Oral hearing: Insulin icodec (Diabetes mellitus Typ 1)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich sehe, wir sind faktisch alle wieder da. Die Positionierung auf dem Bildschirm hat sich etwas geändert, aber das schaffe ich noch. Ich begrüße Sie erneut. Wir sind jetzt bei 4.1.2. Hier haben wir Diabetes mellitus Typ 1, auch hier eine Dossierbewertung des IQWiG vom 28. November 2024. Wir müssten dieselben Teilnehmer haben. Ich frage noch einmal der guten Ordnung halber: Herr Professor Dr. Pfohl, sind Sie mittlerweile dabei? – Nein. Herr Professor Dr. Hummel? – Auch nicht. Durch den Rest der Truppe gehe ich noch einmal flott durch: Frau Nikola?

Ja.

Herr Dr. Kienhöfer auch?

Ja.

Herr Hartmann?

Ja.

Frau Hotzy sehe ich. Herr Gallwitz?

Ja.

Herr Müller-Wieland?

Ja.

Frau Professor Müller und Herrn Dr. Klinge sehe ich auch. Herr Leser, Herr Mattern, Herr Azabdaftari, Herr Bornholdt und Herr Dr. Rasch – sind Sie alle da? – Ja. Wunderbar. Ich gebe Ihnen, Frau Hotzy, noch einmal das Wort, um in den Bereich Typ 1 einzuführen.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Das Team habe ich vorab schon vorgestellt. Über den therapeutischen Bedarf haben wir auch gesprochen. Der würde sich ähnlich lagern. Wir glauben, dass es Patienten gibt, die von einem einmal wöchentlichen Basalinsulin einen Vorteil haben; ob das die Wahrnehmung der Therapiekomplexität ist, Angst vor Hypoglykämien oder eine Gewichtszunahme. Aber wir können gerne gleich zu Typ 1 kommen. Das ist bei uns das Anwendungsgebiet C. Das umfasst die erwachsenen Patienten mit Typ 1-Diabetes mellitus. Wir haben hier für die Zusatznutzenbewertung die Studie ONWARDS-6 herangezogen. Ich würde gern direkt etwas zu den Ergebnissen sagen, weil es keine Diskussion über die Relevanz der Studie in dem Sinne gab. Der Unterschied in der Glukosekontrolle, den wir hier als HbA1c gemessen haben, war klinisch nicht relevant. Auch die Ergebnisse zur Nüchternplasmaglukose und zur Zeit im Zielbereich haben gezeigt, dass wir eine effektive Glukosekontrolle bei den Patienten erreichen. Auch in dieser Studie, und das ist für die Patienten immer ein wichtiger Punkt, nahmen die Patienten nur wenig an Gewicht zu und das ohne einen signifikanten Unterschied. Bei den Sicherheitsendpunkten, unerwünschten Ereignissen und den meisten unerwünschten Ereignissen von speziellem Interesse haben wir keine signifikanten Unterschiede in den Behandlungsarmen. In Übereinstimmung mit der EMA sehen wir auch keine signifikanten Sicherheitssignale bei den Hypoglykämien. Wir gehen weiterhin davon aus, dass Insulin icodec eine wichtige Erweiterung des Therapierepertoires bei der Behandlung des Diabetes ist. Primär ist es für Typ 2-Diabetes-Patienten hergestellt worden, aber jetzt sprechen wir über Typ 1. Insulin icodec hat für uns einen bedeutsamen klinischen Nutzen für Menschen mit Diabetes, und wir würden die Diskussion gerne eröffnen.

Herzlichen Dank. Dann fangen wir sofort mit einer Frage an die Kliniker an. Sie haben die Hypoglykämien angesprochen, und wir haben gesagt, die EMA sieht hier jedenfalls keine der Zulassungen entgegenstehenden relevanten Probleme. Wir sehen aber in der Studie ONWARDS-6, dass wir unter Insulin icodec insgesamt mehr symptomatische Hypoglykämien haben. Auch bei den schwerwiegenden Hypoglykämien ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Insulin icodec. Wie schätzen Sie das aus Sicht der Kliniker ein? Ist das in irgendeiner Form dramatisch, oder war das in irgendeiner Form vorherzusehen? Das wäre der erste Teil der Frage, der mich interessieren würde. Dann der zweite: Gibt es aus Sicht der Kliniker Patientinnen und Patienten mit Typ 1, die von einer wöchentlichen Gabe des Basalinsulins profitieren können? Das ist im Prinzip der Teil, den wir eben schon diskutiert haben. Das werden wahrscheinlich wieder die Älteren sein, die auf Hilfe angewiesen sind. Aber der erste Teil würde mich interessieren. Mehr Hypoglykämien. Woher kommt das? Wer kann dazu etwas sagen? –Herr Gallwitz als erstes, dann Herr Klinge.

Typ 1- und Typ 2-Diabetes sind völlig unterschiedliche Erkrankungen. Beim Typ 1-Diabetes ist die Stoffwechsellage generell viel labiler und die Insulinempfindlichkeit deutlich höher als bei Typ 2-Diabetes. Insofern ist zu erwarten, wenn ich ein sehr lang wirksames Basalinsulin spritze, dass das dann sozusagen im Körper ist und wirkt und wirkt und wirkt und damit bei unvorhergesehenen Änderungen der körperlichen Aktivität zum Beispiel bei Typ 1-Diabetes eher zu Hypoglykämien führen kann als bei Typ 2-Diabetes. Ich denke, in den klinischen Studien haben wir mehr Hypoglykämien gesehen, weil die Erfahrung und die prospektive Empfehlung für Dosisanpassungen sicher nicht so gut sind wie für die Basalinsuline, die wir bislang schon haben. Wir haben als DDG keinen Zusatznutzen für Insulin degludec bei Typ 1-Diabetes gesehen. Es kann auf der anderen Seite Patientinnen und Patienten geben, die von einem solchen Basalinsulin profitieren würden. Das sind Patientinnen und Patienten, die schwere Spritzstellenveränderungen oder Hautveränderungen haben und bei denen es therapeutisch darum geht, die Zahl der Injektionen zu vermindern. Das sind sicher sehr wenige Patientinnen und Patienten, aber ich denke, dass es wichtig ist, dass man das trotzdem auf dem Schirm hat.

Danke schön. – Ich habe befürchtet, Sie würden sagen, es wirkt und wirkt und wirkt und ist damit kontraindiziert, weil es möglicherweise bei unvorhergesehenen Lebensstilveränderungen oder bei unerwarteten Ereignissen trotzdem weiter wirkt und wirkt und wirkt, Herr Gallwitz. Aber es ist klar, man hat hier noch relativ wenig Erfahrung, wie man damit im Einzelfall umgeht. – Ich habe jetzt Herrn Dr. Klinge.

Ich kann mich dem anschließen, was Herr Gallwitz gesagt hat. Ich glaube, der Unterschied zwischen Typ 1- und Typ 2-Diabetes ist, dass die therapeutische Breite des Insulins eine ganz andere ist. Beim Typ 2-Diabetes können Sie 10 Einheiten mehr oder weniger spritzen, und es gibt keinen großen Unterschied und keine Komplikation. Beim Typ 1-Diabetes entscheidet manchmal eine Einheit mehr oder weniger zur Frage Unterzuckerung oder nicht Unterzuckerung. Wir von der AkdÄ halten den Unterschied bei den Hypoglykämien durchaus für relevant. Wir waren etwas erstaunt, dass es im IQWiG-Bericht nur auf die Anzahl der Patienten, die eine Unterzuckerung erlitten haben, aber nicht auf die gesamte Ereignisrate einen Bezug gab. Denn wenn Sie sich die Ereignisraten anschauen, die Anzahl der Ereignisse, dann sind die in der Gruppe mit Insulin icodec fast doppelt so hoch. Das halten wir für deutlich relevant, auch wenn es offensichtlich bei bestimmten Patienten eine gewisse Häufung gibt, was aber, glaube ich, der klinischen Expertise, die wir als Diabetologen haben, sehr entspricht, dass wir das Problem haben, dass nicht alle Patienten mit Typ 1-Diabetes gleichermaßen für Unterzuckerung gefährdet sind, sondern dass es bestimmte Patienten betrifft, die es immer wieder trifft. Deshalb finden wir die Ereignisrate absolut relevant. Ich würde gerne noch etwas zu der Frage sagen, ob es Patienten gibt, die profitieren: Ich bin mir sicher, dass es einzelne Patienten gibt, die profitieren. Herr Gallwitz hat ältere Patienten genannt, aber ich denke zum Beispiel an eine Gruppe – wir haben nicht so ganz wenige Patienten, die machen gerade die Transition aus der Kinder- und Jugendmedizin in die Erwachsenenmedizin –, die es nur schaffen, überhaupt Basalinsulin zu spritzen, auch das gelegentlich vergessen und immer am Rand zum Krankenhausaufenthalt schweben. Da ist einmal die Woche Insulin gespritzt, dann ist schon mal eine Sache erledigt. Das ist aber eine sehr kleine Gruppe von Patientinnen und Patienten. Das ist alles nur klinische Expertise und hat überhaupt nichts mit Studiendaten zu tun.

Danke schön, Herr Dr. Klinge. – Herr Professor Müller-Wieland, bitte.

Ich würde das ergänzen, denn die direkte Frage von Herrn Hecken, so habe ich Sie verstanden, war, ob es aus unserer Sicht Ursachen gibt. Ich glaube, für die Beurteilung ist es wahnsinnig wichtig, einzuschätzen, Herr Klinge, auch da, meine ich, liegt es an dem Molekül selbst, im Vergleich, oder an dem Umgang mit dem Molekül, mit dem wir noch nicht so viel Erfahrung haben. Ich persönlich – das sind persönliche Anmerkungen, wenn ich die Studien lese – bin überzeugt vom zweiten Teil. Das heißt, Sie haben das so schön beschrieben, wenn man bei Menschen mit Typ 1-Diabetes auch nur eine Einheit oder zwei mehr hat, kann das über das Hypoglykämierisiko entscheiden, einmal unabhängig davon, ob asymptomatisch oder symptomatisch. Ich persönlich glaube, dass deshalb der Titrationsalgorithmus, der in Studien nun mal ein bisschen festgelegt werden muss – ich sage einmal – in der Studie so gewählt worden ist, den wir wahrscheinlich, wenn wir es jetzt individuell oder in einem anderen Studiendesign machen würden, bei Patienten mit Typ 1-Diabetes dezidiert vorsichtiger gewählt hätten. Was ich damit meine, ist: Wenn Sie bei Patienten mit Typ 1-Diabetes das gleiche Molekül, den gleichen Titrationsalgorithmus nehmen, natürlich dann mal sieben genommen, dann kommt – ich sage es einmal klinisch – eine minimale Überdosierung bei den Menschen mit einem sehr langwirkenden Insulin bezüglich des potenziellen Risikos mehr zum Tragen. Ich glaube, das ist auch für mich eine der wesentlichen Ursachen für die erhöhte Rate und nicht das Molekül selbst, also sprich: der Umgang. Ich persönlich würde beim Einsatz bei Patienten mit Typ 1-Diabetes eine andere Dosierung wählen, weil die Insulinempfindlichkeit bei Patienten mit Typ 1-Diabetes im Allgemeinen deutlich höher ist als bei Patienten mit Typ 2-Diabetes, und das Titrationsschema war fast vergleichbar. Deshalb, glaube ich, liegt da der Knoten bzw. der Haken, aber nicht das Molekül selbst.

Danke schön, Herr Professor Müller-Wieland. – Ich habe jetzt Herrn Hartman von Novo Nordisk.

Ich möchte insgesamt auf die Hypoglykämien eingehen. Wir haben im Rahmen unserer Auswertungen unterschiedlich operationalisierte Hypoglykämie-Kategorien herangezogen. Zur Nachfrage nach den Ereignisraten: Wir stellen im Sinne der Relevanz für die Nutzenbewertung immer die Anzahl der Patienten mit mindestens einem Ereignis dar und sehen dann in den unterschiedlichen Kategorien – – Ich beginne einmal mit den nicht schweren Hypoglykämien: Hier haben wir die symptomatischen nicht schweren Hypoglykämien mit einem Plasmaglukose-Wert kleiner 54 und einer dokumentierten Symptomatik mit 3 zu 5 Fällen zusätzlich ausgewertet, weil wir im Rahmen der Studie selten die Symptomatik erfasst haben. Aus dem Grund, dass es sich um eine internationale Studie handelt und hier die Level-2-Hypoglylämien gemäß der amerikanischen Diabetesgesellschaft herangezogen wurden, sehen wir 263 zu 250 Ereignisse. Das heißt, für die nicht schweren Hypoglykämien insgesamt haben wir keine statistische Signifikanz. Wir sehen hier eine Vergleichbarkeit von Insulin icodec und eine klare Wirksamkeit und Sicherheit bei den Patienten. Darüber hinaus haben wir – und das ist für uns die entscheidende Kategorie – die schweren Hypoglykämien, also wirklich die, bei denen man eine medizinische Zuhilfenahme in der Behandlung mit Glukagon oder Glucose i.v. benötigt, die lebensbedrohlich sind, einen Krankenhausaufenthalt nach sich ziehen oder schwere neuroglykopänische Symptome hervorrufen. Hier sehen wir mit 11 zu 6 Ereignissen auch kein statistisch signifikantes Ergebnis. Wir sehen auch hier aus unserer Sicht eine Vergleichbarkeit von Insulin icodec mit dem Komparator. Darüber hinaus haben wir die schwerwiegenden Hypoglykämien, die angesprochene Zahl von 8 zu 1 Ereignissen, statistische Signifikanz von Insulin icodec in dieser Auswertung, dazu auch die Darstellung der schwerwiegenden Ereignisse mit Hypoglykämie-assoziierten PTs und hier aus unserer Sicht ein vollumfänglicheres Bild, weil wir auch Punkte wie beispielsweise eine Bewusstlosigkeit aufgrund einer Hypoglykämie oder einem Krampfanfall in Folge einer Hypoglykämie mit abbilden. Das ist für uns mit 9 zu 3, wie die EMA ähnlich im EPAR darstellt, eine sehr relevante Auswertung, die hier statistisch eben nicht signifikant ist. Das heißt, insgesamt sehen wir in den schweren Hypoglykämien entscheidend, aber auch in den anderen Kategorien eine klare Vergleichbarkeit von Insulin icodec mit dem Komparator. Ich möchte aber ganz klar sagen, dass jede Hypoglykämie eine zu viel ist und dass wir uns dessen bewusst sind, dass es darum geht, jede Hypoglykämie zu vermeiden und dass wir sehen, dass ein SUE grundsätzlich auch Besorgnis hervorruft.