Oral hearing: Crovalimab (Markteinführung: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, ≥ 12 Jahre, ≥ 40 kg)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Crovalimab, eine Markteinführung, ein Wirkstoff zur Behandlung der PNH. Basis der heutigen Anhörung sind zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. Dezember des vergangenen Jahres. Wir haben Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma AG, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller, als weitere pharmazeutische Unternehmer von Swedish Orphan Biovitrum GmbH, Alexion Pharma Germany GmbH und Novartis Pharma GmbH erhalten. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma müssten anwesend sein Frau Schmidt, Frau Dr. Luig, Herr Martin und Herr Dr. Dolezal, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Dr. Höchsmann – ich sehe sie nicht –, Herr Professor Dr. Röth, Herr Professor Dr. Schubert und Herr Professor Dr. Wörmann, für Swedish Orphan Biovitrum Frau Dr. Kiewning und Frau Hofmann, für Alexion Pharma Germany Herr Fischer und Frau Dr. Salmen, für Novartis Pharma Herr Dr. Klebs und Herr Dr. Melzer sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU das Wort für eine allgemeine Einführung, danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Herr Dr. Dolezal, bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für die Gelegenheit, die für uns zentralen Punkt heute darlegen zu dürfen. Bevor ich damit beginne, möchte ich gerne meinen Kolleginnen und meinem Kollegen die Möglichkeit geben, sich persönlich bei Ihnen vorzustellen.

Christina Luig, guten Tag. Ich bin für die medizinischen Aspekte des Dossiers verantwortlich.

Sarah Schmidt, hallo. Ich habe das Dossier von Market-Access-Seite aus betreut.

Cédric Martin mein Name. Guten Tag. Ich bin Teamleiter der Statistik.

Danke schön. Kurz zu mir: Mein Name ist Elmar Dolezal, und ich bin Teamleiter im HTA-Bereich. – In der heutigen Anhörung sprechen wir über Crovalimab. Crovalimab ist für die Behandlung von therapienaiven Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie und ebenso für PNH-Patienten zugelassen, die mit einem C5-Inhibitor vorbehandelt wurden und klinisch stabil sind. Die PNH ist eine seltene Erkrankung der hämatopoetischen Stammzellen, die Patienten in der Regel zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr trifft. Sie verläuft chronisch, ist nicht heilbar und führt unbehandelt zu einer deutlich reduzierten Lebenserwartung. Zu den häufigsten Symptomen zählen zum Beispiel Fatigue und Atemnot, aber auch schwerwiegende Komplikationen wie Thrombosen können auftreten. Dementsprechend sind die Ziele einer Behandlung die Symptomreduktion und die Vermeidung von krankheitsbedingten Komplikationen. Mit den mittlerweile etablierten C5-Therapien wie Eculizumab und Ravulizumab konnte erstmals eine Hämolysekontrolle bei PNH-Patienten erreicht und das Risiko für thromboembolische Ereignisse wirksam verringert werden. Allerdings ist für diese Therapien eine intravenöse Gabe erforderlich, für deren Applikation die Patienten in regelmäßigen Abständen Arzttermine wahrnehmen müssen. Und genau hier setzt Crovalimab an. Crovalimab ist ein neuer C5-Inhibitor, der die Verlässlichkeit etablierter C5-Therapien aufweist, aber subkutan appliziert wird. Er ermöglicht mehrwöchige Pausen zwischen den Behandlungen und gibt gleichzeitig die Möglichkeit zur Selbstgabe zu Hause, wodurch Crovalimab PNH-Patienten mehr Flexibilität in ihrem Alltag bieten kann. Die mit dem Dossier eingereichten Daten beruhen auf den beiden nutzenbewertungsrelevanten Studien COMMODORE 2 und COMMODORE 1. Leider waren sämtliche Analysen der COMMODORE 1, die speziell für die Nutzenbewertung erstellt wurden, initial von einem Fehler betroffen, und dies bedauern wir sehr. Wir haben daraufhin umgehend den G-BA kontaktiert, die Situation transparent kommuniziert und die neu analysierten Ergebnisse mit unserer Stellungnahme eingereicht. Dabei ist hervorzuheben, dass es zu keinen Veränderungen im Gesamtergebnis gekommen ist. Im Rahmen der Nutzenbewertung sollten entsprechend diese Analysen der COMMODORE 1 herangezogen werden. Bei der COMMODORE 2 und 1 handelt es sich um randomisiert kontrollierte Phase-III-Studien, die als Nichtunterlegenheitsstudien konzipiert wurden. Beide vergleichen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Crovalimab bei PNH-Patienten gegenüber der vom G-BA definierten zweckmäßigen Vergleichstherapie Eculizumab. Trotz der Seltenheit der Erkrankung konnten in beiden Studien gesamthaft über 300 Patienten eingeschlossen werden, wodurch insgesamt eine robuste Datenbasis für Crovalimab vorliegt. Wie die Ergebnisse der beiden Studien COMMODORE 2 und 1 belegen, ermöglicht Crovalimab bei therapienaiven Patienten eine sofortige Kontrolle der intravaskulären Hämolyse und erlaubt ebenso die Aufrechterhaltung einer stabilen Krankheitskontrolle bei vorbehandelten Patienten. Wie in unserer Stellungnahme ausführlich dargelegt, widersprechen wir der IQWiG-Einschätzung zu einem Endpunkt der Verträglichkeit, sowohl methodisch als auch medizinisch. Vielmehr bestätigen die Studienergebnisse die Gleichwertigkeit von Crovalimab gegenüber Eculizumab über alle patientenrelevanten Endpunkte der Verträglichkeit, Morbidität und Lebensqualität hinweg. Aufgrund dieser Gleichwertigkeit ist ein Zusatznutzen von Crovalimab gesamthaft nicht belegt. Zusammenfassend bestätigen die Studienergebnisse das von C5-Therapien bekannte verlässliche Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil für Crovalimab. Damit steht behandlungsnaiven und vorbehandelten PNH-Patienten eine effektive und sichere Behandlungsalternative zur Verfügung, die durch die subkutane Applikation und die Möglichkeit zur Selbstgabe zudem mehr Flexibilität im Alltag bieten kann. – Vielen Dank, und wir freuen uns auf den Austausch mit Ihnen.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Dolezal. – Die erste Bitte an Sie: Sie haben gesagt, Sie haben im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens eine vollständige neue Auswertung der Studie COMMODORE 1 vorgelegt. Können Sie vielleicht auch für die Kliniker kurz die Unterschiede zwischen den nachgereichten und den ursprünglich im Dossier vorgelegten Analysen darstellen? Sie sagen, dass sich daraus keine Veränderungen ergeben, aber was war hier der methodische Fehler? Was ist jetzt verändert worden? Nur damit wir auch die Transparenz für alle Beteiligten haben. Herr Martin, bitte.

Zunächst zum Fehler: Was da passiert ist, ist, dass wir im Rahmen der Nutzenbewertung eine Frage vom IQWiG zu der Anzahl der Zensierungen beim Gesamtüberleben bekommen haben. Dieser Frage sind wir nachgegangen und mussten dabei feststellen, dass ein Fehler in der Schnittstelle zu unserem Dienstleister passiert ist und dass dabei auf den falschen Datensatz zugegriffen wurde. Deshalb hat das potenziell alle Analysen der COMMODORE 1 betroffen. Wir haben alles noch einmal neu analysiert. Es ergeben sich keine neuen Signifikanzen, außer beim Fatigue-Fragebogen. Bei dem haben wir jetzt eine Signifikanz. Ansonsten bleiben die Ergebnisse stabil, und es ergeben sich für die Nutzenbewertung keine neuen Erkenntnisse.

Herzlichen Dank. Das haben wir jetzt für alle zu Protokoll gegeben. Meine erste Frage an die Kliniker: Sie haben gesehen, dass das IQWiG in der Nutzenbewertung für die pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab zwölf Jahren keinen Zusatznutzen festgestellt hat, weil keine Daten vorliegen. Gibt es im vorliegenden Anwendungsgebiet Besonderheiten hinsichtlich der Therapieentscheidung bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab zwölf Jahren? Was ist aus Ihrer Sicht bei dieser Patientengruppe besonders zu berücksichtigen? Dahinter liegt die Frage: Kann man die in etwa wie die erwachsenen Patienten ansehen oder nicht? Wer könnte dazu etwas sagen? – Herr Wörmann, bitte.

Wir haben das auch bei uns diskutiert und können bisher keinen Unterschied erkennen. Kurz zur Geschichte: Der Durchbruch bei der PNH war 2007, glaube ich, als Eculizumab zugelassen wurde. Der Pathomechanismus, der jetzt so ziemlich genau 35 … (akustisch unverständlich) damit ausgenutzt wurde für die erste Therapie. Heute sind wir bei fünf Therapien, die zur Verfügung stehen. Neben dem, was hier diskutiert wurde, gibt es neben dem Crovalimab das Eculizumab und das Ravulizumab und dann die beiden Präparate, die zuletzt mit Ihnen hier diskutiert wurden, wo wir inzwischen die Möglichkeit haben, auch mit oralen Therapien zu gehen. Das war das Iptacopan und das Pegcetacoplan. Das heißt, wir haben inzwischen, obwohl es eine seltene Krankheit ist, fünf verschiedene Optionen. Wenn wir das Dossier richtig gesehen haben, gibt es in der gesamten Studie einen 17-jährigen Patienten, der eingeschlossen wurde. Wir finden es schwierig, aufgrund einer solchen Basis eine Subgruppenbildung zu rechtfertigen.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Ich sehe sonst keine Wortmeldung dazu. Frau Nink, Sie haben sich zu den neuen oder veränderten Daten gemeldet. Bitte schön, Frau Nink vom IQWiG.

Ja, dazu habe ich eine Nachfrage an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben beschrieben, dass Sie versehentlich den falschen Datenschnitt ausgewertet haben, also den Datenschnitt, der ein halbes Jahr vorher stattgefunden hat. So habe ich das verstanden. Wir haben gesehen, dass sich an einzelnen Stellen die Baseline-Charakteristika der Patientinnen und Patienten verändert haben. In den neuen Auswertungen, die Sie vorgelegt haben, erschließt sich für uns nicht wirklich aus dem falschen Datenschnitt, wie es dazu gekommen ist. Vielleicht könnten Sie das noch einmal kurz erläutern.

Danke schön. – Herr Martin, bitte.

Dieser Unterschied bei den Baseline-Charakteristika, die Sie ansprechen, beruhte auf einem Data-Cleaning, das nach dem ersten Datenschnitt stattgefunden hat.

Frau Nink, bitte.

Ja gut, das muss ich so hinnehmen. Das sind tatsächlich nur einzelne Stellen, und die Unterschiede sind nicht sehr groß, aber das hat sich für uns erst einmal nicht erschlossen. Wir haben vermutet, dass es vielleicht ein Datenschnittproblem sein könnte. Ich weiß nicht, inwieweit es möglich ist, dass Sie diese Aspekte, wie der Fehler war und sich ergeben hat, noch einmal schriftlich nachreichen könnten.

Das wäre vielleicht gut, damit wir es noch einmal transparent haben. Danke. – Gibt es weitere Fragen seitens der Bänke oder Patientenvertretung? – Ich sehe Herrn Broicher von der KBV und Frau Krumbiegel vom GKV-SV. Herr Broicher, bitte.

Ich habe eine Frage zu den jugendlichen Patientinnen und Patienten. Es wurde gesagt, das typische Alter des Einsetzens ist zwischen 30 und 40 Jahren. Sehen Sie im klinischen Alltag überhaupt Personen unter 18 Jahren? Oder ist das so selten, dass diese Gruppe praktisch keine Rolle spielt?

Danke schön. – Wer kann oder möchte von den Klinikern dazu etwas sagen? – Ich sehe Herrn Professor Schubert.

Diese Fälle sind wirklich selten. Es gibt einzelne Fälle. Natürlich sind diese Fälle auch behandlungsbedürftig. Von der Seite ist es gut, dass man das mit in den Fokus nimmt. Es stellt sich gerade bei solchen Jugendlichen die Frage, inwieweit sie mit dem Crovalimab ein Stück weit unabhängiger sind. Von der Seite ist das, glaube ich, für die Patienten ein Gewinn, wenn das mit im Angebot steht.