Oral hearing: Atezolizumab (Neubewertung nach Fristablauf: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, PD-L1 Expression ≥ 50 %, adjuvante Therapie nach Resektion und Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Das ist die letzte Anhörung für heute, zum zweiten Mal Atezolizumab, jetzt als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des NSCLC nach vollständiger Resektion und platinbasierter Chemotherapie. Basis der heutigen Anhörung sind zum einen das Dossier des pU und die Dossierbewertung des IQWiG vom 18. Dezember des vergangenen Jahres. Wir haben Stellungnahmen erhalten von Roche Pharma AG, eine gemeinsame Stellungnahme der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie, vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller und als weitere pharmazeutische Unternehmen von Amgen GmbH, BeiGene Germany GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA und MSD Sharp and Dohme GmbH. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma müssten anwesend sein Frau Dr. Berning, Frau Dr. Mårtensson, Herr Zortel und Frau Dr. Riplinger, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Herr PD Dr. Eberhardt und Herr Professor Dr. Huber, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Griesinger und Herr Professor Dr. Wörmann, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Frank-Teewag und Frau Dr. Luisoni, für Amgen Frau Ertel und Frau Glas, für Bristol-Myers Squibb Frau Dr. Dauber und Frau Dr. Kähm – Fragezeichen – sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das? – Frau Dr. Mårtensson, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns, ein zweites Mal am heutigen Tage über Atezolizumab zu sprechen, in dieser Indikation auch zum zweiten Mal, da wir heute über die Neubewertung sprechen. Bevor ich in die Thematik einsteige, möchte ich meinen Kolleginnen und Kollegen die Möglichkeit geben, sich persönlich vorzustellen, da wir für dieses Verfahren mit einem anderen Team hier sind.

Guten Tag. Mein Name ist Beate Berning. Ich bin als HTA-Lead für das Dossier der Studie IMpower010 verantwortlich.

Guten Tag auch von mir. Selina Riplinger. Ich bin für die medizinischen Aspekte verantwortlich.

Guten Tag, ich bin Max Zortel, und ich bin der verantwortliche Statistiker für das Verfahren.

Mein Name ist Anett Mårtensson, ich bin HTA-Lead im Bereich Market Access. – Wir sprechen heute über Patientinnen und Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom im frühen Stadium. Die Tumorausbreitung ist initial sehr begrenzt, und das ermöglicht eine erfolgreiche Entfernung des Tumors. Mit einer anschließenden adjuvanten Chemotherapie besteht hier tatsächlich eine Chance auf Heilung. Entscheidend dafür ist jedoch, dass Rezidive vermieden werden; denn ein Rezidiv ändert für die Betroffenen alles. Die erhoffte Heilung rückt in weite Ferne, und stattdessen werden belastende Folgetherapien Alltag. Insbesondere das Auftreten von Fernmetastasen bedeutet, dass eine Chance auf Heilung nahezu aussichtslos ist. Eine wirksame Therapie, die Rezidive verhindert, ist zwingend notwendig. Genau dort setzt Atezolizumab an. Mit der Einführung im Jahr 2022 hat es die adjuvante Therapie revolutioniert. Unter Atezolizumab traten halb so viele Rezidive auf, und das Sterberisiko ist halbiert. Nicht überraschend haben diese Vorteile Atezolizumab schnell zum Therapiestandard gemacht, der weltweit in den Leitlinien empfohlen wird. Heute sprechen wir über die Neubewertung. Die Befristung erfolgte aufgrund der noch ausstehenden finalen Analyse zum krankheitsfreien Überleben. Diese Daten haben wir nun im Dossier vorgelegt. Sie zeigen weiterhin die deutlichen Effekte. Die Daten sind nun über mehrere Datenschnitte hinweg konsistent und auch nach einem Nachbeobachtungszeitraum von inzwischen fünf Jahren sehr robust. Im Endpunkt krankheitsfreies Überleben zeigt sich, dass unter Atezolizumab halb so viele Rezidive auftraten und die gefürchteten Fernrezidive um fast zwei Drittel reduziert waren. Dies ist ein beträchtlicher Zusatznutzen, der auch vom IQWiG anerkannt wird. Dieser deutliche Effekt in der Vermeidung von Rezidiven überträgt sich auch ins Gesamtüberleben. Wir sehen hier eine Halbierung des Sterberisikos, und das entspricht einem erheblichen Zusatznutzen. Ich möchte nun auf zwei Punkte des IQWiG-Berichts eingehen: Erster Punkt, die Quantifizierung des Zusatznutzens zum Gesamtüberleben. Das IQWiG schreibt, dass das Gesamtüberleben aufgrund von Unsicherheiten bei den Folgetherapien nur eingeschränkt interpretierbar sei. Wir sind der Ansicht, dass das Gesamtüberleben quantifizierbar ist, und das möchte ich ausführen: Bei den Betroffenen handelt es sich um ein sehr heterogenes Kollektiv. Es gibt keine einheitliche Therapie, da die Wahl der Folgetherapie von sehr vielen Faktoren beeinflusst wird. Sie wird individuell in Abhängigkeit des Rezidivmusters, der Tumorausbreitung und der Krankheitssituation von den behandelnden Ärzten gewählt. Die Entscheidung wird gemeinsam mit dem Patienten getroffen. Für die IMpower010 war der Einsatz von Folgetherapien adäquat und plausibel und stellt den erheblichen Zusatznutzen nicht infrage; denn der deutliche Effekt im Gesamtüberleben ist darauf zurückzuführen, dass Atezolizumab Rezidive signifikant verhindert. Zweiter Punkt: Die Rezidivvermeidung überwiegt handhabbare Nebenwirkungen. Ich möchte die genannten Vorteile im DFS und OS in Relation zu den Nebenwirkungen einordnen. Im Interventionsarm traten häufiger unerwünschte Ereignisse auf. Das war erwartungsgemäß, da in der Studie IMpower010 Atezolizumab mit beobachtendem Abwarten verglichen wird. Die aufgetretenen Signale entsprechen dabei dem sehr bekannten Sicherheitsprofil. Sie sind durch die langjährige Erfahrung in der Praxis gut händelbar. Gerade vor dem Hintergrund einer kurativen Therapiesituation und dass es für die Betroffenen das Wichtigste ist, Rezidive zu vermeiden, überwiegen hier die positiven Effekte sehr deutlich. Ich komme nun zum letzten Punkt, der die zweckmäßige Vergleichstherapie betrifft. Meine bisherigen Ausführungen bezogen sich auf die vorliegende Nutzenbewertung, in der Atezolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten bewertet wird. Die bisher vom G-BA festgelegte zVT aus dem Jahr 2022 entspricht dem damaligen Therapiestandard beobachtendes Abwarten. Doch die Therapielandschaft hat sich gewandelt. Nach Atezolizumab wurde 2023 auch Pembrolizumab zugelassen, das ebenfalls in den Leitlinien empfohlen wird. So profitieren Betroffene mittlerweile in aller Regel von einer aktiven Immuntherapie. Vor diesem Hintergrund halten wir eine Aktualisierung der zVT für angemessen und sehen Pembrolizumab neben beobachtendem Abwarten als zusätzliche zVT. Für ein vollständiges Bild ist daher auch der indirekte Vergleich gegenüber Pembrolizumab zu betrachten, den wir im Dossier dargestellt haben. Auch hier zeigt Atezolizumab eine Reduktion des Rezidivrisikos um mehr als ein Drittel, und auch das Sterberisiko ist deutlich um nahezu die Hälfte gegenüber Pembrolizumab reduziert. Dies entspricht einem nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Ich fasse zusammen: In diesem adjuvanten Setting ist es für die Betroffenen entscheidend, Rezidive zu vermeiden. Atezolizumab zeigt im direkten Vergleich mit beobachtendem Abwarten beeindruckende Ergebnisse: halb so viele Rezidive und ein halbiertes Sterberisiko, was einem erheblichen Zusatznutzen entspricht. Auch gegenüber Pembrolizumab sehen wir die deutlichen Vorteile in der Rezidivvermeidung und im Gesamtüberleben. Die Betroffenen haben mit Atezolizumab eine bessere Chance auf Rezidivfreiheit und damit eine deutlich bessere Überlebenschance. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, und wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank für diese Einführung. – Erste technische Frage: Wir haben einen Call-in-Nutzer. Kann der sich bitte identifizieren? Wir haben Sie gerade hereingelassen. Wer sind Sie?

Frau Kähm von BMS, hallo. Entschuldigung für die Verspätung.

Alles klar, wunderbar. Dann haben wir das. – Jetzt die Frage an die Kliniker: Wir haben gerade darüber gesprochen, welche Folgetherapien den Patientinnen und Patienten in der klinischen Versorgung im vorliegenden Anwendungsgebiet von Atezolizumab zur Verfügung stehen. Wir haben gehört, dass es hier Veränderungen gegenüber früheren Zeiten gibt. Wie schätzen Sie diesbezüglich die Relevanz der Folgetherapien und die Ergebnisse der vorliegenden Studie IMpower010 ein? Und dann ganz wichtig: Bei 35 Prozent der Patientinnen und Patienten in der vorliegenden Teilpopulation haben wir gesehen, dass zwischen der Tumorresektion und der adjuvanten Chemo mehr als die leitlinienkonformen 60 Tage gelegen haben. Welche Bedeutung kommt aus Ihrer Sicht dem zeitlichen Abstand zu, bzw. wie schätzen Sie diesbezüglich den Anteil von 35 Prozent mit einer später als 60 Tage begonnenen adjuvanten Chemo auch mit Blick, und das ist der entscheidende Punkt, auf die Versorgungsrealität ein? 35 Prozent sind doch ein relativ großer Brocken, den wir irgendwie einsortieren müssen. Wer möchte beginnen? – Herr Griesinger, bitte.

Die Leitlinien und die adjuvanten Therapiestudien, die insgesamt, sagen wir einmal, in der Metaanalyse eine fünfprozentige Verbesserung des OS gezeigt haben – im Stadium II waren das vielleicht 8 Prozent, im Stadium III über 15 Prozent – , sind in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Operation begonnen worden. So sagen es auch die Leitlinien: möglichst nach sechs Wochen. Die Behandlungsrealität ist aber so, dass viele Patienten vor Beginn der adjuvanten Chemotherapie noch in die Reha gehen, weil es schon ein eingreifender Eingriff ist, den diese Patienten hinter sich bekommen. Viele Patienten brauchen eine gewisse Zeit, sich zu erholen, sodass das ohne Weiteres plausibel erscheint, auch im Studienkontext, dass der Zeitraum zwischen Operation und Beginn der Chemotherapie ein längerer ist. In der Regel akzeptieren wir bei uns im Zentrum acht Wochen, manchmal auch zehn Wochen. Wenn es darüber hinausgeht, wird es etwas schwierig. Da fragt man sich: Hat sich der Patient wirklich gut genug erholt, um eine adjuvante Chemotherapie zu bekommen? In dem Zusammenhang möchte ich nur sagen, 28 Prozent der Patienten in den DKGzertifizierten Lungenkrebszentren bekommen eine adjuvante Therapie, 28 Prozent, die eigentlich eine solche bekommen sollten, mit einer cisplatinhaltigen Therapie und 20 Prozent noch mit Carboplatin, wo Cisplatin der präferierte Standard ist. Sie sehen, wie schwierig die Implementierung der adjuvanten Therapie in dieses Patientenkollektiv ist. Insofern: Wenn es mehr als sechs Wochen sind, hätte ich kein großes Problem.

Herzlichen Dank, Herr Griesinger. – Herr Professor Huber, bitte.

Die adjuvante Therapie ist im wahren Leben problematisch. Ich denke, wir sollten medizinisch unterscheiden, aus welchem Grunde die Verzögerung auftritt. Ist das logistisch? Oder ist das, weil der Patient eigentlich im zu schlechten Allgemeinzustand ist und sich zu lange nicht erholt? Was die Verzögerung medizinisch bewirkt, ist nicht ganz klar. Ob das wirklich zu einem verschlechterten Outcome führt, ist nicht wirklich belegt. Wir können nur von den Studien sagen, dass wir innerhalb der sechs Wochen dieses Ergebnis haben. Danach haben wir eigentlich keine adäquaten Daten.

Danke schön, Herr Professor Huber. – Herr Dr. Eberhardt, bitte.

Ich möchte kurz ergänzen: Es liegt immer daran, wie viel operiert worden ist und welche Komplikationen der Operation aufgetreten sind. Das heißt, es gibt immer noch Patienten, die wirklich mit einer Bilobektomie oder einer extendierten Lobektomie und Perikardiotomie oder in Einzelfällen sogar mit einer Pneumonektomie behandelt werden. Wenn Kollegen nicht ganz so erfahren sind, sind die etwas zurückhaltender. Deshalb ist die Zahl derjenigen, die eine adjuvante Therapie bekommen, geringer, als sie eigentlich sein sollte, wie Frank Griesinger das sehr schön dargestellt hat. Manche nehmen dann nur das Carboplatin, obwohl das Cisplatin das Einzige ist, wo die Evidenz bewiesen ist. Ich würde auch sagen, wir sind da etwas freigiebiger. Wir würden in Einzelfällen auch bis zwei, drei Monate, also acht bis zwölf Wochen, warten, wenn es wirklich einen Grund hat, dass die Patienten eine postoperative Erholungsphase brauchen. So schnell ist die Mikrometastasierung nicht Makrometastasierung. Wenn sie das ist, dann hat die adjuvante Therapie sowieso keinen Sinn. Das ist eine sehr individuelle Entscheidung. Aber leider ist das real world.

Danke schön, Herr Eberhardt. – Als Nächstes habe ich Herrn Zortel. – Ich will an der Stelle nur sagen, ich klinke mich dann aus. Heute haben wir hier U-Bahn-Streik oder BVG-Streik. Jetzt hat das Mietkraftdroschken-Gewerbe beschlossen, weil die schon streiken, nicht mehr auf Vorbestellung zu fahren. Ich habe um 18 Uhr eine Rede und beginne jetzt einen kleinen Fußmarsch, damit ich rechtzeitig da bin, was gut für die Lunge ist. Herr Griesinger hat beim Lungenkarzinom von Achtzigjährigen mit ungesundem Lebensstil gesprochen. Ich arbeite jetzt an meinem Lebensstil. – Als nächstes Herr Zortel, und danach macht Frau Nies weiter. Bitte schön, Herr Zortel.

Ich wollte kurz ergänzen, dass wir Analysen für die Zeit zwischen OP und der Chemotherapie eingereicht haben. In den Ergebnissen, die wir eingereicht haben, sieht man keine Unterschiede zwischen den Patienten, die mehr als 60 Tage und weniger als 60 Tage hatten. Da sieht man keine statistisch signifikanten Unterschiede.

Vielen Dank, Herr Zortel. – Frau Pitura von der KBV, bitte.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Eine Unsicherheit aus dem Erstbeschluss, die jetzt wieder durch das IQWiG aufgebracht wurde, waren die unzureichenden Folgetherapien nach einem Rezidiv. Ich wollte fragen, wie das nach dem aktuellen Datenstand im Vergleich zur Erstbewertung ist. Können Sie darauf, wie sich das verändert hat, und auch auf die Rezidivart eingehen?

Frau Berning von Roche, bitte.

Zum aktuellen Datenschnitt war die Hochrisikophase für die Rezidive bereits abgeschlossen. Dementsprechend sind seit dem letzten Verfahren kaum neue Rezidive dazugekommen und auch wenig neue Folgetherapien. Grundsätzlich sind das Rezidivmuster und das Folgetherapiemuster konstant und vergleichbar geblieben. Wie meine Kollegin gesagt hat, sind das aus unserer Sicht durchaus plausible Folgetherapien, die in der Studie dokumentiert worden sind. Deshalb sehen wir einen erheblichen Zusatznutzen im Gesamtüberleben.