Oral hearing: Atezolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Erstlinie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben Anhörungsmontag und fahren mit Atezolizumab fort, neues Anwendungsgebiet, jetzt fortgeschrittenes NSCLC für eine platinbasierte Therapie ungeeignete Patienten in der Erstlinie. Basis der heutigen Anhörung ist die Dosierbewertung des IQWiG vom 19. Dezember des vorangegangenen Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma AG, wir haben eine gemeinsame Stellungnahme der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie, der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Als weitere pharmazeutische Unternehmer haben wir AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Amgen GmbH, BeiGene Germany GmbH, Bristol Myers Squibb GmbH & Co. KGaA und Regeneron GmbH. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma müssten anwesend sein Frau Dr. Stuwe, Frau Dr. Woltersdorf, Frau Dr. Luig und Herr Zortel, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Aulitzky und Herr Dr. Spehn, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Herr PD Dr. Eberhardt – Fragezeichen –, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Griesinger und Herr Professor Dr. Wörmann, für AbbVie Deutschland Herr Strangl und Frau Schieber, für Regeneron Frau Dr. Markhauser und Frau Heitzig, für Amgen Frau Ertel und Frau Glas, für Bristol-Myers Squibb Frau Dr. Kähm und Frau Wiesner sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. – Ich frage noch einmal: Herr Eberhardt?

Der hat mir gerade geantwortet, er wählt sich gerade ein. Es handelt sich um wenige Sekunden.

Danke schön. – Ich schlage vor, dass der pU zunächst beginnt und in die Dossierbewertung und das Dossier einführt, dann gehen wir in die Frageund-Antwort-Runde. Wer macht das für Roche? – Frau Dr. Stuwe, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Sehr geehrte Damen und Herren! Danke, dass wir zu Beginn die aus unserer Sicht zentralen Punkte benennen dürfen. Bevor ich damit beginne, stellt sich allerdings unser Team kurz vor:

Guten Tag! Frederike Woltersdorf, ich bin die zuständige HTA-Managerin.

Mein Name ist Christina Luig, ich bin für die medizinischen Aspekte des Dossiers zuständig.

Guten Tag! Mein Name ist Max Zortel, ich bin der verantwortliche Statistiker für das Verfahren.

Mein Name ist Evelyn Stuwe, ich bin Teamlead in der HTA-Abteilung bei Roche. – Wir besprechen nun wie angekündigt Atezolizumab in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit einem fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, die für eine platinbasierte Therapie ungeeignet sind. Der Fokus liegt heute auf den Patienten, die einen PD-L1-Status von unter 50 Prozent haben; denn zu diesen Patienten haben wir im vorliegenden Dossier Daten vorgelegt, die die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA bedienen. Der klassische Patient, der in dieses Anwendungsgebiet fällt, ist schwerkrank und hat eine sehr schlechte Prognose mit einer Überlebenszeit von deutlich weniger als einem Jahr. Diese Patienten sind üblicherweise von klinischen Studien ausgeschlossen und haben somit oft keine Chance auf innovative Therapien. Bei den Behandlungsmöglichkeiten gab es in den letzten zwei Jahrzehnten keine wesentlichen Fortschritte. Da sie für eine platinbasierte Chemotherapie nicht mehr infrage kommen, bestehen die zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten aus Monochemotherapien wie zum Beispiel Vinorelbin oder Gemcitabin. Die Patienten sind, wie gesagt, therapiebedürftig aber nicht voll therapiefähig. Mit der Zulassung von Atezolizumab decken wir hier einen hohen medizinischen Bedarf. Dass diese Patienten ein besonderes Kollektiv darstellen, zeigt sich in den Patientencharakteristika der IPSOS-Studienpopulation. Die Patienten sind hier im Durchschnitt über zehn Jahre älter als in bisher durchgeführten Studien zu Krebsimmuntherapien. Zudem leiden mehr als 75 Prozent der Studienteilnehmer an mindestens drei Begleiterkrankungen. Dass das gewählte Patientenkollektiv die Zielpopulation des Anwendungsgebiets adäquat widerspiegelt, wurde von der Zulassungsbehörde und auch vom IQWiG bestätigt. Wo liegt nun der aus unserer Sicht beträchtliche Zusatznutzen für Atezolizumab? Das Sterberisiko wurde mit Atezolizumab um 24 Prozent reduziert. Nach zwei Jahren Therapie lebten unter Atezolizumab noch doppelt so viele Patienten wie im Vergleichsarm. Trotz des schlechten Allgemeinzustands der Patienten konnten eine signifikant bessere Symptomkontrolle, eine höhere Lebensqualität und eine verbesserte Verträglichkeit nachgewiesen werden. Welchen Stellenwert Atezolizumab hat, zeigt sich auch dadurch, dass die Ergebnisse der IPSOS-Studie zu einer Behandlungsempfehlung in der S3-Leitlinie führten, bevor die Zulassung erteilt worden war. Nun hat das IQWiG in seiner Nutzenbewertung kritisiert, dass die Vergleichstherapien Vinorelbin und Gemcitabin nicht zulassungskonform eingesetzt worden seien und daher die Daten der IPSOS-Studie nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden könnten. Es wird bisweilen kritisiert, dass Zulassungsstudien nicht ausreichend dem deutschen Versorgungsalltag entsprächen. Bei der IPSOS-Studie handelt es sich um eine Studie, die die Versorgungsrealität besonders nah abbildet. Sie wurde mit enger Beteiligung von deutschen Studienärzten aufgesetzt. Die Vergleichstherapie wurde hier so gestaltet, dass sie den Versorgungsalltag widerspiegelt. Zusätzlich zu den Empfehlungen der Leitlinien waren die Behandlungs- und Dosierungsschemata der Fachinformationen möglich. Die Leitlinien beziehen sich wiederum auf klinische Studien, das heißt, der Prüfarzt hatte in der IPSOS-Studie die Möglichkeit, die Therapie dieser fragilen Patienten evidenzbasiert patientenindividuell zu wählen. Wir sehen in den Daten, dass die Auswahl der Behandlungsschemata der Patienten aus deutschen Studienzentren mit den eingesetzten Schemata der Gesamtpopulation der IPSOS-Studie übereinstimmt. Dass diese Umsetzung der zVT in der IPSOS-Studie gemäß deutschem Versorgungsalltag ist, bestätigen auch Daten aus dem CRISP-Register. Wir haben diese Auswertungen in der Stellungnahme aufgeführt, und sie zeigen, dass in der Versorgung eine patientenindividuelle Auswahl der Schemata erfolgt, die den in der IPSOS-Studie eingesetzten Schemata entspricht. Vor diesem Hintergrund müssen die Daten der IPSOS-Studie aus unserer Sicht unbedingt für die Nutzenbewertung von Atezolizumab herangezogen werden; denn sie wurden adäquat erhoben. – Vielen Dank, wir freuen uns nun auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Stuwe. – Sie haben den entscheidenden Punkt sofort adressiert. Das sind die IPSOS-Studie und die Frage: Wie sind die Patienten dort behandelt worden? Sie haben gesagt, Sie haben dem Studienzentrum und dem Studienarzt die Auswahl zwischen fachinformationskonformer Dosierung, dem fachinformationskonformen Behandlungsschema und dem in den Leitlinien empfohlenen Behandlungsschema überlassen. Das adressiert das IQWiG, indem es sagt, dass ein Großteil der Patienten und Patientinnen im Kontrollarm nicht zulassungskonform behandelt worden sei, zum einen wegen der verwendeten Zyklen als auch wegen der Dosierungen von Vinorelbin und Gemcitabin. Die spannende Frage ist diejenige an die Kliniker: Ist es zutreffend, wie es Frau Stuwe gesagt hat, dass die im Vergleichsarm der Studie eingesetzten Behandlungszyklen bzw. Dosierungen von Vinorelbin und Gemcitabin der klinischen Praxis entsprechen, insbesondere in Bezug auf den deutschen Versorgungskontext und die von ihr beschriebene Patientenklientel. – Ich habe gesehen, Herr Eberhardt ist mittlerweile zugeschaltet. – Wer möchte dazu beginnen? – Ich sehe als erstes Herrn Spehn, der sich gemeldet hat.

Wir haben in der Arbeitsgruppe der AkdÄ darüber diskutiert. Das IQWiG hat aus dem Grund, dass die Zulassungsdosierung nicht voll gesichert ist – – Wir haben das diskutiert, waren nicht eindeutig der Meinung, kommen aber dahin, dass die reduzierte Dosis, die hier angewandt wurde, bei einem Teil der Patienten gerechtfertigt ist. Es ist eine ganz andere Patientenpopulation, als die, mit denen wir sonst zu tun haben. Sie haben eine ausgeprägte Komorbidität mit einem ECOG 3. ECOG 3 bedeutet, dass die Menschen auf dauernde Unterstützung angewiesen sind. Das Ganze ist eine sehr vulnerable Patientenpopulation, in der individuell abgewogen werden muss, wie hoch man dosiert und wie viel man damit riskieren kann. Das hängt von den individuellen Parametern ab, aber es ist bei jemandem mit ECOG 3 heikel, gleich mit einer 100-Prozent-Dosierung einzusteigen. Es ist auch zu sagen, dass nur ein Teil der Patienten und Patientinnen eine Dosierung unter der zugelassenen Dosis hatte. Wir haben uns die ganzen Schemata angesehen. Das geht bei einem Schema bis auf 68 Prozent herunter. Die meisten sind entweder so hoch wie in der Zulassung angegeben oder nur wenig darunter. Wenn wir das zusammennehmen, dann halten wir diese Dosierung, die in den Studienzentren individuell angepasst werden kann, in dieser Indikation für angemessen und für viele Patienten auch geboten.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Spehn. – Wie sehen das die Fachgesellschaften? Wir kennen die Stellungnahme, aber ich möchte es gerne noch einmal hören. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Griesinger und Herr Dr. Eberhardt haben sich gemeldet. Herr Professor Griesinger, bitte.

Ich kann Herrn Spehn nur beipflichten. Das ist eine hochvulnerable Patientengruppe. Wir hatten die alten Daten von Frau … (akustisch unverständlich), wo man eine wöchentliche Dosierung von Paclitaxel plus Carboplatin in einer sehr niedrigen Dosierung gegeben hat. Das sind Patienten, die noch nicht einmal dafür fähig sind und dass man individuell bei den Patienten die Therapiedosierung und die Applikation der Zyklen – – Es kann sein, dass die Patienten gerade bei Vinorelbin eine Toxizität haben, sodass man die wöchentliche Therapie nicht immer durchhalten kann. Insofern ist das ein höchst vulnerables Patientenkollektiv, sehr heterogen. Deshalb muss man davon ausgehen, dass von der zugelassenen Dosierung abgewichen wird. Wenn das in den CRISP-Daten, die sind im Dossier enthalten, entsprechend widergespiegelt wird, dann bestätigt das, dass die Versorgungsrealität in Deutschland genauso ist, wie in der IPSOS-Studie abgebildet.

Danke schön, Herr Professor Griesinger. – Herr Eberhardt, bitte.

Die Situation ist folgendermaßen: Wir haben sowohl für das Vinorelbin als auch für das Gemcitabin die typische Situation, dass wir Studien gehabt haben, die ungefähr 1990 oder nach 1990 in der initialen Zulassungsphase gemacht wurden. Da wurden Monotherapien gemacht. Die wurden Tag 1, 8, 15, Tag 2, 21 Pause und dann weiter Tag 29 gemacht. Was ist das Problem? Sowohl bei dem Gemcitabin als auch bei dem Vinorelbin kommt man am Tag 15 bei der Monotherapie typischerweise in eine Situation, dass die Patienten mitten im Nadir sind. Im Nadir, bei 200 Leukozyten oder 200 Neutrophilen, möchte man ungern eine Therapie geben. Deshalb fällt diese Therapie dann aus. Das hat dazu geführt, dass sich viele Kollegen geweigert haben, diese Dosierungsschemata zu bedienen, also Tag 1, 8, 15 ist nicht durchführbar. Dann hat man das umgeändert und gesagt, dann machen wir Tag 1 und 8, machen Tag 15 im Nadir Pause und fangen am Tag 22 den nächsten Zyklus an. Dann kann man das auch mit Platin, Cisplatin oder Carboplatin und mit allen anderen entsprechenden Substanzen sogar in der Kombinationschemotherapie kombinieren, sodass wir als Therapeuten in der Praxis eigentlich diese Dosierungsschemata Tag 1, Tag 8, Tag 15, Tag 22 seit 1990 nicht mehr gemacht haben. Es ist mit Recht zu kritisieren, dass diese alte Zulassung aufgrund der Therapieprotokolle und der klinischen Studien so gegeben wurde. Aber gerade, wie es Frank Griesinger gesagt hat, bei vulnerablen Patienten möchte man überhaupt nicht in eine Situation kommen, in der man hinterher einen Nadir hat und mitten im Nadir dann Chemotherapie geben soll. Es ist absolut klar: Tag 1, Tag 8 ist die Dosierung, die wir heute in der Praxis durchführen würden.

Danke schön, Herr Dr. Eberhardt. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich habe noch eine Mini-Ergänzung: Kritisch wäre, wenn die „Unterdosierung“ zu einem schlechteren Vergleichsarm führen würde, der damit das Atezolizumab besser aussehen lassen würde. Wenn man das vergleicht, dann haben die alten Studien jeweils eine mittlere Überlebenszeit von sechs bis sechseinhalb Monaten gehabt. Hier ist der Vergleichsarm bei acht Monaten. Das heißt, selbst in der heutigen Situation scheint es nicht schlechter zu sein als damals. Selbst diese älteren Patienten scheinen etwas länger zu leben, mit aller Vorsicht, aber wir haben nicht den Eindruck, dass hier künstlich ein schlechterer Arm eingeführt wurde. – Das ist nur als Ergänzung zu dem, was die drei Kollegen schon gesagt haben.

Danke schön. – Weitere Anmerkungen dazu sehe ich nicht. Herr Vervölgyi und danach Frau Pitura. Herr Vervölgyi, bitte.

Ich möchte gerne zum gleichen Komplex etwas sagen: Ich glaube, über die vulnerable Patientenpopulation sind wir uns alle einig. Wir haben in der Dossierbewertung geschrieben, dass das ein besonderes Patientenkollektiv ist, bei dem eine Pause im Verlauf durchaus Sinn machen kann. Das Problem war, dass aus der Studie selber nicht klar wird, nach welchen Kriterien das eingesetzt worden ist. Die Aussage von Frau Stuwe, dass das auf der Basis der Fachinformationen und der Leitlinienempfehlungen durchgeführt wurde, stimmt nur teilweise, weil nach Version 1 des Protokolls alle Patienten eine wöchentliche Dosis ohne Pause bekommen sollten. Erst mit der Protokolländerung zu Version 3 wurde eingeführt, ein Dosierungsschema mit Pause einzuführen. Der Großteil der Patienten hat genau das Dosierungsschema, was Sie gerade gesagt haben, Herr Eberhardt, in der Studie bekommen, Tag 1, 8 und dann eine Pause. Dazu habe ich eine Frage. Sie haben gesagt, in dieser vulnerablen Patientenpopulation macht man das so. Beginnt man dann auch mit diesem Tag 1, 8, Pause, oder würde man erst einmal die zugelassene Dosierung nehmen und dann zum Beispiel bei Vorliegen von Toxizität heruntergehen? Oder würde man direkt mit der Pause beginnen? – Das ist die erste Frage. Die zweite Frage, die mir gerade gekommen ist, als Sie gesagt haben, Tag 1, 8, 15 und dann Pause macht man nicht. Das ist erstaunlich, weil das in der Studie bei einigen Patienten angewendet worden ist. Das wundert mich schon. Die Angaben aus dem CRISP-Register, muss man fairerweise sagen, beruhen auf elf Patienten. Ob die aussagekräftig sind, weiß ich nicht. Lange Rede, kurzer Sinn: Die Frage, die ich habe: Würde man bei den Patientinnen und Patienten mit der Pause beginnen, oder würde man erst einmal versuchen, ohne Pause zu beginnen und bei Toxizität herunterzugehen? Oder wie würden Sie das machen?

Wer von den Klinikern möchte dazu etwas sagen? Danach kommt Herr Zortel von Roche. Herr Griesinger, bitte.

Wir haben ein wenig Erfahrung. Jetzt können Sie sagen, das ist ein Bauchgefühl. Es mag auch sein, dass man vielleicht einmal falsch liegt. Aber wir würden den Patienten nicht unbedingt bis zur Toxizität behandeln, um dann eine Dosisreduktion zu machen, sondern dieses 1-8-Schema hat sich ziemlich eingebürgert. Wir kennen dieses Schema gerade bei Vinorelbin auch in der adjuvanten Therapie, wo wir das genauso machen, dann mit Cisplatin dazu. Das ist ein ziemlich beliebtes Schema. Insofern würde ich sagen, für meine Patienten, wenn ich so einen hätte, dann würde ich das auch von vornherein mit Tag 1, 8 machen, ohne auf Toxizitäten zu warten.