Oral hearing: Linzagolix (Uterusmyom)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit der Markteinführung von Linzagolix zur Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen. Basis der heutigen Anhörung sind zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. Dezember des vergangenen Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben wir Stellungnahmen erhalten vom pharmazeutischen Unternehmer Theramex Ireland Limited, von klinischer Seite von Herrn Professor Dr. Römer vom Evangelischen Klinikum Weyertal und von Herrn Professor Dr. Renner vom Klinikverbund Südwest. Als Verband hat der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Theramex Ireland Limited müssten anwesend sein Herr Krüger, Frau Landscheidt, Frau Dr. von Wulffen und Herr Wüstenberg, für den Klinikverbund Südwest Herr Professor Dr. Renner, für das Evangelische Klinikum Köln Weyertal Herr Professor Dr. Römer sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen, danach führen wir in die Frage-und-Antwort-Runde durch. Wer macht das für Theramex?

Ich werden anfangen.

Bitte schön, Herr Wüstenberg, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich freue mich, heute hier zu sein und den therapeutischen Stellenwert unseres neuen Arzneimittels Yselty mit dem Wirkstoff Linzagolix mit Ihnen zu diskutieren. Ganz kurz zu unserem Unternehmen: Theramex ist ein auf die Frauengesundheit spezialisiertes und fokussiertes Unternehmen und hat 2022 das heute im Fokus stehende Arzneimittel einlizenziert. Zu Linzagolix wird meine Kollegin gleich weiterführende Worte finden. Daher gehe ich direkt in die Vorstellung des Teams über. Mein Name ist Robert Wüstenberg, ich bin Director Marketing and Commercial Operations bei Theramex in Deutschland und mit mir dabei sind heute Marie Landscheidt, zuständig für medizinische Fragen, Steven Krüger, zuständig für Fragen zum Dossier, und Dr. Meike von Wulffen, zuständig für methodische und klinische Fragen, an die ich nun direkt übergebe.

Vielen Dank, Robert. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Auch von meiner Seite herzlichen Dank für die Möglichkeit, heute mit Ihnen über unseren neuen GnRH-Rezeptorantagonisten Linzagolix und dessen Stellenwert in der Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen von Gebärmuttermyomen zu diskutieren. Was macht Linzagolix so besonders? Linzagolix ist der erste GnRH-Rezeptorantagonist, der eine patientenindividuelle, symptom- und bedürfnisorientierte medikamentöse Behandlung von Patientinnen mit symptomatischen Uterusmyomen ermöglicht und dadurch erstmals auch solchen Patientinnen eine wirksame medikamentöse Langzeittherapie ermöglicht, die aufgrund von Kontraindikationen oder Risikofaktoren oder der eigenen informierten Entscheidung eine hormonhaltige Therapie nicht bekommen dürfen, sollen oder möchten. Die therapeutische Relevanz dieser neuen, maßgeschneiderten Behandlungsoption Linzagolix möchte ich anhand einer kurzen Zusammenfassung zum Erkrankungsbild symptomatischer Uterusmyome, der derzeitigen Versorgung und dem bestehenden therapeutischen Bedarf sowie dem medizinischen Nutzen und Stellenwert von Linzagolix verdeutlichen: Gebärmutter- oder Uterusmyome sind gutartige, hormonsensitive Tumore der glatten Muskulatur des Uterus, welche vornehmlich bei Frauen im gebärfähigen Alter auftreten. Nicht alle betroffenen Patientinnen sind durch das Vorliegen von Uterusmyomen beeinträchtigt, jedoch können Uterusmyome belastende und die Lebensqualität deutlich einschränkende Symptome verursachen, die eine Behandlung erforderlich machen. Im Vordergrund stehen dabei schwere menstruelle Blutungen sowie starke Schmerzen. Bei den schweren menstruellen Blutungen ist der Blutverlust in Ausmaß und Dauer dermaßen verstärkt, dass nicht nur die Lebensqualität, sondern oftmals auch der Gesundheitszustand der Patientin stark beeinträchtigt ist. In der Folge kann es zu Eisenmangel und Anämie mit den entsprechenden Symptomen wie beispielsweise Müdigkeit und Leistungsminderung kommen. Zudem sind notwendige operative Eingriffe, zum Beispiel auch aufgrund der symptomatischen Uterusmyome, bei vorliegender Anämie mit höheren Risiken verbunden. Darüber hinaus können Schmerzen typischerweise vor und während der Menstruation, aber auch beim Geschlechtsverkehr bei den betroffenen Frauen eine weitere erhebliche Belastung darstellen. Große Myome können zudem Druckbeschwerden und Schmerzen im Becken auslösen und darüber hinaus zu Beeinträchtigungen der Defäkation und der Harnentleerung führen. Symptomatische Uterusmyome können also auf vielfältige Weise und über einen langen Zeitraum den Gesundheitszustand und die Lebensqualität betroffener Frauen stark beeinträchtigen. Zur Therapie von Patientinnen mit symptomatischen Uterusmyomen stehen grundsätzlich sowohl medikamentöse als auch invasive Behandlungsoptionen zur Verfügung. Die Therapieentscheidung erfolgt, wie vom G-BA im Rahmen der zVT-Festlegung berücksichtigt, aufgrund der Heterogenität der Erkrankung patientenindividuell unter Berücksichtigung der Art und Schwere der Symptome, der Belastung der Patientin durch die Symptome sowie Präferenzen der Patientin. Insbesondere bei der Betrachtung der medikamentösen Therapieoptionen wird schnell deutlich, dass die bisherigen Ansätze keine adäquate Behandlung aller Patientinnen mit symptomatischen Uterusmyomen ermöglichen und oftmals nur noch die invasive Therapie mit all ihren Risiken und möglichen Folgekomplikationen infrage kommt. Gestagene wie Chlormadinon und Levonorgestrel adressieren lediglich einzelne Symptome und sind dadurch oftmals unzureichend oder allenfalls kurzzeitig wirksam. Ulipristalacetat ist ausschließlich im Sinne einer Intervalltherapie und aufgrund von Sicherheitsbedenken in einem stark eingegrenzten Patientenkollektiv einsetzbar. Zudem ist die Zulassung im letzten Jahr erloschen, sodass diese Option künftig nicht mehr zur Verfügung steht. Auch die feste Kombinationstherapie aus dem GnRH-Rezeptorantagonisten Relugolix mit der hormonellen Add-back-Therapie Estradiol und Norethisteronacetat, abgekürzt E2-Neta, ist insbesondere aufgrund der integrierten hormonellen Add-back-Therapie bei einem relevanten Anteil der Patientinnen kontraindiziert oder aufgrund vorliegender Risikofaktoren oder Vorbehalten gegenüber einer hormonellen Add-back-Therapie nicht geeignet. Zur Einordnung der Relevanz dieser Kontraindikation und Risikofaktoren gegenüber einer hormonellen Add-back-Therapie möchte ich gern einige beispielhaft nennen: Dazu zählen Adipositas, Migräne, Rauchen, Alter insbesondere über 35 Jahre, vorangegangene venöse oder arterielle Thromboembolien, bekannte Thrombophilien und einige weitere mehr. Für die Versorgung von betroffenen Frauen über einen Lebenszeitraum von der Menarche bis zur Postmenopause besteht somit ein immenser therapeutischer Bedarf nach wirksamen, langfristig einsetzbaren, sicheren und hormonfreien medikamentösen Therapien, durch die die Symptome von Uterusmyomen adäquat adressiert und invasive Behandlungen vermieden werden können. Genau diesen therapeutischen Bedarf adressiert Linzagolix als erster, auch hormonfrei anwendbarer GnRH-Rezeptorantagonist zur langfristigen Symptomkontrolle bei Uterusmyomen. Durch die flexible Dosierung einer partiellen Östrogensuppression mit 100 Milligramm Linzagolix oder einer vollständigen Östrogensuppression mit 200 Milligramm Linzagolix, die bei Bedarf mit einer hormonellen Add-back-Therapie kombiniert werden kann, wird unter Berücksichtigung der Art und Schwere der Symptome sowie der individuellen Bedürfnisse der Patientin eine patientenindividuell optimierte Therapie ermöglicht. Die hohe Wirksamkeit und Sicherheit von Linzagolix zur Behandlung symptomatischer Uterusmyome wurden in den zulassungsbegründenden Phase-III-Studien PRIMROSE 1 und PRIMROSE 2 belegt. Ich möchte nur kurz auf einige der Ergebnisse eingehen, die zwar formal den Anforderungen zur Ableitung eines Zusatznutzens aufgrund des fehlenden Vergleichsarms im Sinne einer patientenindividuellen Therapie nicht genügen, gleichwohl aber den hohen medizinischen und klinischen Nutzen von Linzagolix unterstreichen. Die Behandlung mit Linzagolix führte in den genannten Studien zu einer deutlichen und schnellen Reduktion und Vermeidung von schweren menstruellen Blutungen und den damit verbundenen Belastungen, Schmerzen sowie einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Zudem sind im vorliegenden Anwendungsgebiet eine Normalisierung der Hämoglobin-Konzentration bei anämischen Patientinnen sowie die deutliche Reduktion des Myom- und Uterusvolumens unter der 200-Milligramm-Dosis klinisch relevant. Dabei ist anzumerken, dass insbesondere nach Wegfall von Ulipristalacetat als Therapieoption Linzagolix das einzige Arzneimittel mit einer nachgewiesenen Wirksamkeit auf das Myomvolumen ist, wodurch Beschwerden, die durch die Größe des Myoms bedingt sind, adressiert werden können. Das Sicherheitsprofil von Linzagolix ist gut untersucht und lässt keine behandlungsrelevanten Einschränkungen erkennen. Zusammenfassend stellt Linzagolix einen weiteren Meilenstein in der Versorgung symptomatischer Uterusmyome dar. Linzagolix ist das erste zugelassene Arzneimittel in der vorliegenden Indikation mit der Möglichkeit einer patientenindividuellen, symptom- und bedürfnisorientierten Behandlung und stellt zudem die erste kausale, langfristig einsetzbare pharmakologische Therapieoption für Frauen dar, die aufgrund von Kontraindikationen oder Risikofaktoren keine Add-back-Therapie nehmen dürfen oder sollten oder die aufgrund der Risiken und Nebenwirkungen dieser Add-back-Therapie eine solche nicht einnehmen möchten. Linzagolix deckt somit den spezifischen therapeutischen Bedarf einer symptom- und bedürfnisorientierten, individuell anpassbaren und langfristig wirksamen und sicheren medikamentösen Therapie für alle betroffenen Patientinnen. – Ich freue mich nun auf die weitere Diskussion und stehe gemeinsam mit dem Team von Theramex für Ihre Fragen gerne zur Verfügung. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Dr. von Wulffen und Herr Wüstenberg, für diese Einführung. Meine erste Frage knüpft an das an, was Sie zum Schluss dargestellt haben, Frau von Wulffen. Die Frage geht an Herrn Renner und Herrn Römer. Mich interessiert, wie der Behandlungsstandard von symptomatischen Patientinnen mit Myomen war, bevor Linzagolix in den Markt kam. Frau Dr. von Wulffen hat auf mögliche Kontraindikationen oder Probleme bezogen auf die Wirkstoffkombination mit Relugolix hingewiesen. Deshalb interessiert mich aus klinischer Sicht, wie der Stellenwert dieser Wirkstoffkombination von Ihnen eingeordnet wird – immer an die Situation gedacht, bevor wir den heute zu bewertenden Wirkstoff hatten. Vielleicht können Sie uns da weiterhelfen, Herr Renner oder Herr Römer. Ich weiß nicht, wer beginnen möchte.

Ich kann gerne beginnen.

Bitte.

Der Standard ist immer noch sehr viel operative Therapie, wobei der Wunsch der Patientin eher immer konservativ ist. Die Gestagene wurden schon erwähnt, die alle keine Zulassung haben. Das habe ich in der Stellungnahme ausgeführt. Hinzu kommt in den letzten Jahren, dass das einzige wirksame Gestagen, das Chlormadinonacetat, das immer gerne versucht wurde, durch einen Rote-Hand-Brief limitiert ist, weil es ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Meningeomen gibt. Insofern fallen die Gestagene weg. Relugolix-CT war eine gute Option für viele Patienten, insbesondere nachdem Esmya in der Klinik völlig verschwunden und jetzt ganz weg ist, da die Zulassung weg ist. Das Problem ist: Nur mit dieser fixen Kombination gibt es einen Großteil von Patienten, bei dem wir das aufgrund der in der Fachinformation gelisteten Kontraindikationen nicht anwenden können, die teilweise schon aufgezählt wurden. Das Spektrum ist sicherlich noch viel größer. Ein Klassiker ist beispielsweise eine Migräne, ein Hypertonus oder ein Diabetes. Das sind alles Dinge, die in der Altersgruppe zwischen 40 und 50 Jahren, in der wir hauptsächlich diese Myome haben, die höchste Prävalenz in Deutschland haben. Dann bleibt außer der Operation für einen Großteil der Patientinnen keine andere Option, als mit einem GnRH-Antagonisten zu arbeiten, der keine integrierte Add-back-Therapie hat. Besonders vorteilhaft ergibt sich das durch diese zwei unterschiedlichen Dosierungen. Damit kann man sehr gut in der Myomtherapie eine individualisierte Therapie machen. Das sind unsere klinischen Erfahrungen. – Herr Renner, Sie können sicher noch ergänzen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Römer. – Herr Professor Renner, vielleicht noch zur Ergänzung.

Dem ist wenig hinzuzufügen. Wir glauben und wir wissen alle in der Gynäkologenszene, dass wir noch immer zu viel operieren. Das heißt, dass schnell gerade in den Krankenhäusern der Schuss losgeht, Myome, also müssen wir operieren. Gerade die Gruppe zwischen 40 und 50 Jahren, die Herr Römer angesprochen hat, kann relativ gut mit alternativen Möglichkeiten behandelt werden. Neben der Operation gibt es die medikamentöse Therapie, über die wir heute sprechen. Es gibt noch andere Verfahren, die auf dem Vormarsch sind, ob man die Myome abladiert, heißt mit Strom abladiert, embolisiert, „bestrahlt“ – in Anführungszeichen –, mit Ultraschall bestrahlt. Es gibt viele Verfahren. Aber die medikamentöse Therapie ist – weil so wenig invasiv – ein wichtiger Baustein. Was noch nicht gefallen ist, sind die GnRH-Analoga, die aufgrund der Nebenwirkungen eigentlich fast komplett vom Markt verschwunden sind. Das heißt, damit versetzt man die Patientin komplett in die Wechseljahre. Ich kenne kaum jemanden, der das überhaupt noch bei Myomen einsetzt, es sei denn in ganz speziellen Situationen präoperativ. Dann gibt es noch ein kleineres Kollektiv, das sind die Patientinnen mit Kinderwunsch. Für die Patientinnen mit Kinderwunsch kommt häufig nur die Operation infrage. Aber da kann es einmal sein, dass man zur Überbrückung ein Präparat braucht. Wenn es eine Kinderwunschpatientin ist, die Kontraindikationen hat, haben wir nichts weiter am Markt verfügbar. Das heißt, da kann es einmal sein, dass man das Ganze vorübergehend oder bevor sich eine Schwangerschaft realisieren lässt medikamentös behandelt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Renner. – Jetzt habe ich Frau Teupen von der Patientenvertretung. Frau Teupen, bitte schön

Sie haben zur Umsetzung der zVT ausgeführt. Ich möchte fragen, weil wir keine Auswertung haben, ob in den Studien auch diese Frauen waren, die unter dem erhöhten Risiko wie Adipositas, Migräne stehen. Können Sie dazu etwas sagen, wie weit diese Einschlusskriterien genau diesen Frauen entsprechen?

Danke schön. – Frau Dr. von Wulffen, bitte.

Ich kann das gerne einordnen: In den Studien wurden nicht explizit solche Patientinnen eingeschlossen, die Kontraindikationen gegenüber einer Addback-Therapie haben. Es liegt an dem Studiendesign, in dem alle verfügbaren Dosierschemata, die wir haben, also die verschiedenen Dosierungen, die 100-Milligramm-Suppression, die 200-Milligramm-Suppression mit und ohne Add-back-Therapie untersucht wurden. Da die Patientinnen, die eingeschlossen wurden, nicht wussten, in welchen Arm sie randomisiert werden würden, durften nur solche Patientinnen eingeschlossen werden, die grundsätzlich eine Add-back-Therapie erhalten dürfen.

Danke schön, Frau von Wulffen. – Frau Teupen, zufrieden oder Nachfrage?

Danke, das reicht mir. Vielen Dank.

Danke schön. – Frau Ludwig vom GKV-SV, bitte.

Ich habe mehrere Fragen an die klinischen Stellungnehmer. Zum Ersten wird betont, dass Linzagolix die hormonfreie Alternative ist, vor allem im Vergleich zu Relugolix, das in der fixen Kombination ist. Wenn ich das richtig gesehen habe, wurde in den Zulassungsstudien PRIMROSE 1 und 2 Linzagolix allerdings in mehreren Armen gemeinsam mit der hormonhaltigen Add-back-Therapie eingesetzt. Diese zeigten bessere Ergebnisse, wie ich das gesehen habe, mit der hormonhaltigen Add-back-Therapie. Ich möchte Sie gerne fragen: Wie sieht das in der Praxis aus? Ist es tatsächlich so, dass Linzagolix vor allem bei Patienten eingesetzt wird, die keine Hormone bekommen sollen, oder bekommt der überwiegende Teil gleichzeitig diese hormonelle Add-back-Therapie? Das interessiert mich vor allem vor dem Hintergrund, weil die höhere Dosierung von Linzagolix, die 200-Milligramm-Dosierung, zumindest über einen längeren Zeitraum nicht ohne hormonelle Add-back-Therapie verwendet werden darf. – Vielleicht das als erste Frage.

Danke schön, Frau Ludwig. – Herr Professor Römer, bitte.