Oral hearing: Sotatercept (Pulmonale arterielle Hypertonie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben heute wieder Anhörungstag. Wir fahren fort mit der Anhörung zu Sotatercept, Markteinführung. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. Dezember 2024. Es geht um die Indikation pulmonale arterielle Hypertonie. Wir haben auf der Basis der Dossierbewertung Stellungnahmen erhalten: Zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer MSD Sharp & Dohme, von weiteren pharmazeutischen Unternehmern AOP Orphan Pharmaceuticals Germany GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH, Chiesi GmbH, Ferrer Deutschland GmbH und Johnson & Johnson, zudem von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie in einer gemeinsamen Stellungnahme. Wir haben des Weiteren eine Stellungnahme des Verbandes der Forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Dann würden wir in die Beratungen einsteigen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für MSD, sind anwesend Frau Dr. Nill, Frau Gau, Frau Schmid und Frau Frénoy. Guten Morgen! – Herr Professor Dr. Rosenkranz für die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie - Herz- und Kreislaufforschung? – Er ist noch nicht da. Für die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie ist Herr Professor Dr. Hoeper da. Herr Professor Dr. Lange ist uns auch zugeschaltet. Für Johnson & Johnson sehe ich Herrn Sindern und Herrn Linder, für AOP Frau Dr. Bricks und Herr Dr. Korbonits. Frau Dr. Elsner für Ferrer? – Fragezeichen. Frau Palzhoff für Ferrer ist anwesend sowie Frau Dr. Palm und Frau Dr. Hoppe für Bristol. Außerdem sind uns Frau Dr. Helk und Herr Dr. Rellin von Chiesi sowie Herr Bussilliat vom vfa zugeschaltet. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einzuführen. Wer macht das für MSD? – Frau Frénoy. Bitte schön.

Vielen Dank, Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Worterteilung. Wir freuen uns sehr, dass wir über den Zusatznutzen von Sotatercept mit dem Unterausschuss Arzneimittel diskutieren können. Bevor wir in die Materie und in die Studie STELLAR einsteigen, möchten wir uns kurz als Team vorstellen. Ich gebe erst einmal weiter an meine Kolleginnen.

Guten Morgen! Tamara Schmid ist mein Name. Ich arbeite im Market-Access-Bereich und bin hier für die pulmonale arterielle Hypertonie zuständig.

Mein Name ist Irina Nill. Ich arbeite im Bereich Medizin bei MSD.

Christine Gau, ich bin Statistikerin im HTA-Team.

Und mein Name ist Edith Frénoy, ich koordiniere unser Team heute. – Sotatercept bringt eine lang ersehnte therapeutische Innovation in der pulmonalen arteriellen Hypertonie, die einen erheblichen Unterschied im Leben der Patientinnen und Patienten macht. Ich möchte diese Aussage durch drei Themenblöcke vertiefen. Erstens geht es um den bestehenden großen medizinischen Bedarf in der pulmonalen arteriellen Hypertonie. Zweitens spreche ich über die positiven Ergebnisse der Studie STELLAR, die eine nachhaltige und bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens zeigen. Drittens geht es um die Relevanz aller im Dossier eingereichten Daten. Zum Thema pulmonale arterielle Hypertonie oder PAH. PAH ist eine chronische und progrediente seltene Erkrankung. Durch die PAH verdicken und verengen sich die kleinen Lungenarterien. Das führt zu einem erhöhten Druck im Lungenkreislauf, was wiederum das rechte Herz stark belastet. Das Herz muss mehr arbeiten und mühevoll pumpen. Das fühlen die Patientinnen und Patienten: Sie bekommen keine Luft, sind erschöpft oder fallen in Ohnmacht. Die Krankheit schreitet schnell fort. Viele können ihren Alltag nicht mehr meistern. Einfachste Dinge wie Treppensteigen werden unmöglich, und sie sind auf einen Rollstuhl angewiesen oder brauchen Sauerstofftherapie. Ein großer Teil des Patientenkollektivs sind junge Frauen, die mitten im Leben stehen. Die Krankheit betrifft somit weit mehr als nur die Patientinnen selbst. Schließlich kommt es häufig zu einem Versagen der rechten Herzkammer und damit zum Tod. Tatsächlich überleben Patientinnen und Patienten im Mittel nur fünf bis sieben Jahre nach Diagnose. Diese Überlebensprognose hat sich trotz verschiedener Therapieoptionen in den letzten zehn Jahren nicht verbessert. Sotatercept bringt einen neuen Wirkmechanismus, der nicht nur Symptome behandelt, sondern direkt in die Krankheit eingreift. Und das wiederum fühlen die Patientinnen auch. Kommen wir zum zweiten Themenblock, den Ergebnissen der STELLAR-Studie. Die Daten sind eindeutig: Sotatercept senkt das Mortalitätsrisiko erheblich zu Woche 24 um 87 Prozent im Vergleich zu den Patienten im Kontrollarm, die schon eine patientenindividuell optimierte Therapie bekommen. Sotatercept verbessert erheblich die körperliche Leistungsfähigkeit, gemessen anhand der 6-Minuten-Gehstrecke. Länger gehen bedeutet wieder selbstständig seinen Alltag meistern und am Leben teilnehmen, sei es in der Familie oder unter Freunden, oder sogar die Möglichkeit, wieder zu arbeiten. Außerdem treten unter Sotatercept deutlich weniger klinische Verschlechterungen auf. Dieser erhebliche Zusatznutzen zeigt sich sogar bei Patientinnen und Patienten, bei denen der Einsatz aller bisher verfügbaren PAH-Therapieoptionen zu keinem zufriedenstellenden Ergebnis geführt hat. Warum wurden diese herausragenden Ergebnisse in der IQWiG-Bewertung nicht betrachtet? Damit kommen wir zum dritten Themenblock, zur Relevanz der Daten. Das IQWiG sieht eine fehlende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und führt dies als Begründung an, die herausragenden Ergebnisse der STELLAR-Studie nicht zu berücksichtigen. Wir lehnen diese Kritik entschieden ab. Tatsächlich wurden Patientinnen und Patienten in der STELLAR-Studie entsprechend den Leitlinien und dem deutschen Versorgungskontext optimal therapiert. Die vom G-BA benannte patientenindividuelle Therapie ist somit korrekt umgesetzt. Dementsprechend sind die Ergebnisse der STELLAR-Studie uneingeschränkt zur Bewertung des Zusatznutzens geeignet. Zusammenfassend möchte ich die drei Themenblöcke noch einmal aufgreifen. Erstens. Der therapeutische Bedarf bei PAH-Patientinnen und -Patienten ist hoch. Patienten überleben im Mittel nur fünf bis sieben Jahre nach Diagnose, und diese Überlebensprognose hat sich in den letzten zehn Jahren nicht verbessert. Zweitens. Die Daten der STELLAR-Studie sind medizinisch wegweisend und zeigen statistisch signifikante Verbesserungen sowohl im Hinblick auf die körperliche Belastbarkeit und die Vermeidung einer klinischen Verschlechterung als auch auf eine erhebliche Verringerung der Mortalität im Vergleich zu patientenindividuell optimiert therapierten Patienten. Drittens. Die STELLAR-Studie ist bewertungsrelevant. Tatsächlich wurden Patientinnen und Patienten fach‐ und leitliniengerecht sowie dem deutschen Versorgungskontext entsprechend behandelt; die zVT wurde somit adäquat umgesetzt. Auf der Grundlage dieser Daten sehen wir einen erheblichen Zusatznutzen für Sotatercept im vorliegenden Anwendungsgebiet. In der heutigen Anhörung erstreben wir eine Klärung des deutschen Versorgungskontextes im Bereich PAH und einen regen fachlichen Austausch mit Ihnen zu den Daten der STELLAR-Studie. Wir freuen uns darauf. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Frénoy, für diese Einführung. Meine erste Frage knüpft auch an den Punkt „Relevanz der Daten“ an, weil das ja wirklich der entscheidende Punkt ist, über den wir heute diskutieren müssen. Deshalb die Frage an Herrn Rosenkranz, Herrn Hoeper und Herrn Lange: Wir haben ja gehört, dass in der bewertungsrelevanten Studie STELLAR 40 Prozent der Studienteilnehmenden eine intravenöse Prostazyklin-Therapie erhalten haben. Wir wissen auch, dass diese Therapieoption von der zVT nicht umfasst war. Inwiefern – und das ist jetzt ganz spannend für die Bewertungsrelevanz der Studie – kommen im deutschen Versorgungsalltag bei der Behandlung von Erwachsenen mit pulmonaler arterieller Hypertonie der Funktionsklassen II und III bereits parenterale Prostazyklin-Analoga zum Einsatz? Das war der erste Teil der Frage. Der zweite Teil: Wir haben in der STELLAR-Studie gesehen, dass zu Studienbeginn keine Überprüfung dahin gehend erfolgt ist, ob für die einzelnen Studienteilnehmenden die Möglichkeit einer weiteren Therapieoptimierung bestand. Der pharmazeutische Unternehmer hat hierzu ausgeführt, dass zu Studienbeginn bereits 60 Prozent der Patienten eine Dreifachtherapie erhalten hätten, sodass bei diesen Personen bereits alle verfügbaren PAH-Therapieoptionen eingesetzt worden seien. Wie beurteilen Sie diesen Sachverhalt aus klinischer Sicht, insbesondere im Hinblick auf noch mögliche Dosisanpassungen? Also, erstens: Wie sieht es mit den Prostazyklin-Analoga bei den WHO-Funktionsklassen II und III aus? Und zweitens: Gab es hier noch Optionen, um Therapieoptimierungen zu betreiben? – Wer möchte beginnen? Herr Rosenkranz, Herr Hoeper oder Herr Lange?

Ich kann gerne den Aufschlag machen und würde dann an die anderen Kollegen weitergeben.

Ja.

Zunächst einen wunderschönen guten Morgen auch von meiner Seite! Ich freue mich, dass wir dieses Thema hier gemeinsam diskutieren können. Wir haben ja eine ausführliche Stellungnahme seitens der Fachgesellschaften abgegeben, in der wir schon auf die genannten Punkte eingegangen sind.

Ich will das nur noch mal fürs Protokoll haben; deswegen ist das wichtig. Ich habe das natürlich gelesen.

Das ist klar. Ich gebe das hier noch mal kurz wieder und würde dann an die Kollegen weitergeben. – Zur ersten Frage will ich mal so beginnen: Es wird hier auf die funktionelle Klasse II und III fokussiert. Blickt man in die Leitlinien zur pulmonalen Hypertonie – und ich glaube, das ist für die klinische Versorgung einfach relevant –, so geht es darin nicht ausschließlich um die funktionelle Klasse II oder III, sondern die Therapiestrategien basieren auf einer Risikostratifikation für die einzelnen Patienten, in die die WHO-Funktionsklasse eingeht, aber auch zahlreiche andere Parameter. Hier gibt es zum einen Empfehlungen für die Therapieeinleitung bei Patienten mit neu diagnostizierter Erkrankung, und zum anderen gibt es weitere Therapieempfehlungen für Patienten, die bereits auf Medikation eingestellt sind. Auch hier gibt es dann unter Therapie wieder eine Risikostratifizierung, und die entsprechenden Behandlungsempfehlungen basieren auf dem Mortalitätsrisiko. Das sind diese Ampeltabelle, die in unserer Stellungnahme auch aufgeführt ist, und der entsprechende Therapiealgorithmus. Hier werden die Patienten zu Beginn nach dem sogenannten 3-Strata-Prinzip in niedriges, intermediäres und hohes Mortalitätsrisiko mit einer klaren Therapieempfehlung für parenterale Prostanoide für Patienten mit hohem Mortalitätsrisiko eingeteilt. Darüber hinaus verweist der Text auch darauf, dass parenterale Prostanoide auch bei Patienten mit intermediärem Risiko, aber mit sehr deutlich, mit pathologisch veränderter Hämodynamik im Rechtsherzkatheter zum Einsatz kommen können. Der weitere Therapieverlauf ist, glaube ich, jetzt auch explizit relevant für die Beurteilung hier; denn es geht ja nicht um neu diagnostizierte Patienten, sondern um Patienten, die bereits in Therapie sind. Die Leitlinienempfehlungen zeigen: Hier gibt es eine Empfehlung für die zusätzliche Gabe von parenteralen Prostanoiden für die Patienten mit hohem, aber auch mit intermediär hohem Sterblichkeitsrisiko. Und wenn wir uns Zahlen zum Sterblichkeitsrisiko angucken: Hohes Sterblichkeitsrisiko bedeutet, dass die erwartete Ein-Jahres-Mortalität größer als 20 Prozent ist. Das intermediäre Risiko liegt irgendwo im Bereich zwischen 10 und 20 Prozent, ist also erheblich. Hier gibt es eine klare Empfehlung für parenterale Prostanoide. Das mag vielleicht zum einen erklären, dass wir der Meinung sind, dass die Basistherapie der Patienten in der STELLAR-Studie sehr wohl den Empfehlungen und auch dem klinischen Standard entsprach. Zum anderen will es aber auch noch einmal den zusätzlichen Medical Need, den es in dem Feld gibt und gab, deutlich machen. Dies untermauert auch noch einmal die Relevanz der Studiendaten. In der Stellungnahme sind wir bezüglich der Prostanoide auch auf den Einsatz in Deutschland eingegangen. Vielleicht übergebe ich an dieser Stelle mal an Marius Hoeper. Hier hatten wir ja einerseits die Daten aus dem COMPERA-Register für Deutschland mit aufgeführt, andererseits aber auch aus vergleichenden aktuellen Studien über STELLAR hinaus. – Vielleicht, Marius, können wir dazu Stellung nehmen.

Danke schön, Herr Professor Rosenkranz. – Dann Herr Professor Hoeper.

Lieber Herr Hecken! Lieber Stephan! Auch an alle anderen hier guten Tag und vielen Dank! Erst mal noch kurz zur Stellungnahme unserer Fachgesellschaft, die ja damals vom G-BA dazu eingeladen worden war. Da möchte ich wirklich noch einmal ergänzen: Das war ja, bevor dieses Verfahren stattfand, das wir beschrieben haben. Zusammenfassend ist eine ERA-PDE5i-Kombinationstherapie mittlerweile der Standard der PAH-Therapie in Abhängigkeit vom Risikostatus, gegebenenfalls ergänzt um ein Prostazyklin-Derivat. Für uns bedeutet das – und so hatten wir es damals ja auch schon gesagt, vor Sotatercept –, dass im Prinzip jede Kombinationstherapie als zweckmäßige Vergleichstherapie eingesetzt werden sollte. Wir können nicht ganz verstehen, dass sich das jetzt auf zwei Substanzklassen beschränkt, während eine, die gerade bei den schwerer kranken Patienten eine große Rolle spielt, hier ausgenommen wird. Was wir eben gezeigt haben – das hatte Herr Rosenkranz gerade schon erwähnt –: Sowohl in den deutschen Registerdaten aus COMPERA als auch in der Publikation, die vom deutschen Zentren vor einigen Jahren gemacht wurde, im EPAR erwähnt, ist es so, dass praktisch 80 Prozent der Patienten, die parenterale Prostazykline bekommen haben, diese in einem Stadium der Funktionsklasse II und überwiegend III bekommen haben. Ähnlich viel, 20 Prozent dann etwa, erhielten dies im Stadium NYHA-IV. Einige dieser Patienten werden unter der Therapie natürlich auch wieder besser, verbessern also das Funktionsstadium. Man kann also beim besten Willen nicht sagen, es sei ungewöhnlich, dass NYHA-II/-III-Patienten mit Prostazyklinen behandelt werden. Dann ist es natürlich auch so, dass viele Patienten von so einer Therapie nicht profitieren: Man setzt eine Therapie an, sieht die Patienten nicht profitieren und setzt sie wieder ab. Oder Patienten vertragen sie nicht. Bis zu 20 Prozent der Patienten, bei denen man eine Prostazyklin-Therapie beginnt, brechen diese Therapie aufgrund von Unverträglichkeiten wieder ab. Man hat also, auch wenn nicht alle Patienten eine Prostazyklin-Therapie erhalten, natürlich dennoch eine sicherlich in den allermeisten Fällen optimierte, individuelle Therapie. Was man dabei auch nicht vergessen sollte: Patienten empfinden den Beginn einer parenteralen Prostazyklin-Therapie in aller Regel als eine erhebliche Einschränkung in ihrem Leben, ihrer Lebensqualität. Es ist eine ausgesprochen nebenwirkungsreiche Therapie. Wenn man es subkutan einsetzt, ist es mit doch erheblichen, oft massiven und unkontrollierbaren Schmerzen assoziiert, und wenn man es intravenös macht, dann haben die Patienten eben das Leben mit diesen Zugängen und auch die entsprechenden Risiken. Das ist eine Therapie, die wir vermeiden wollen, und nicht eine Therapie, die wir einsetzen wollen. Wir setzen sie ein, wenn es nicht anders geht. Aber wenn möglich, vermeiden wir diese Therapie sehr gern.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hoeper. – Haben Sie noch Ergänzungen, Herr Professor Lange?

Ja, vielen Dank. – Zur Therapieoptimierung vielleicht noch von meiner Seite.

Ja, genau. Das ist nämlich noch offen.

Ich brauche nicht alles zu wiederholen. Zum einen zeigt die hohe Zahl der Patientinnen, die bereits auf parenteralen Prostanoiden sind und eine Dreifachtherapie haben, dass ja das Ziel im klinischen Alltag immer die Therapieoptimierung ist. Trotzdem bekommt man nicht alle Patientinnen und Patienten in diese Funktionsklasse II oder in diesen grünen Risikobereich. Das ist sozusagen unser Alltag. Also, auch wenn wir alles anwenden, was wir haben – Herr Rosenkranz sagte es schon; Stichwort: „Medical Need“ –, dann bekommen wir die Patienten nicht dahin. Manche verbessern sich, was das Phänomen erklärt, dass wir Patienten mit einer fortgeschrittenen Erkrankung unter Prostanoiden haben, die dann in der Funktionsklasse II sind. Auf der anderen Seite werden wir auch viele haben, die trotz allem nicht da hinkommen und eine Zusatztherapie brauchen. Die Therapieoptimierung in dem Sinne wird meines Erachtens einmal dadurch reflektiert. Als jemand, der sehr viele Patienten in diese klinischen Studien eingebracht hat, muss ich auch sagen: Immer, wenn ich einen Patienten oder eine Patientin in eine Placebokontrollierte Studie einschließe, muss ich ein Back-up haben. Ich kann es ethisch und aus fachärztlicher Sicht nicht vertreten, jemanden einzuschließen, der keine optimierte Therapie hat. Ich denke, bei jedem Einzelpatienten in der Studie wird man einen Grund finden, weshalb er keine Dreifachtherapie hatte – Herr Hoeper hat es gesagt –: Medikamente, die nicht vertragen werden, werden abgesetzt etc. Eine Möglichkeit zur Dosisanpassung bei Prostanoiden gab es ja meines Wissens auch in der Studie: dieses übliche langsame Hochsteigern um 10 Prozent. Ansonsten war auch jede Therapie gestattet und sogar Bestandteil des Endpunkts, der dann häufiger in der Placebo-Gruppe aufgetaucht ist. Das vielleicht von meiner Seite als Ergänzung zur Therapieoptimierung und noch mal zu den Funktionsklassen. – Herzlichen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lange. – Frau Bickel von der KBV als Erstes, dann Frau Kunz vom GKV-SV. – Frau Bickel, bitte.

Ja, vielen Dank. – Was ich jetzt den Aussagen der Kliniker entnommen habe und auch Ihrer Stellungnahme: Wir haben es hier in der Studie ja damit zu tun, dass 40 Prozent schon Prostazyklin-Analoga bekommen haben. Sie sagten jetzt, das könnte ja dann auch schon ein höheres Risiko sein. Aber würde man diese Prostazyklin-Analoga dann wieder herunterdosieren oder gar nicht mehr geben, wenn es keine Nebenwirkungen gibt und die Patienten gut eingestellt sind?