Oral hearing: Pembrolizumab (Neubewertung nach Fristablauf: Mammakarzinom, triple-negativ, hohes Rezidivrisiko, neoadjuvante und adjuvante Therapie, Monotherapie oder Kombination mit Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel! Nach der Mittagspause fahren wir fort mit den Anhörungen. Es geht jetzt wieder um Pembrolizumab; das hatten wir eben schon einmal in Kombination. Jetzt geht es um Pembrolizumab zur neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder frühen triple-negativen Mammakarzinoms. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung des IQWiG vom 20.12.2024 und natürlich das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Wir haben Stellungnahmen vom pU, also von MSD Sharp & Dohme, sowie als weiterem pharmazeutischen Unternehmer von Daichii Sankyo Deutschland, von den Fachgesellschaften – der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinischer Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) – und vom Verband der Forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für MSD Sharp & Dohme sind anwesend Frau Dr. Gerstner, Frau Gau, Herr Dr. Strueß und wieder Frau Frénoy; sie war eben schon da. Ich sehe Herrn Professor Dr. Wörmann; auch er war eben schon da. Herrn Professor Dr. Tesch sehe ich auch; er hat im Augenblick leider keinen Ton. Herr Professor Dr. Schmidt? – Fragezeichen. Frau Professor Dr. Lüftner ist da. Von Daiichi sind Frau Dr. Michel sowie Frau Stahl zugeschaltet. Außerdem ist Herr Bussiliat vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller anwesend. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, kurz einzuführen. Danach steigen wir in die Frage- und Antwort-Runde ein. Wer macht das für MSD? – Frau Frénoy, Sie haben das Wort. Bitte.

Vielen Dank, Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Mitglieder des Unterausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir an dieser Stelle kurz auf unsere Sicht der Dinge eingehen dürfen. Wir möchten uns kurz als Team vorstellen. Frau Dr. Gerstner, gegenüber von mir, ist im Bereich Market Access tätig. Herr Dr. Strueß kommt aus dem Bereich Medical Affairs, und Frau Gau ist Statistikerin im Bereich HTA bei uns in der Firma. Ich bin Edith Frénoy und koordiniere heute unser Team. Es handelt sich im heutigen Verfahren um eine Neubewertung nach Fristablauf. Wir freuen uns sehr, den Beschluss mit Zusatznutzen, der 2022 erteilt wurde, mit signifikanten Daten zum Gesamtüberleben bekräftigen zu können. In diesem Eingangsstatement möchte ich das triplenegative Mammakarzinom oder TNBC zuerst kurz einordnen. Anschließend werde ich auf die Daten der Studie KEYNOTE 522 eingehen. Zum TNBC. Etwa jede achte Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens am allgemeinen Brustkrebs. Bei nur einem kleinen Teil davon, etwa 10 bis 20 Prozent, handelt es sich um TNBC. Beim TNBC weisen die Tumorzellen keine Östrogen- oder Progesteronrezeptoren sowie kein HER2-Protein auf, was die Therapiemöglichkeiten einschränkt. Darüber hinaus ist TNBC charakterisiert durch einen äußerst aggressiven Verlauf und hat ein höheres Risiko für Metastasen, auch schon in den frühen Stadien der Krankheit. Was hier zu betonen ist: Metastasen bedeuten grundsätzlich ein Todesurteil für die Patientinnen. TNBC-Patientinnen sind oft junge Patientinnen, die mitten im Leben stehen. Tatsächlich finden sich die Hälfte der Neudiagnosen bei Patientinnen unter 50 Jahren. Somit sind auch die gesellschaftlichen Auswirkungen dieser Krankheit sehr hoch. Wir freuen uns, dass die neue Analyse der Studie KEYNOTE 522 den Wert von Pembrolizumab für das Gesamtüberleben dieser Patientinnen zeigt. Pembrolizumab hat sich seit mehr als zwei Jahren als Therapiestandard in diesem Anwendungsgebiet bewährt; denn die Daten sind eindeutig. So komme ich zum zweiten Punkt dieser Einleitung, den Ergebnissen der Studie KEYNOTE 522 und dem neuen Datenschnitt. Für den Endpunkt „Gesamtüberleben“ zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen mit einer Hazard Ratio von 0,66. Das bedeutet konkret: Eine von drei Frauen, die sonst verstorben wäre, überlebt dank Pembrolizumab. Für das ereignisfreie Überleben bestätigt sich der statistisch signifikante Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab aus der Erstbewertung. Für beide Endpunkte wurde sowohl vom IQWiG als auch von uns, MSD, ein beträchtlicher Zusatznutzen abgeleitet. Darüber hinaus ist und bleibt Pembrolizumab ein bekanntes und verträgliches Medikament. Es ist auch wichtig, hier zu betonen, dass die Daten der KEYNOTE 522 den deutschen Versorgungskontext korrekt abbilden. Die Vergleichstherapie wurde in der KEYNOTE 522 richtig umgesetzt; denn es gibt keine vergleichbare Alternative. In Anbetracht dieser neuen, überzeugenden Daten zum Gesamtüberleben sind wir erstaunt darüber, dass das IQWiG in seiner Nutzenbewertung in der Gesamtschau zum gleichen Schluss kommt wie 2022. Man muss bedenken: Wenn diese Patientinnen ein Rezidiv entwickeln, dann versterben sie innerhalb weniger Jahre an der Erkrankung. Die Studie KEYNOTE 522 zeigt, dass sie durch Pembrolizumab eine wesentlich höhere Chance auf Heilung bekommen. Die Patientinnen, ihre Familien und die Gesellschaft haben viel zu gewinnen. Die Daten zeigen eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens und somit in der Gesamtschau ebenfalls einen beträchtlichen Zusatznutzen von Pembrolizumab. Wir freuen uns nun auf die Diskussion mit dem Unterausschuss. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Frénoy, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker und adressiert so auch einen der wesentlichen Punkte in der Nutzenbewertung des IQWiG. Wir haben ja gesehen, dass in der KEYNOTE 522 in der neoadjuvanten Therapiesituation „nur“ – in Anführungszeichen – das Chemotherapieschema Paclitaxel in Kombination mit Carbo, gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid eingesetzt wurde. Könnten Sie bitte erläutern, ob bzw. inwieweit dieses Therapieschema für alle Patientinnen und Patienten gleichermaßen geeignet ist und nach welchen Kriterien in der vorliegenden Therapiesituation die Therapieentscheidung für ein konkretes Chemotherapieschema getroffen wird? Das müssen wir, glaube ich, zuerst einmal ergründen, bevor wir dann in die Ergebnisanalyse kommen. Wer kann dazu etwas sagen? – Herr Wörmann hat sich als Erstes gemeldet. Bitte schön.

Ich kann vielleicht ganz kurz die generelle Linie dazu aufzeigen. Es geht ja auch in der Diskussion mit Ihnen seit mehreren Jahren um die neoadjuvante Therapie und um die Frage: Ist es sinnvoll, mit Chemotherapie anzufangen? Da gibt es grundsätzlich zwei Ansätze. Der eine Ansatz ist, dass man nach einer neoadjuvanten Therapie besser brusterhaltend behandeln kann. Der zweite, jetzige Ansatz ist, dass wir nach der neoadjuvanten Therapie das Ausmaß der pathologischen Remission nutzen, um die Therapie danach zu steuern. Dafür ist das Schema da, das wir jetzt hier aufgeführt und auch unterstützt haben. Ich formuliere es mal ein bisschen platt: Ob ein bisschen Chemotherapie irgendwelcher Art wirklich genau dieselbe Sicherheit für die nähere Therapiesteuerung gibt, ist völlig unklar. Deswegen haben wir uns ein bisschen plakativ ausgedrückt und gesagt: Entweder man macht es richtig – und das ist so, wie es hier steht – oder man muss darüber diskutieren, ob man es überhaupt macht oder ob man bei dem bleibt, was man bisher gemacht hat: Man operiert, weil die Frau zum Beispiel 90 Jahre alt ist, und schaut dann, was man später noch machen kann. Deswegen haben wir uns da relativ prononciert ausgedrückt und gesagt, dass diese Subgruppenbildung uns dann schwierig erscheint oder der dann entstehende Arm für diese Chemotherapie nicht geeignet, schlecht definiert wäre.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Jetzt sehe ich Herrn Tesch nicht – Hans Tesch, wenn du dabei bist, dann bitte irgendwie melden! –; aber ich sehe Frau Lüftner. Könnten Sie noch ein paar Takte dazu sagen?

Ich kann das nur unterstützen. Es gibt einfach keine relevante Alternative für die Patientinnen, über die wir hier sprechen. Das sind Hochrisikopatientinnen. Wir müssen es neoadjuvant geben, weil wir keine Zeit verlieren wollen und weil wir das Ansprechen sehen wollen. Wenn ich Ihre Frage zu alternativen Chemotherapien richtig verstehe, wäre das zum Beispiel eine Anthrazyklin-freie Chemotherapie. Doch das wollen wir ja nicht. Wir wollen nicht Anthrazyklin-frei arbeiten. Der einzige Fall, bei dem ich mir vorstellen könnte, Anthrazyklinfrei zu arbeiten, ist, wenn man vielleicht vorher schon Anthrazykline gegeben hat, weil wir eine Sequenz von zwei Mammakarzinomen haben, also metachron hintereinander. Aber es gibt im Prinzip nur ein Schema, und das wollen wir auch unbedingt einsetzen.

Danke schön, Frau Lüftner. – Ich sehe jetzt, dass Herr Tesch wieder auf der Liste erscheint; aber ich weiß nicht, ob er uns hört. Herr Professor Tesch, hören Sie uns? – Offenbar nicht. Dann habe ich Frau Müller mit einer Nachfrage.

Danke. – Sie haben eben schon ausgeführt, Frau Professor Lüftner, Herr Professor Wörmann, dass dies eigentlich für die Patienten, bei denen man überhaupt noch eine sehr aggressive Therapie macht, die man also neoadjuvant behandelt, sozusagen das Standardschema sei. Sie, Frau Lüftner, haben sich gerade zu den Anthrazyklinen geäußert. Man würde diese wegen der Kardiotoxizität in anderen Situationen durchaus in Betracht ziehen, aber in diesem Kollektiv, das zum großen Teil sehr jung ist, nicht anwenden. Jetzt habe ich noch eine Frage, weil das ja auch Thema war: In dem Therapieschema wird im Vergleichsarm ja auch Carboplatin eingesetzt. Ist das ebenfalls der Standard beim Triple Negative Breast Cancer mit hohem Rezidivrisiko, worum es sich hier ja handelt? Oder gibt es in der Praxis einen relevanten Anteil, wo Sie auf Platin verzichten würden?

Herr Wörmann?

Die Erkenntnisse der letzten zehn Jahre waren auch, dass Platin beim triple-negativen Mammakarzinom besonders wirksam ist, anders als bei anderen Entitäten des Mammakarzinoms, wo die Wirksamkeit geringer ist. Deswegen ist das in die Erstlinie hineingerutscht, und deswegen ist das der Standard.

Danke schön. – Frau Lüftner?

Ich habe eigentlich nichts zu ergänzen. Es gibt eine negative Studie, muss man sagen; aber es gibt mittlerweile eine ganze Vielzahl von positiven Studien. Ich erlaube es mir, jetzt mal aus dem Nähkästchen zu plaudern – die AGO wird mich schon nicht verhauen –: Auch in dem am 8. März neu vorzustellenden Update der AGO-Guidelines ist es wieder genauso hoch positioniert worden.

Danke schön, Frau Lüftner. – Frau Müller, Frage beantwortet? Oder gibt es eine Nachfrage?

Vielen Dank. – Ja, die Frage ist sehr klar beantwortet. Noch eine kleine letzte Frage, bloß der Vollständigkeit halber: Wir hatten hier sechs Optionen in der Therapie nach ärztlicher Maßgabe genannt, von denen fünf in der Studie angeboten wurden. Das Einzige, was in der Studie nicht angeboten wurde, war das alternative Taxan Docetaxel; da war Paclitaxel der Standard. Beim Anthrazyklin gab es ja die Wahlmöglichkeit zwischen Epirubicin oder Doxorubicin, beim Taxan nicht. Sehen Sie hier irgendeine Unsicherheit, die sich daraus ergeben würde?

Frau Lüftner.

In der frühen Therapiesituation mögen wir das Docetaxel schon lange nicht mehr, weil es einfach deutlich schlechter vertragen wird und auch mit der Begleitmedikation einen Tick schwieriger zu führen ist. Wir haben versucht, das Taxotere so früh wie möglich loszuwerden, und eigentlich wird es in der frühen Therapiesituation überhaupt nicht mehr eingesetzt. Das möchte man den Patientinnen ersparen.

Danke schön, Frau Professor Lüftner. – Frau Müller, Frage beantwortet?

Vielen Dank, ja.

Danke schön. – Dann habe ich Frau Johner vom IQWiG.

Vielen Dank. – Bevor ich zu meinen Fragen komme, würde ich gern noch auf einen Aspekt aus dem Eingangsstatement des pharmazeutischen Unternehmers replizieren. Sie hatten dort konkret die IQWiG-Bewertung genannt. Hier möchte ich korrigieren, dass wir in unserer Erstbewertung sehr wohl zu einem anderen Ergebnis gekommen sind: Wir haben dort in der Bewertung von Pembrolizumab nämlich keinen Zusatznutzen abgeleitet. Sie beschrieben auch, dass zwischen den beträchtlichen Vorteilen, die sich tatsächlich im Gesamtüberleben und auch bei den Rezidiven gezeigt haben, und den deutlichen Nachteilen bei den Nebenwirkungen abgewogen werden muss. Ich möchte an dieser Stelle gern ergänzen, dass wir keinerlei Aussage zu den Patienten-berichteten Endpunkten treffen können. Wir können also die Frage nicht beantworten, welche Auswirkungen die Nachteile, die wir hier bei den Nebenwirkungen sehen, zum Beispiel auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patientinnen haben. Der Grund, warum wir hierfür keine verwertbaren Daten haben, liegt maßgeblich darin, wie die PRO-Erhebung in der Studie geplant war. Ich möchte hier ganz explizit auf zwei Punkte eingehen. Zum einen sollten entsprechend der Studienplanung im Zeitraum zwischen der neoadjuvanten Behandlung und der adjuvanten Behandlung per se keine Patienten-berichteten Endpunkte erhoben werden. Zum anderen endete die PRO-Erhebung unmittelbar nach Therapieabbruch, was aufgrund des Studiendesigns zu einem hohen Anteil fehlender Werte zur Baseline für die adjuvante Therapiephase führte. Aus unserer Sicht wurde hier tatsächlich eine Chance vertan, was die Erfassung der Symptomatik und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patientinnen angeht. Jetzt aber zu meiner Frage, die sich tatsächlich auch noch einmal auf die Chemotherapie, die in der Studie eingesetzt wurde, bezieht. Wir haben jetzt schon gehört, dass gerade die Vierfachchemotherapie der Standard in der Indikation ist. Insofern wollte ich hier doch noch einmal bei den Klinikern nachfragen: Im EPAR wurde ja ganz explizit diskutiert, dass die Ergänzung des Taxan- und Anthrazyklin-basierten Regimes um Carboplatin lediglich eine Option ist. Auch in dem kürzlich erschienenen Editorial von Burstein zur Publikation der aktuellen Ergebnisse der Studie KEYNOTE wird dieser Vierfachansatz als „maximaler Therapieansatz“ bezeichnet. Wie ordnen Sie diese Aussagen vor dem Hintergrund Ihrer Aussage ein, dass es sich bei dieser Vierfachchemotherapie international um den Standard handelt?