Oral hearing: Polihexanid (Bekannter Wirkstoff mit neuem Unterlagenschutz: Akanthamöben-Keratitis; ≥ 12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag. Wir fahren fort mit Polihexanid, ein Orphan, zur Behandlung der Akanthamöben-Keratitis. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin, zu der Stellungnahmen abgegeben haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer SIFI, als Fachgesellschaften die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft und der Berufsverband der Augenärzte Deutschlands e. V. in einer gemeinsamen Stellungnahme, als einzelne Kliniker Herr Professor Geerling vom Universitätsklinikum Düsseldorf und Herr Professor Dick vom Universitätsklinikum Bochum sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten anwesend sein: Herr Kleijn, Herr Prokop, Frau Dr. Tofaute, Frau Harder, als Dolmetscher Frau Robinson und Herr Malsch, für die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft Herr Professor Dr. Ziemssen, für das Universitätsklinikum Düsseldorf Herr Professor Dr. Geerling – er fehlt noch –, für die Knappschaft Kliniken vom Universitätsklinikum Bochum Herr Professor Dr. Dick – er fehlt auch – sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die muntere Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das werde ich übernehmen.

Bitte schön, Herr Prokop.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, die heutige Anhörung mit einigen Eingangsworten zu beginnen. Wir würden uns zunächst gerne als Team vorstellen. Ich heiße Peter Prokop und vertrete SIFI als Länderchef in Deutschland und bin hier zusammen mit den Vertretern der Firma SIFI, die sich selber vorstellen werden. Ich bitte um Verständnis dafür, dass zwischen der Formulierung der Frage und der Beantwortung ein paar Sekunden vergehen können, da speziell mein Kollege Kleijn mit einer Simultanübersetzung arbeitet, was zu kleinen Verzögerungen führen kann. Ich übergebe jetzt an Jelle Kleijn.

Good morning everybody. My Name is Jelle Kleijn and I´m the Global Head of Akantior.

Ich würde direkt an dieser Stelle einsteigen. Ich übersetze heute für Herrn Kleijn, der der Global Head für Akantior ist, und ich bin Marie Tofaute und heute auch für SIFI hier.

Guten Morgen. Mein Name ist Anneke Harder, und ich unterstütze SIFI ebenfalls.

Dann übernehme ich wieder. – Die Firma SIFI ist eine italienische Firma, die seit über 90 Jahren auf die Entwicklung und Herstellung von ophthalmologischen Therapeutika spezialisiert ist. Trotz der Vielzahl in unserem bereits bestehenden Produktportfolio ist Akantior für die Behandlung der Akanthamöben-Keratitis auch für SIFI besonders, da es das erste Produkt ist, mit dem SIFI das AMNOG-Verfahren durchläuft. Die Akanthamöben-Keratitis ist eine ultraseltene, akute Infektion der Hornhaut, die durch die parasitäre Akanthamöbe verursacht wird. Sie stellt einen okulären Notfall mit dramatischen Konsequenzen für die zum Großteil jünger als 40 Jahre alten Patienten dar. Ist ein Auge von einer Infektion durch Akanthamöben betroffen, greift dieses sukzessive tiefes Gewebe und die stromalen Hornhautnerven an und führt so zur progressiven Entzündung des Auges. Unbehandelt erholt sich davon nur etwa ein Fünftel der Patienten ohne eine Operation, und 98 Prozent der unbehandelten Patienten tragen ohne eine OP trotz Heilung der Infektion eine permanente Sehbeeinträchtigung davon. Bisher gab es für diese schwer erkrankten Patienten keine zugelassene Therapieoption. Vielmehr mussten die Ärzte auf individuelle Heilversuche zurückgreifen, die weder nach einem definierten Therapieschema angewendet noch in klinischen Studien untersucht worden sind. Daher tragen bisher nahezu drei Viertel der Patienten einen starken Sehverlust davon, und nahezu jeder zweite Patient benötigt eine zusätzliche Hornhautoperation. In besonders schwerwiegenden Fällen ist eine Enukleation des Auges unumgänglich. Die Patienten leiden von Beginn an unter sehr starken anhaltenden neuropathischen Augenschmerzen, die sich stetig im Verlauf der Erkrankung verschlimmern. Dazu kommen stark einschränkende Ängste, zunehmende soziale Isolation, wachsende Hoffnungslosigkeit und Verzweiflung bis hin zu Depressionen und nicht selten Suizidalität. Mit Akantior stellt SIFI das erste zugelassene Fertigarzneimittel zur Behandlung der Akanthamöben-Keratitis zur Verfügung. Die Studie 043/SI ist die erste prospektiv durchgeführte Interventionsstudie für eine Therapie der Akanthamöben-Keratitis, die in dieser schwerwiegenden, seltenen Erkrankung mit einer klinischen Heilungsrate von 84 Prozent heilen und somit die Erblindung betroffener Patienten verhindern kann. Dabei ist sich SIFI dessen bewusst, dass die Evidenz der pivotalen ODAG-Studie 3, 043/SI, nicht vollständig allen methodischen Kriterien des G-BA und IQWiG entspricht. Aufgrund der Besonderheit betrachtet die EMA die Studie 043/SI als einarmige Studie und hat den Akantior-Arm im Zulassungsprozess mit einer historischen Kontrollgruppe, die keine amöbizide Behandlung erhielt, verglichen. Die Wirksamkeit der Akantior-Therapie zeigt sich neben der Studie 043/SI auch im Erfolg des Compassionate Use-Programms mit Akantior in mehr als 13 Ländern. In den ersten veröffentlichten Daten dazu wurde sogar eine Heilungsrate von 91,7 Prozent innerhalb von median 100 Tagen Behandlungszeit erzielt. Für Patienten mit einer ultraselten auftretenden Akanthamöben-Keratitis ist Akantior das erste und einzig wirksame, sicher sowie einfach und schnell verfügbare zugelassene Fertigarzneimittel mit von der EMA geprüftem Dosierschema. Dies ist ein entscheidender Gewinn bei einer ohnehin schmerzhaften Erkrankung und langwierigen Behandlung und bietet eine Perspektive zur Heilung ohne Notwendigkeit einer chirurgischen Hornhauttransplantation, auch bekannt unter dem Begriff „Keratoplastik“. Vor diesem Hintergrund möchten wir die Wichtigkeit der Heilung herausstellen und diese bei der Nutzenbewertung als patientenrelevant berücksichtigt haben. – Gerne stehen wir nun für Fragen bereit.

Herzlichen Dank, Herr Prokop, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an Herrn Professor Ziemssen. Herr Professor Ziemssen, können Sie uns bitte allgemein den Krankheitsverlauf der Akanthamöben-Keratitis beschreiben? Welche Symptome und welche klinischen Ereignisse stehen bei dieser Indikation im Vordergrund? Das ist etwas, was für uns von besonderem Interesse ist. Wir haben uns eben darüber unterhalten, wie das überhaupt entstehen kann und was die übliche Patientengenese ist. Es wäre von Interesse, damit zu beginnen.

Das Besondere ist, dass diese Erreger als solches eigentlich überall weit verbreitet sind, ubiquitär sind und dass meistens eine Störung der Hornhautbarriere als Voraussetzung dient, dass diese Erreger in die Hornhaut eindringen können. Deshalb gibt es eine starke Assoziation mit Kontaktlinsen. Der Klassiker ist Urlaub: Man lässt die Kontaktlinsen drin, geht in den Swimmingpool und merkt ein, zwei Tage später die schmerzhafte Infektion. Wir haben in Deutschland schätzungsweise dreieinhalb Millionen Kontaktlinsenträger und ungefähr jedes Jahr 4000 Hornhautentzündungen. Das sind Daten von 2013. Aber von dieser Gruppe macht die Akanthamöben-Keratitis eine besondere Unterform aus, die durch Schmerzen geprägt ist. Es gibt ganz charakteristische Verläufe durch ein ringförmiges Infiltrat. Es gibt aber sehr häufig auch Mischinfektionen, die nicht gleich diagnostiziert werden oder wo Patienten erst verzögert vorstellig werden, die dann mit bakteriellen Wirkstoffen anbehandelt sind. Das macht ein wenig das Problem aus, dass sehr wahrscheinlich ein hoher Anteil der Akanthamöben-Keratitis primär nicht diagnostiziert wird oder unterdiagnostiziert ist. Die Erreger diese Parasiten, haben zudem noch ein ganz übles Zystenstadium. Das heißt, die können sich abkapseln, in der Hornhaut persistieren und dann wieder reaktivieren, sodass es nicht immer ganz einfach ist, das bei Infiltraten der Hornhaut entweder sicher zu diagnostizieren oder sicher auszuschließen. Es gibt heutzutage die Möglichkeit, das über eine Abstrich-PCR nachzuweisen oder aber über die konfokale Mikroskopie. Dieses Gerät ist allerdings nicht ganz so weit verbreitet, und es ist durchaus anspruchsvoll, diese besondere Struktur in der Hornhaut sicher nachzuweisen. Insofern sind diese Ersttherapie und dieser Klassiker, dass man sofort sagt, ich habe eine nachgewiesene Akanthamöben-Keratitis nicht so oft im Alltag als Szenario anzutreffen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Ziemssen. Wer möchte Fragen stellen? Bänke, Patientenvertretung? – Frau Keuntje, Kassenärztliche Bundesvereinigung, und dann Herr Bilek von der Fb Med.

Schönen guten Tag! Ich habe eine Frage, und zwar geht es um die Verfahren und die Untersuchungsmethoden. Ich möchte gerne wissen, was in der Versorgung üblich ist. Anhand welcher Methoden oder Verfahren beurteilt man die Hornhautentzündung und die Entwicklung des Verlaufs der Hornhautentzündung? Könnten Sie mir vielleicht einmal erläutern, was da üblicherweise verwendet wird?

Herr Ziemssen, bitte.

In der fachärztlichen Versorgung wird sich primär erst einmal der ultramikroskopische Befund angeschaut, also an der Spaltlampe und der Höhervergrößerung geschaut, was ich in der Hornhaut für eine Infiltration, also eine Trübung habe. Welche klinischen Begleitbeschwerden wie Schmerzen oder Begleitentzündung habe ich dabei? Dabei muss ich die Akanthamöben als seltene Erreger mit auf dem Schirm haben. Das führt sehr oft dazu, dass trotzdem diese Hürde zu einer invasiven Diagnostik, das heißt wirklich ein scharfes Abradat an der Hornhaut zu nehmen und das aktiv ins Labor zu schicken und die PCR auf den Weg zu bringen, draußen in der Versorgung mit einer gewissen Schwelle primär versehen ist und auf der anderen Seite, dass diese etwas aufwendigere Diagnostik dann schon die Überweisung an ein tertiäres Zentrum erfordert, weil wir in Deutschland von diesen Geräten mit konfokaler Mikroskopie schätzungsweise vielleicht 30, 35 haben. Insofern ist es so, dass sicher bei dieser klassischen Konstellation, Schmerzen, Kontaktlinsen und eine gewisse Exposition im Vorfeld, vielleicht auch ein Übertragen der Kontaktlinse, daran eher gedacht wird. Aber wenn Bagatelltrauben da sind, Astverletzungen im Garten, eine nicht ganz typische Vorgeschichte, haben wir leider häufig die Situation, dass es dann erst im Verlauf noch einmal reevaluiert wird und neben der bakteriellen Hornhautinfektion erst im zweiten Schritt an Pilze und Akanthamöben gedacht wird.

Danke schön, Herr Professor Ziemssen. – Frau Keuntje, Frage beantwortet, Nachfrage?

Eine Nachfrage noch: Wie würde man vorgehen, wenn man letztendlich die Therapie einleitet? Wie würde man den Krankheitsverlauf beurteilen? Anhand welcher Methoden und Verfahren würde man schauen, wie sich das entwickelt, wenn man, ich sage einmal, auch therapiert?

Wenn man therapiert, ist es mit einer intensiven Tropftherapie verbunden. Bisher war es so, dass es kein Fertigarzneimittel gab, sondern das Rezepturarzneimittel Polihexanid in 0,02-prozentiger Konzentration verwendet wurde. Das ist in entsprechenden Zentren und Kliniken deshalb vorgehalten worden bzw. wurde kurzfristig über die Apotheke hergestellt. Polihexanid als solches ist ein weit verbreitetes, eigentlich kostengünstiges Desinfektionsmittel, während jetzt bei dem zugelassenen Präparat, die Einmalophtiole auf einen Preis von 291,50 Euro kommt. Das ist angesichts eines NUB-Status 4 im Moment durch das InEK in keinster Weise kostendeckend, zumal manche auch über die DRG wegen einer begleitenden Entzündung im Auge stationär behandelt wurden und werden. Aber am Anfang ist diese intensive Tropftherapie, also Hit hard and intensive, ganz wichtig, um zu verhindern, dass diese Parasiten nicht nur teilweise abgetötet werden und dann Zysten persistieren, sondern um alle abzutöten. Meistens wird bei dem konkreten Verdacht entweder sofort ein scharfer Abstrich, die PCR, genommen oder sogar eine kleine Biopsie der Hornhaut. Eine andere Alternative ist dann nur noch diese konfokale Mikroskopie, wo mit hoher Vergrößerung im Kontaktverfahren im Hornhautstroma geschaut wird, ob dort diese typischen mikroskopischen Strukturen anzutreffen sind.

Danke schön, Herr Professor Ziemssen. – Frau Keuntje, ist die Frage beantwortet?

Ich denke schon: Ich habe das so verstanden, dass im Prinzip dieses Verfahren auch verwendet wird, um den Therapieverlauf nach Initiierung einer Therapie weiter zu beurteilen und zu begleiten.

Das Abstrichergebnis kommt meistens erst verzögert. Das kann dazu führen, wenn dann der Akanthamöben-Nachweis nicht positiv war, dass Sie noch einmal reevaluieren müssen, und es kann manchmal überlappende Befunde geben, die sich entweder als eine Pilzinfektion herausstellen, oder es kann sich möglicherweise auch um Mischinfektionen handeln, also dass gleichzeitig Pilze und Parasiten in einer Hornhaut nach dem Trauma anzutreffen sind.