Oral hearing: Epcoritamab (Neues Anwendungsgebiet: follikuläres Lymphom, nach ≥ 2 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist Montag und damit wieder Anhörungstag. Wir beschäftigen uns jetzt mit einem neuen Anwendungsgebiet von Epcoritamab. Hier geht es jetzt konkret um das rezidivierte oder refraktäre follikuläre Lymphom. Als Basis der heutigen Anhörung haben wir neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertung des IQWiG vom 10. Dezember des vergangenen Jahres, und wir haben Stellungnahmen von AbbVie Deutschland als pharmazeutischem Unternehmer, von Bristol-Myers Squibb und von Regeneron, außerdem eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zusammen mit der German Lymphoma Alliance sowie eine Stellungnahme des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst erneut die Anwesenheit überprüfen, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. – Für den pharmazeutischen Unternehmer sind Frau Dr. Steinbach-Büchert, Frau Dr. Sternberg, Herr Dr. Hettinger und Herr Pütz zugeschaltet. Für die DGHO sind Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Scholz zugeschaltet, für Regeneron sind es Frau Briswalter und Frau Dr. Rüb und von Bristol-Myers Squibb Frau Pedretti und Frau Hliscs. Herr Bussiliat ist zum dritten Mal für heute zugeschaltet. Ist sonst noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. – Frau Steinbach-Büchert, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken, sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die Möglichkeit, heute auf die wichtigen Aspekte zu Epcoritamab beim follikulären Lymphom einzugehen. Mein Name ist Alma Steinbach-Büchert. Ich leite den HTA-Bereich für die Onkologie bei Abb-Vie in Deutschland. Mit mir zusammen sind meine Kollegin und Kollegen da, die sich gerne vorstellen würden, wenn Sie erlauben, Herr Professor Hecken.

Ja, klar; gerne.

Mein Name ist Kati Sternberg. Ich bin Statistikerin bei AbbVie, leite die Gruppe „Statistik in der Nutzenbewertung“ und bin heute zuständig für alle statistisch-methodischen Fragen.

Mein Name ist Jan Hettinger. Ich vertrete heute den Medizinischen Bereich der Firma AbbVie und bin dementsprechend zuständig für alle medizinischen Fragen, die Sie an uns haben.

Mein Name ist Fabian Pütz. Ich bin HTA-Manager in der Onkologie und verantwortlich für das Nutzendossier für Epcoritamab im follikulären Lymphom.

Vielen Dank für die Vorstellung. Heute geht es um Epcoritamab beim rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphom, und zwar für erwachsene Patienten, die zuvor schon mit mindestens zwei systemischen Therapien behandelt wurden. Was sind das für Patienten, und was bedeutet Epcoritamab für diese Patienten? Das follikuläre Lymphom gehört zu den sehr langsam wachsenden B-Zell-Lymphomen; jedoch schreitet die Krankheitsprogression kontinuierlich fort. Die EMA sieht das follikuläre Lymphom als eine seltene Erkrankung mit einem hohen medizinischen Bedarf an. Das follikuläre Lymphom ist weitgehend unheilbar, und besonders in den fortgeschrittenen Therapielinien stehen die Patienten und deren Behandler vor einer extrem großen Herausforderung, weil nämlich das Ansprechen von Therapielinie zu Therapielinie schrumpft und auch die Therapiedauer, also der Zeitraum, innerhalb dessen die Patienten ein Ansprechen zeigen, von Therapielinie zu Therapielinie immer kleiner wird. Das heißt, die Aussicht auf einen Therapieerfolg sinkt sukzessive von Therapielinie zu Therapielinie. So sehen wir bei den bisher verfügbaren Therapien wie der konventionellen Chemoimmuntherapie, dass nur gerade einmal jeder vierte Patient überhaupt von einer kompletten Remission profitieren kann. Dazu ist noch hervorzuheben, dass es auch die sogenannten Hochrisikopatienten gibt, die von den derzeitigen Behandlungsoptionen nur unzureichend profitieren. Hochrisikopatienten sind solche Patienten, die innerhalb von zwei Jahren nach der Erstlinientherapie einen Rückfall erleiden oder bereits refraktär auf die Therapie sind, das heißt, noch unter der Therapie oder innerhalb kürzester Zeit nach der Therapie einen Progress erleiden. Genau in dieser herausfordernden Therapiesituation bietet nun Epcoritamab als erster subkutan applizierbarer bispezifischer Antikörper eine neue und hochwirksame Behandlungsoption. Das Wichtigste bei der Therapie mit Epcoritamab ist, dass extrem viele Patienten auf die Therapie ansprechen; wir sehen das bei 86 Prozent der Patienten. Bei rund zwei Drittel der Patienten geht der Tumor sogar komplett zurück. Das heißt, bei 64 Prozent der Patienten verzeichnen wir ein Komplettansprechen. Ein gänzlich anderes Bild sehen wir bei den konventionellen Chemoimmuntherapien. Dort weist nur ungefähr jeder vierte Patient überhaupt ein komplettes Ansprechen auf. Der Fortschritt, den wir unter Epcoritamab sehen, ist also mehr als eine Verdopplung der Zahl derjenigen Patienten, die komplett ansprechen, sodass wir diesen Patienten wieder eine neue Perspektive geben können. Zudem zeichnet sich die Therapie mit Epcoritamab für die Patienten dadurch aus, dass dieser Wirkstoff ein gut handhabbares und bekanntes Nebenwirkungsprofil hat. Die für Immuntherapien typischen Nebenwirkungen wie das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom und auch die Tumorlysesyndrome konnten unter Epcoritamab gänzlich vermieden werden, und ebenso traten auch keine höhergradigen Zytokinfreisetzungssyndrome unter der Epcoritamab-Therapie auf. Der Gesundheitszustand der Patienten unter der Therapie mit Epcoritamab verbesserte sich stetig, und die Lebensqualität konnte über die Therapie erhalten werden. Auch das ist sehr wichtig für Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet. Insgesamt würden wir es begrüßen, wenn wir uns heute mit Ihnen zu den folgenden zwei Punkten austauschen könnten: Der eine Punkt ist die Betrachtung des Korbs der zweckmäßigen Vergleichstherapien. Wir sehen wie auch der G-BA, dass die patientenindividuelle Therapie die aktuelle Behandlungspraxis widerspiegelt. Zusätzlich zu der Auswahl des G-BA sehen wir aber noch die zwei Therapien Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab sowie dann ab der Viertlinie auch Axicabtagen Ciloleucel als relevante Therapieoptionen im zVT-Korb an. Beide Therapien sind in der Versorgung angekommen und müssen daher berücksichtigt werden. Der andere Punkt ist, dass wir für Epcoritamab im Sinne der AMNOG-Methodik eine Ableitung des Zusatznutzens nicht ermöglichen können. Aber wir sehen sehr wohl, dass die Patienten in diesem follikulären Lymphom von Epcoritamab profitieren. Epcoritamab bietet insbesondere bei Hochrisikopatienten mit der Chance auf ein komplettes Ansprechen und eine anhaltende Krankheitskontrolle eine maßgeblich verbesserte Perspektive für diese Patienten. Zusätzlich ist Epcoritamab sofort verfügbar und verabreichbar; es wird subkutan appliziert und ist deshalb sehr patientenfreundlich. Wir freuen uns nun auf den guten Austausch und danken Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit.

Ganz herzlichen Dank, Frau Steinbach-Büchert, für diese Einführung. – Erste Frage an die Kliniker, eigentlich die Standardfrage: Welchen Stellenwert sehen Sie für Epcoritamab im klinischen Versorgungsalltag derzeit und hierbei vor allen Dingen im Vergleich zu den CAR-T-Zell-Therapien sowie zu weiteren verfügbaren Therapieoptionen? Dazu hat Frau Steinbach-Büchert bereits ausgeführt. Könnten Sie uns hierzu eine allgemeine Einschätzung geben? – Herr Professor Wörmann, Sie hatten sich als Erster gemeldet.

Ich kann vorsichtig anfangen: Grundsätzlich ist das follikuläre Lymphom, wie soeben dargestellt, eine Herausforderung. Das vielleicht Wichtigste in der Versorgung ist, dass die Prävalenz so deutlich steigt. Das liegt eben daran, dass wir immer mehr Patienten haben, die lange leben, auch mit guter Lebensqualität. Wir haben noch einmal betont, und das ist schon auch wichtig: Weiterhin werden auch Patienten mit follikulärem Lymphom erst dann behandelt, wenn sie Probleme haben, also erst, wenn sie symptomatisch sind. Wir behandeln nicht die Leute, die keine Symptome haben. Das ist durchaus ein fluktuierender Verlauf, wenn das so ist. Da hat sich in den letzten Jahren erfreulicherweise sehr viel getan. Wir haben dies mit Ihnen erst im letzten Frühsommer bei Zanubrutinib in der Kombination diskutiert.

Ja.

Es ist ein oraler, hochwirksamer BTK-Inhibitor. Wir haben in unserer Stellungnahme geschrieben: Das halten wir inzwischen auch in der Versorgung für eine Vergleichstherapie, weil es eine therapeutische Alternative ist. Zu den aufwendigeren Therapien: Ja, das Mosunetuzumab ist eine Alternative. Es ist hier auch vor einigen Jahren diskutiert worden, damals auch ohne Vergleichstherapie. Von den zugelassenen Präparaten ist auch Tisagenlecleucel zu nennen. Jetzt darf Herr Scholz mich gleich korrigieren; seine Sicht rührt vom Krankenhaus her. Zum jetzigen Zeitpunkt ziehen wir Nicht-CAR-T-Zell-Therapien häufig in dieser Indikation nach zwei Vortherapien vor. Der Hauptunterschied ist der Aufwand. Der Aufwand ist bei einer Non-CAR-T-Zell-Therapie deutlich geringer, und das bedeutet zum Beispiel das oral zu gebende Zanubrutinib, was höchst elegant ist, und dazu eine bispezifische Antikörpertherapie, jedenfalls als Option. Zudem ist es uns insbesondere bei den Patienten mit der unterdurchschnittlichen Prognose wichtig. Man hat sich jetzt verständigt, dass die sogenannte POD24 dafür gilt; das heißt, Progression der Erkrankung innerhalb von zwei Jahren, also 24 Monaten. Das ist die Gruppe, die wir eher aggressiver zu behandeln empfehlen. Wenn das so ist, dann gehört dieser Antikörper mit dazu. In der Studie waren, wenn ich es richtig gesehen habe, in dieser Gruppe zwischen 40 und 45 Prozent der Patienten, sodass man schon sagen kann, dass es offensichtlich auch in dieser Gruppe eine hohe Wirksamkeit gibt. Das wäre im Moment meine Einordnung, und dann darf Herr Scholz, der an der Charité ausgebildet ist und jetzt hochselbstständig arbeitet, mir gerne widersprechen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Scholz.

Ich würde das nur ergänzen. Was die zweckmäßigen Vergleichstherapien angeht, sehe ich das auch so. Zanubrutinib und Obinutuzumab setzen wir durchaus ein und ab der vierten Linie dann auch noch Axi-Cel, also CAR-T-Zellen. Ich möchte noch einmal sagen, dass das follikuläre Lymphom im Rezidiv extrem heterogen ist und darunter auch Fälle sind, die sich durchaus wie ein aggressives Lymphom verhalten, obwohl man bei einer erneuten Gewebeentnahme wieder das follikuläre Lymphom festgestellt hat. Deswegen neigen wir dazu, im Rezidiv eben nicht noch einmal Chemotherapie machen zu wollen, insbesondere nicht noch einmal Bendamustin, weil uns dieses Präparat die T-Zellen schwächt, die wir vielleicht für das nächste Rezidiv brauchen. Vielmehr sind wir froh, dass wir jetzt so viele verschiedene Möglichkeiten haben. Ich muss sagen, ich bin insbesondere auch froh, wenn ich Medikamente habe, die bei aggressiven Lymphomen einen Stellenwert haben. Es ist ein Vorteil von Epcoritamab, dass dafür eben auch Daten zur Wirkung bei aggressiven Lymphomen vorliegen, weil wir beim follikulären Lymphom oft nicht wissen, ob es nicht doch Bereiche im Körper gibt, wo ein aggressives Lymphom besteht. Deswegen spielt es durchaus eine Rolle. Die Gabe von CAR-T-Zellen ist meines Erachtens eine Sache der Einschätzung. Das ist beim aggressiven Lymphom klarer, oder anders gesagt: Bei indolenten Lymphomen, also follikulären Lymphomen, sehe ich den Stellenwert von CAR-T-Zellen im Vergleich zu bispezifischen Antikörpern durchaus als gleichwertig. Aber auch da wird es Unikliniken geben, die sagen: Wenn wir jetzt das Gefühl haben, es ist doch ein aggressives Lymphom, dann geben wir lieber CAR-T-Zellen. – Aber ich denke, mit Epcoritamab hat man etwas in der Hand, wozu es durchaus auch Daten hinsichtlich aggressiver Lymphome gibt. Vielleicht als Fazit: Das follikuläre Lymphom ist sehr heterogen. Wir sind froh, dass wir viele Optionen haben, und haben immer im Hinterkopf, dass es auch transformiert sein könnte.

Herzlichen Dank, Herr Professor Scholz. – Jetzt habe ich eine Wortmeldung von Frau Müller von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung.

Vielen Dank an die beiden Herren von der DGHO für ihre ausführlichen Darlegungen. – Ich habe zwei Fragen, die erste an den pharmazeutischen Unternehmer zu etwas, was Sie eben ausgeführt haben, und die zweite an die DGHO zur zVT. Sie haben eben ausgeführt – das geht jetzt an AbbVie –, dass dieser Wirkstoff eine besondere Option sei, besonders relevant für Patienten mit Frührezidiv und ungünstiger Prognose. Darauf hat soeben auch die DGHO ziemlich stark abgestellt. Jetzt ist meine Frage: Gibt es da eine Auswertung, die diese Hochrisikogruppe – in der Studie von etwas weniger als der Hälfte – separat angesehen hat? Ich weiß, dass es keine vergleichenden Daten sind. Lediglich interessehalber: Gibt es da noch etwas?

Frau Sternberg.

Wir haben tatsächlich Daten in der Erweiterungskohorte. Wir haben uns die Subgruppen angeschaut, spezifisch beispielsweise die schon erwähnten POD24-Patienten, und sehen da tatsächlich numerisch kaum Unterschiede. Wir bleiben also bei den hohen Ansprechraten in beiden Subgruppen für diesen prognostischen Faktor, der in einer ähnlichen Größenordnung liegt wie in der Gesamtpopulation, also um die 80 Prozent.

Frau Müller, Nachfrage.

Haben Sie das veröffentlicht, oder ist das noch nicht geschehen? Ich frage bloß interessehalber, weil die Fachgesellschaft sich ja sehr darauf bezogen hatte.

Frau Sternberg.