anhörung zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die Dossierbewertung des G-BA vom 2. Dezember des vergangenen Jahres, zu der Stellungnahmen abgegeben haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Takeda GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zusammen mit der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung, vom Universitätsklinikum Köln, Frau Professor Dr. Sandra Habbig und Herr Professor Dr. Paul Brinkkötter, vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Herr Dr. Hassenpflug, und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst der guten Übung folgend die Anwesenheit feststellen, nachdem ich Ihnen allen noch ein gutes neues Jahr gewünscht habe. Weil wir heute erst den 6. Januar haben, geht das noch. Für den pharmazeutischen Unternehmer Takeda müssten anwesend sein Frau Dr. Fanter, Herr PD Dr. Hahn, Frau Serdani-Neuhaus und Frau Dr. Brück, für die Uniklinik Köln Frau Professor Dr. Habbig und Herr Professor Dr. Brinkkötter,

Er ist nicht da, ich vertrete ihn mit.

für das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Herr Dr. Hassenpflug, für die Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung Herr Professor Dr. Miesbach, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Bommer und Herr Professor Dr. Wörmann sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen, danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das von Takeda?

Das mache ich.

Frau Fanter, Sie haben das Wort. Bitte.

Haben Sie vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Danke für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, im Rahmen der mündlichen Anhörung heute auf Ihre offenen Fragen zur Nutzenbewertung von ADZYNMA als Enzymersatztherapie zur Behandlung des ADAMTS13-Mangels bei Kindern und Erwachsenen mit kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura, kurz cTTP, eingehen zu können. Wir möchten heute gerne der Einfachheit halber vom Handelsnamen ADZYNMA sprechen, auch wenn es entgegen der üblichen Praxis ist. Gemeint ist damit natürlich der Wirkstoff rekombinantes ADAMTS13. Zunächst möchte ich Ihnen seitens Takeda unser heutiges Team für die Anhörung vorstellen: Neben mir sind Frau Brück und Frau Serdani-Neuhaus anwesend, die beiden haben maßgeblich das Dossier erstellt, sowie Herr Hahn, der bei Fragen zur Statistik zur Verfügung steht. Mein Name ist Lena Fanter, und ich verantworte das Verfahren seitens Takeda. Ich möchte eingangs gerne kurz darlegen, was das Krankheitsbild der cTTP charakterisiert, welche Probleme im aktuellen Therapieansatz bestehen und wo der ungedeckte medizinische Bedarf liegt, wie ADZYNMA diesen Bedarf adressiert und auf welcher Basis der Evidenz sich der Zusatznutzen von ADZYNMA ableiten lässt. Die cTTP ist eine ultra seltene, lebensbedrohliche Blutgerinnungsstörung. Sie wird den thrombotischen Mikroangiopathien zugeordnet und kann unbehandelt in bis zu 90 Prozent zu thromboembolischen Ereignissen mit Todesfolge führen. Ursächlich für die Erkrankung sind Mutationen im ADAMTS13-kodierenden Gen, die zu einem schwerwiegenden Mangel des ADAMTS13-Enzyms führen. Dieses Enzym ist aber in der Physiologie der primären Hämostase elementar. Ohne dieses Enzym können – einfach gesprochen – Blutgefäße verstopfen. Mikrothromben oder auch größere thrombotische Ereignisse äußern sich im ersten Schritt durch Thrombozytopenien, mikroangiopathische hämolytische Anämie und Organischämien. Dies kann in der Folge an verschiedenen Organen massive Schädigungen verursachen, wie beispielsweise akutes Nierenversagen, Schlaganfälle oder Herzinfarkte, die tödlich verlaufen können. Auch der Innovationsausschuss des G-BA stellt in der Projektbeschreibung zur Förderung der S3-Leitlinie in der TTP die Seltenheit der Erkrankung, die möglichen schwerwiegenden Folgen und die Relevanz der Früherkennung heraus. Welche Limitationen bestehen mit der aktuellen Therapie? Bislang werden diese Patienten mit Plasmainfusionen behandelt. Diese gehen mit deutlichen Limitationen einher, die ich gerne in drei zentrale Aspekte aufschlüsseln möchte: Erstens. Die Krankheitskontrolle unter Plasmatherapie ist das Schwert. Das liegt darin begründet, dass die ADAMTS13-Konzentration im Plasma nicht standardisiert ist und somit Unklarheit bezüglich der tatsächlich infundierten Menge ADAMTS13 besteht. Eine unzureichende Substitution des fehlenden ADAMTS13, das ist durch Studien belegt, kann weitere akute cTTP-Episoden mit potenziell schwerwiegenden Folgen für die betroffenen Patienten auslösen. Zweitens. Plasmainfusionen können vielfältige, mitunter schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Es können immunologische Reaktionen auf bestimmte Plasmabestandteile ausgelöst werden, die häufig die Gabe von Glucocorticoiden und/oder Antihistaminika notwendig machen. Diese Reaktionen können bis zum lebensgefährlichen anaphylaktischen Schock reichen. Insbesondere durch die lebenslange Therapienotwendigkeit sind die betroffenen Patienten unter Plasmatherapie ein Leben lang diesem hohen Risiko ausgesetzt. Drittens. Die Plasma-Prophylaxe bedeutet für die Patienten eine Infusion mit hohen Volumina alle zwei bis drei Wochen und das lebenslang. Der damit einhergehende zeitliche Therapieaufwand ist hoch. Das stellt die Vereinbarkeit mit dem normalen Alltag, wie zum Beispiel Beruf und Familie, vor große Herausforderungen. Die Folge können signifikante Probleme mit der Adhärenz zur Prophylaxebehandlung sein, wodurch Patienten mit dieser schwerwiegenden Blutgerinnungsstörung potenziell untertherapiert bleiben. In Summe können die Patienten mit einer Plasmatherapie nicht ausreichend behandelt werden. Die Zulassung von ADZYNMA als Orphan Drug und unter außergewöhnlichen Umständen durch die EMA bestätigt den hohen medizinischen Bedarf in dem Anwendungsgebiet und den besonderen Stellenwert von ADZYNMA für diese Patienten. ADZYNMA kann die aktuellen Probleme in der Versorgung decken, indem der ursächliche Enzymmangel durch eine Enzymersatztherapie adressiert wird. ADZYNMA ermöglicht eine verlässliche Krankheitskontrolle durch eine standardisierte und zielgerichtete Substitution des fehlenden Enzyms. Es werden dabei maximale ADAMTS13-Spiegel von 100 Prozent erreicht, verglichen mit nicht einmal 20 Prozent unter Plasmatherapie, wie es in der Studie war. ADZYNMA reduziert das Risiko unerwünschter Ereignisse gegenüber Plasmatherapien. So werden vor allem allergische Reaktionen vermieden. ADZYNMA reduziert die Therapielast erheblich, weil es eine Therapie mit geringem Volumeneinsatz ist, und die Patienten können die Behandlung selbst in wenigen Minuten auch zu Hause durchführen. In der Gesamtschau können die Patienten somit ein normales Leben führen. Wie können wir diese Vorteile mit Evidenz belegen? Mit der Zulassungsstudie ist uns gelungen, was von vorneherein absehbar sehr herausfordernd war: eine randomisiert kontrollierte Studie mit aktivem Kontrollarm in einer so extrem seltenen Erkrankung. Wir sind stolz darauf, nicht nur Ergebnisse einer einarmigen Studie vorlegen zu können, wie es in so ultraseltenen Erkrankungen oft der Fall ist, sondern eine in Abstimmung mit der EMA konzipierte Studie mit aktivem Kontrollarm. Das Crossover-Design stellt damit laut EMA die bestverfügbare Evidenz dar. Wir konnten trotz der wenigen Patienten und der limitierten Power relevante Erkenntnisse im Indikationsgebiet gewinnen. Die Studie belegt eine verbesserte Krankheitskontrolle unter ADZYNMA. Subakute cTTP-Ereignisse, die eine frühe Therapieeinleitung erfordern, da sie unbehandelt zu schwerwiegenden Folgen wie anhaltenden Organschäden führen können, konnten in der Zulassungsstudie bedeutsam reduziert werden. Die Studie belegt auch ein verbessertes Sicherheitsprofil im Vergleich zur Plasmatherapie. Dies zeigt sich bei ADZYNMA in den reduzierten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und allergischen Reaktionen im Vergleich zur Plasmagabe. Demzufolge wurde die Gabe von Glucocorticoiden zur Behandlung von Nebenwirkungen der Plasmatherapie in der Studie unter ADZYNMA auf null reduziert. Abschließend möchte ich meine wichtigsten Punkte kurz zusammenfassen: Patienten mit dieser extrem seltenen, potenziell lebensbedrohlichen Blutgerinnungsstörung können unter der aktuellen Therapie einer Plasmainfusion nicht ausreichend behandelt werden. Unter Plasmatherapie besteht sowohl hinsichtlich der Krankheitskontrolle als auch bezüglich des Nebenwirkungsprofils ein hoher medizinischer Bedarf. ADZYNMA hat einen Paradigmenwechsel in der Therapie der cTTP eingeläutet. Erstmals steht eine zugelassene, rekombinant hergestellte Enzymersatztherapie zur Verfügung, die zielgerichtet den ursächlichen Enzymmangel substituiert, die Erkrankung damit verlässlich kontrolliert und ein deutlich verbessertes Sicherheitsprofil gegenüber der Plasmatherapie vorweist. Gleichzeitig befreit die Enzymersatztherapie Patienten von dem enormen Aufwand, der mit jeder einzelnen Plasmainfusion einhergeht. Für eine so seltene Erkrankung liegt uns hier ein starkes Evidenzpaket vor. Gleichwohl sind wir uns der Limitationen bewusst, die mit dem Crossover-Design einhergehen und die Quantifizierbarkeit des Zusatznutzes erschweren. Wir konnten jedoch mit der vorliegenden RCT und vor dem Hintergrund der geringen Patientenzahlen im Anwendungsgebiet und der Studie in mehreren Endpunkten statistisch signifikante und klinisch relevante Ergebnisse zugunsten von ADZYNMA aufzeigen. Diese belegen den Zusatznutzen, der sich für die betroffenen Patienten ergibt. – Wir freuen uns jetzt auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Fanter, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Wir haben hier einen Wirkstoff, der zur Prophylaxe und zur Behandlung akuter Episoden der cTTP zugelassen ist. Deshalb die Frage: Wie ist die klinische Bedeutung einer Vermeidung oder klinischen Verzögerung von TTP-Schüben für Patientinnen und Patienten mit cTTP einzuschätzen, damit wir uns zunächst ein Bild von der Krankheitslast und von der Problematik machen können? Wer kann und möchte dazu als erstes etwas sagen? – Herr Wörmann, bitte.

Ich kann kurz anfangen, obwohl ich nicht der am meisten behandelnde Arzt bin.

Ich habe Herrn Miesbach als nächstes. Herr Wörmann, bitte.

Ich glaube, ganz wichtig dabei ist, dass dieses Krankheitsbild nicht homogen ist. Obwohl es so selten ist, ist es ziemlich inhomogen. Patienten werden in unterschiedlichen Altersgruppen diagnostiziert. Wir haben eine unterschiedliche Schwere der Erkrankung. Das ist exakt die Frage, die Sie stellen, Herr Hecken. Wer braucht die Prophylaxe, und wer ist mit dem jetzigen Spektrum gut bedient? Ich glaube, es ist fair, wenn wir die Experten der Reihe nach durchgehen, weil wir in der Diskussion gemerkt haben, dass das jeweilige Erleben und das Patientenkollektiv, das die Expertinnen und Experten haben, durchaus unterschiedlich sind. Es reicht von sehr früh diagnostizierten TTP-Patienten bis zu welchen, die erst im Erwachsenenalter diagnostiziert werden. Deshalb sind hier die Pädiatrie, die Gerinnung und die Nephrologie vertreten, jetzt aber auch durch die Pädiatrie, weil wirklich alle Fachgebiete diese Patienten sehen.

Ich beginne mit Herrn Miesbach, weil er sich als erstes gemeldet hat, dann gehen wir alle durch. Herr Miesbach, bitte.

In Ergänzung zu dem sehr schönen Bericht von Takeda und Herrn Wörmann: Das ist in der Tat eine sehr heterogene Erkrankung. Es gibt ein Register, das Kollegen in der Schweiz in Bern mit 130 Patienten führen, was angesichts der seltenen Erkrankung enorm ist. Anhand dieses Registers sieht man, dass schon sehr früh Manifestationen möglich sind. Etwa 20 bis 30 Prozent haben im Kindes- und Jugendlichenalter Manifestationen. Wie unterscheidet sich die cTTP von der iTTP? Es treten eher arterielle Komplikationen, Niereninsuffizienz und auch eine relativ frühe Eklampsie bei schwangeren Patienten auf. Das sind alles Krankheitsbilder, die schubartig auftreten können, und die sowohl eine Behandlung, die deutlich über den Limitationen liegt, die wir mit FFP sehen, das wurde angesprochen, als auch prophylaktisch und ein Hometreatment ermöglichen. Das ist eine ganz andere Therapiemöglichkeit für Patienten, sich das zu Hause intravenös zu injizieren, als das zur regelmäßigen FFP-Gabe mit den möglichen Nebenwirkungen, Volumenüberdosierungen und allergischen Reaktionen zu machen. Hinzu kommt vielleicht ergänzend, dass es anhand der Literatur immer wieder Berichte gibt, dass die Therapie der cTTP mit FFP nicht ausreichend ist. Es gibt aufgrund unterschiedlicher Gründe immer wieder Therapieversager unter FFP. Das wurde jetzt mit dem rekombinanten ADAMTS13 bislang noch nicht gesehen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Miesbach. – Herr Professor Bommer, bitte.

Vielen Dank, dass ich Stellung nehmen darf. Bei der cTTP ist es besonders wichtig, auf die neurologischen Langzeitprobleme aufmerksam zu machen, die bei Patienten entstehen können, die nicht ausreichend kontrolliert sind. Insbesondere die ZNS-Beteiligung ist ein wichtiges Thema in der Morbidität der Patienten im langfristigen Verlauf. Aus eigener Erfahrung weiß ich, dass Patienten, die nicht rechtzeitig diagnostiziert werden und dann nicht konsequent behandelt worden sind, langfristige Einschränkungen mit Schlaganfällen, zum Teil in zweistelliger Zahl, im Laufe des Lebens zu tun haben und dann dauerhaft arbeitsunfähig oder berufsunfähig werden. Man schafft mit einer Frischplasmagabe in sehr vielen Fällen durchaus eine Kontrolle der Erkrankung, aber auch da gilt, dass die erreichbaren ADAMTS13-Spiegel deutlich niedriger liegen als die, die man mit der rekombinanten Variante der Therapie erreicht, sodass die Effizienz der Behandlung gelegentlich leidet, insbesondere dann, wenn die Patienten die Adhärenz zur Therapie nicht ausreichend wahrnehmen. Deshalb ist die rekombinante Form mit der Selbstapplikation eine Alternative, die vor allem die Compliance der Patienten erhöhen sollte.

Danke schön, Herr Professor Bommer. – Das waren jetzt die GTH und die DGHO. Herr Hassenpflug, ich sehe gerade Ihre Mail hier. Ich verstehe hier alles sehr gut. Hat sonst noch irgendjemand Tonprobleme? Das müsste an Hamburg liegen. Stürmt es bei Ihnen, Herr Hassenpflug?

Wir sind zu weit weg. – Aber vielleicht – –

Nein, Frau Habbig habe ich als erstes, und dann sind Sie dran. Frau Professor Habbig, bitte.

Ich kann aus pädiatrischer Sicht berichten. Wir sehen vor allem die Kinder oder die Patienten, die schon sehr früh manifest sind. Es ist durchaus erstaunlich, dass es Menschen gibt, die ohne ADAMTS13 so lange ohne Manifestationen bleiben. Es gibt durchaus Berichte, dass die Kinder subklinisch die gerade genannten neurologischen Probleme doch im Alter erleben. Das eine jugendliche Kind, den wir seit dem frühen Kindesalter behandelt haben, hat in Schüben immer mit einem akuten Nierenversagen reagiert, nur um das einmal zu beschreiben. Wenn man das nicht behandeln würde, müsste man eine Dialysetherapie machen. Das ist für die Patienten hoch relevant und für die Kinder auch mit der Plasmagabe eine Volumentherapie und ein immunologischer Eingriff, der so nicht auf Dauer wünschenswert ist. Es ist etwas anderes, wenn man erst in späteren Jahren beginnt, aber wenn man das ab dem Kleinkindalter oder zum Teil ab dem Säuglingsalter behandelt, wäre diese zielgerichtete Therapie sinnvoller und auf jeden Fall eine Therapie notwendig, um die akuten Schübe bei den Patienten zu verhindern, die schon so früh manifest werden.

Herzlichen Dank, Frau Professor Habbig. – Herr Professor Hassenpflug,

Entschuldigung, ich habe einige Teilsätze nicht gehört. Vielen Dank für die Gelegenheit, aus pädiatrischer Sicht zu ergänzen. Alles, was die Vorredner gesagt haben, gilt auch für die Pädiatrie. Ich glaube, hier ist hervorzuheben: Wir haben in der Pädiatrie vor allem zwei Probleme. Das erste ist, die Diagnose überhaupt zu stellen. Das ist häufig von erheblichen Verzögerungen begleitet. In diesen Zeiten passieren leider auch zum Teil irreversible Organschäden am ZNS oder anderen Organen. Das unterstreicht, dass auch die abortiven Schübe eine hohe Wichtigkeit haben und uns anzeigen, dass hier Behandlungsbedarf ist. (Tonausfall)