Oral hearing: Isavuconazol (Neues Anwendungsgebiet: Aspergillose, ≥ 1 bis ≤ 17 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA; es ist Montag und somit Anhörungstag. Wir beginnen mit Isavuconazol: zwei neue Anwendungsgebiete eines Orphan Drugs. Die Basis ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 2. Januar dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer bekommen, also von Pfizer Pharma GmbH, zum anderen von Herrn Professor Dr. Groll vom Universitätsklinikum Münster und von Herrn Professor Dr. Lehrnbecher vom Universitätsklinikum Frankfurt, zudem eine Stellungnahme vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für Pfizer Pharma GmbH, sind Herr Kürschner, Frau Kauffmann, Herr Dr. Urban und Herr Dr. Bellmann zugeschaltet. Anwesend sind weiter Herr Professor Dr. Groll von Münster und Herr Professor Dr. Lehrnbecher aus Frankfurt. Außerdem ist Herr Dr. Rasch vom vfa zugeschaltet. – Ist sonst noch jemand da, der in den Weiten des Orbits verschollen ist und nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer, also Pfizer, die Möglichkeit, einzuführen. Anschließend würden wir in unserer Frage- und Antwortrunde zu beiden Anwendungsgebieten Fragen stellen, also zu AWG A und B. – Bitte, Herr Kürschner, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrte Damen und Herren, sehr geehrter Herr Vorsitzender, zunächst einmal stelle ich kurz meine Kollegen vor, die heute mit mir anwesend sind: Herr Dr. Nico Urban leitet als Medical Director das zuständige Medizin-Team. – Herr Dr. Christian Bellmann ist Senior Medical Affairs Scientific Advisor und für medizinische Themen verantwortlich. – Frau Stephanie Kauffmann ist Manager Health Technology Assessment und in meinem Team verantwortlich für Isavuconazol. – Mein Name ist Niclas Kürschner. Ich leite bei Pfizer eines der Teams, das für alle Projekte im Zusammenhang mit der Nutzenbewertung verantwortlich ist. Ihr Einverständnis vorausgesetzt, sehr geehrter Herr Vorsitzender, werden Herr Bellmann und ich uns die einführenden Worte aufteilen.

Ja, klar.

Danke. – Invasive Infektionen mit Schimmelpilzen wie die invasive Aspergillose oder Mukormykose sind seltene, schwer diagnostizierbare Infektionen, gekennzeichnet durch eine schnelle Progredienz sowie eine hohe Mortalitätsrate. Die derzeitig verfügbaren Therapieoptionen sind gerade für pädiatrische Patientinnen und Patienten limitiert. Es besteht somit ein sehr hoher medizinischer Bedarf an sicheren, wirksamen und speziell für pädiatrische Patientinnen und Patienten zugelassenen Wirkstoffen. Isavuconazol wurde im Oktober 2015 durch die Europäische Kommission für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit invasiver Aspergillose und Mukormykose zugelassen. Der G-BA kam im Rahmen seines Beschlusses vom 4. Mai 2016 zu dem Ergebnis, dass ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vorliegt. Gegenstand der aktuellen Nutzenbewertung ist die Zulassungserweiterung von Isavuconazol für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab einem Jahr mit invasiver Aspergillose und Mukormykose. Isavuconazol ist seit fast zehn Jahren in der klinischen Versorgung als sicheres und wirksames Arzneimittel etabliert. Vor dem Hintergrund der Seltenheit der Erkrankung wird dies durch eine gute Evidenzlage in beiden Anwendungsgebieten untermauert. Mit Blick auf die laufende Nutzenbewertung ist es wichtig zu betonen, dass die Phase-II-Zulassungsstudie mit 31 pädiatrischen Patientinnen und Patienten eine bedeutende Anzahl an Studienteilnehmern rekrutiert hat. Diese befinden sich im zugelassenen Anwendungsgebiet von Isavuconazol und sollten daher Gegenstand der Bewertung sein. Auf Basis dieser Evidenz sehen wir einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Isavuconazol. – Ich danke Ihnen vielmals und übergebe an meinen Kollegen Herrn Bellmann.

Vielen Dank, Herr Kürschner. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken, sehr geehrte Damen und Herren, vielen Dank, dass wir hier und heute die Möglichkeit haben, im Rahmen der Nutzenbewertung zu Isavuconazol Stellung zu nehmen. Ganz kurz noch mal zum Rahmen: Invasive Schimmelpilzinfektionen werden zumeist durch Erreger der Gattung Aspergillus – bei den entsprechenden Infektionen spricht man dann von der invasiven Aspergillose – sowie durch Vertreter der Ordnung Mucorales – man spricht dann von der Mukormykose – ausgelöst. Es handelt sich zwar um seltene, aber zumeist sehr, sehr schwere Infektionen, die sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen auftreten können, um die es ja heute vorrangig geht. Zumeist sind Menschen betroffen, die auf Basis von Leukämien oder anderen Blutkrebserkrankungen schwer krank sind und unter einer stark herabgesetzten Immunabwehr leiden. Wichtige Risikofaktoren sind außerdem die allogene Stammzelltransplantation, die langanhaltende und stark ausgeprägte Neutropenie sowie die Langzeiteinnahme von Korticosteroiden in der Hochdosis. Bei durch Mucorales ausgelösten Infektionen kommt noch der schlecht eingestellte Diabetes mellitus als Risikofaktor hinzu. Darüber hinaus stellen aber auch die Transplantation solider Organe, schwere Verläufe respiratorischer Virusinfektionen und insbesondere im pädiatrischen Patientenklientel auch angeborene Immundefekte wichtige Risikofaktoren dar. Alles in allem kann man also sagen: Es ist ein sehr vulnerables und geschwächtes Patientenklientel, das wir hier vor uns haben. Aufgrund ihrer Seltenheit und der begrenzten Zahl an Therapieoptionen ist das Bewusstsein der Ärzteschaft für diese Infektionen insgesamt noch immer sehr, sehr gering. Unbehandelt versterben nahezu alle Patientinnen und Patienten mit invasiver Aspergillose und Mukormykose, und auch unter adäquater Behandlung und außerhalb des Studiensettings beträgt die Todesrate immer noch bis zu 50 Prozent. Aufgrund dieser hohen Mortalität und der zum Teil sehr schnellen Progression dieser Infektionen kommt einer rechtzeitigen und adäquaten Behandlung besondere Bedeutung zu. Diese wird allerdings dadurch erschwert, dass es bislang kein einziges anerkanntes Testverfahren gibt, mit dem eine klare Diagnose derartiger Infektionen gestellt werden kann. Die Diagnostik basiert immer auf einem kombinatorischen Ansatz unter Berücksichtigung klinischer Zeichen und Symptome, aus bildgebenden Verfahren, kulturbasierten oder nicht kulturbasierten mikrobiologischen Verfahren sowie Biomarker-Tests. Zunehmend gewinnen auch molekulare und proteomische Techniken an Bedeutung, sind aber bislang noch nicht breit im Klinikalltag zu finden. Darüber hinaus bleibt es eine Herausforderung, echte Infektionen von Probenverunreinigungen und nicht krankheitsrelevanten Besiedlungen abzugrenzen, da sich die Pilze und deren Sporen überall in unserer täglichen Umwelt befinden. Wir dürfen in diesem Zusammenhang nicht vergessen, dass wir hier Organismen vor uns haben, deren biologische Rolle es ist, totes organisches Material abzubauen. Weiterhin sind invasive Infektionen mit Aspergillus und/oder Mucorales – denn auch Koinfektionen sind denkbar – vor dem Hintergrund der zur Verfügung stehenden diagnostischen Techniken nur sehr schwer voneinander abgrenzbar. Behandelt werden muss oft schon, wie es auch bei Isavuconazol von der Zulassung abgedeckt ist, ohne genaue Kenntnis des auslösenden Keimes im Rahmen einer diagnostikgesteuerten sogenannten präemptiven Therapie, um keine wertvolle Zeit zu verlieren. Diese schwierige Gemengelage – ich nenne sie noch einmal – aus hoher Mortalität und Krankheitslast für die Patienten und Patientinnen sowie der schnellen Progression und der sehr schwierigen Diagnostik, die sich zusammen sehr stark negativ auf Behandlungserfolge auswirken, bildet die Grundlage für die Einstufung der invasiven Aspergillose und der Mukormykose durch die Weltgesundheitsorganisation in die Kategorie „Infektionen von kritischer und hoher Priorität“. Mit dem Isavuconazol existiert für Erwachsene bereits seit 2015 eine Therapieoption, die bei beiden Infektionen wirksam und auch zugelassen ist, und diese Zulassung wurde durch die EMA am 22. August des letzten Jahres um das pädiatrische Patientenklientel ab einem Alter von einem Jahr ergänzt. Die von der Zulassung abgedeckte Aktivität gegen beide Erreger bzw. Erregergruppen ist für die frühe Therapie dieser schnell progredienten, mit sehr hoher Mortalität assoziierten, schwierig zu diagnostizierenden und voneinander abzugrenzenden Infektionen von besonderer Wichtigkeit. Derartiges hat es bis dahin bei der Therapie invasiver Schimmelpilzinfektionen im Rahmen der Azol-Therapie nicht gegeben. Darüber hinaus ist die Substanz in oraler und intravenöser Form verfügbar und in jeglichen Stadien der Niereninsuffizienz bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz anwendbar. Und hier bestehen zwei relevante Vorteile, die im Vergleich zur Mucorales-Therapie mit dem Polyen Amphotericin B einen entscheidenden Vorteil bieten. Auch das Amphotericin B in seiner liposomalen Form ist breit anwendbar, wird aber in den Leitlinien bezüglich der Aspergillose nur mit nachgeordnetem Empfehlungsgrad gegenüber den Azolen gelistet. Die derzeit relevante Leitlinie der European Conference on Infections in Leukaemia, die ECIL-8-Leitlinie, hat Isavuconazol aufgrund dieser positiven Eigenschaften bereits vor der Zulassung im Jahr 2020 in die Therapie invasiver Aspergillosen und Mukormykosen im pädiatrischen Setting aufgenommen. Hierin spiegelt sich die dringend notwendige Verfügbarkeit einer weiteren und optimierten Therapieoption in diesen Indikationen wider. Gegenüber dem bei invasiven Aspergillus-Infektionen bisher zumeist angewendeten Voriconazol hat das Isavuconazol in der Phase-III-Zulassungsstudie für die Erwachsenenindikation und inzwischen in zahlreichen Real-World-Erhebungen eine deutlich bessere Verträglichkeit bezüglich der Nebenwirkungen wie zum Beispiel der Hepatotoxizität und auch der Medikamenteninteraktion gezeigt, beides wichtige Eigenschaften einer Substanz, die für den Einsatz bei Kindern und Jugendlichen bestimmt ist, die kritisch krank und vielfach koinfiziert sind. Mit besonderem Blick auf das heute diskutierte Patientenklientel besitzt Isavuconazol auch einige weitere relevante Charakteristika, zum Beispiel die täglich nur einmal notwendige Anwendung in der Erhaltungsdosis sowie die Unabhängigkeit von der Nahrungsmittelaufnahme. Es lässt sich also schlussfolgern, dass Isavuconazol eine lang erwartete und sehr gut wirksame und verträgliche Therapieoption für Kinder und Jugendliche ab einem Jahr mit invasiver Aspergillose oder Mukormykose darstellt, bei denen eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessen ist. Schwere Infektionen durch Aspergillus-Spezies und Mucorales stellen eine immer noch unterschätzte Todesursache bei schwer immunsupprimierten Kindern und Jugendlichen dar. Durch die hohe Mortalität, die schnelle Progression und die herausfordernde Diagnostik wird die Initiierung einer raschen und adäquaten Therapie häufig verzögert, und hier kann Isavuconazol aus Sicht der Behandler und im Sinne der jungen Patientinnen und Patienten mit seinem breiten Wirkspektrum, seiner guten Verträglichkeit sowie seiner einfachen Anwendbarkeit zusätzlichen Handlungsspielraum schaffen. – So viel zunächst von meiner Seite. Herzlichen Dank.

Ja, ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Bellmann und Herr Kürschner. – Meine ersten beiden Fragen gehen an die beiden Kliniker, an Herrn Professor Groll und Herrn Professor Lehrnbecher. Herr Dr. Bellmann hat gerade schon die Probleme der Diagnostik angesprochen und auch darauf hingewiesen, dass man teilweise wegen der Schwierigkeiten hier schon mit präemptiven Therapieansätzen beginnt. Deshalb noch einmal konkret an Sie die Frage: Wie wird die Diagnose einer invasiven Aspergillose oder Mukormykose gestellt? Ist das so, wie es Herr Dr. Bellmann gesagt hat? Die zweite Frage. Auf der einen Seite darf gemäß dem zugelassenen Anwendungsgebiet Isavuconazol bei Patientinnen und Patienten mit Mukormykose nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessen ist; das hat Herr Bellmann auch schon erwähnt. Auf der anderen Seite hat er auf die Aussagen in den Leitlinien hingewiesen. Was müssen wir uns darunter vorstellen? Bei welchen Patientinnen und Patienten ist eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessen, wie wird das im klinischen Setting definiert? Das wären die beiden Fragen, die ich eingangs habe. Ich weiß nicht, wer beginnen möchte, Herr Groll oder Herr Lehrnbecher. – Bitte, Herr Professor Groll.

Ich kann einmal zu der Diagnosestellung bei invasiver Aspergillose Stellung nehmen. Letztendlich gibt es hierzu durch die internationalen Fachgesellschaften etablierte diagnostische Kriterien, die drei Bereiche ansprechen, erstens die klinische Prädisposition, also eine Grunderkrankung wie eine Leukämie oder eine Knochenmarktransplantation, zweitens entsprechende radiologische oder klinische Befunde des Patienten, also zum Beispiel atemabhängiger Thoraxschmerz, Fieber, Neutropenie, und drittens verbunden damit auffällige Befunde in der Bildgebung. Dann würde man hier zum Beispiel ein CT des Thorax machen, das einem einen Befund geben kann, der mit einer solchen Fadenpilzinfektion vereinbar ist. Aber für den letztendlichen Beweis, also für eine nachgewiesene Aspergillose, braucht man immer auch ein mikrobiologisches Kriterium, und dieses mikrobiologische Kriterium zu erlangen ist schwierig. Man kann zum Beispiel bei einer pulmonalen Aspergillose versuchen, mit einer Bronchoskopie hier Material zu gewinnen und das mikrobiologisch aufzuarbeiten. Solch eine Bronchoskopie ist bei Kindern nicht immer möglich durchzuführen: Zum Teil braucht man hierbei eben auch eine Anästhesiebegleitung, zum Teil sind die Patienten so kritisch krank, dass man sie nicht durchführen kann. Es gibt dann im Weiteren noch Biomarker, also Produkte des Erregers, die man im Blut nachweisen kann und die einem auch Hinweise dafür geben, dass die Diagnose vorliegt. Natürlich benötigt diese ganze Diagnostik auch Zeit. Man kann sich vorstellen, dass man sie nicht innerhalb der nächsten sechs Stunden abgewickelt hat, sondern vielleicht in einem Zeitraum von zwei, drei oder vier Tagen. Insofern ist es wichtig, aufgrund der ungünstigen Prognose dieser Erkrankung eine frühzeitige Therapie zu beginnen, und diese Therapie sollte dann natürlich auch ein möglichst breites Spektrum an Fadenpilzen einschließen. Hier hat das Isavuconazol Vorteile gegenüber dem Voriconazol, weil es eben auch gegenüber den Erregern der Mukormykose aktiv ist, einer Diagnose, die angesichts der Klinik, der Prädisposition der Patienten und der radiologischen Befunde eben immer auch eine Differenzialdiagnose ist.

Herzlichen Dank, Herr Professor Groll. – Dann vielleicht

Was bedeutet „Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessen“, also diese Formulierung, die sich auf die Mukormykose bezieht?

Ja, das mache ich gerne. – Amphotericin B ist sicherlich ein Medikament, das wir relativ breit und auch gerne anwenden, weil es einfach ein sehr breites Wirkspektrum hat. Ein Problem mit dem Amphotericin B, das wir im Allgemeinen aufgrund der besseren Nierenverträglichkeit jetzt nur noch als liposomales Amphotericin B geben, ist aber genau dieser Punkt, dass die Patienten darauf unterschiedlich ansprechen; das kann man nicht vorhersagen: Bei manchen entwickelt sich relativ schnell Nephrotoxizität – das ist nicht nur in dem Kreatinin-Anstieg zu sehen –, sodass wir eigentlich im Kindesalter eher weniger Probleme haben. Wir haben vor allem ein Problem mit dem Kaliumverlust, den man dann oral oder auch mit einem Bypass einfach schlecht ausgleichen kann. Es ist ein großes Problem, dass von denjenigen Kindern, die längerfristig liposomales Amphotericin B bekommen, die meisten oder doch ein sehr hoher Prozentsatz diese Schwierigkeiten entwickeln. Ein anderes Problem mit dem liposomalen Amphotericin B ist das, was wir auch in der Klinik leider immer wieder sehen, nämlich dass wir eine ganze Reihe Kinder haben – das sind etwa 5 bis 10 Prozent –, die doch mal allergisch auf das Amphotericin B beziehungsweise das liposomale Amphotericin B reagieren, sodass wir da die Medikation auf ein Alternativpräparat umstellen müssen, was dann meistens doch die Azole sind. Und vielleicht als Letztes: Das Amphotericin B kann, wie Herr Bellmann schon sagte, nur intravenös verabreicht werden, wenn die Kinder dann doch stabilisiert sind, und sie brauchen aufgrund dieser Pilzinfektion doch lange ein Pilzpräparat – das sind einfach Infektionen, die man wirklich längerfristig behandeln muss –, sodass dann gerne auch oral behandelt werden muss. Entweder müssen wir die Kinder wirklich täglich einbestellen oder da irgendwie so ein Homecare-Setting implementieren, das immer relativ schwierig zu machen ist, sodass man diese Kinder auch weiterhin i. v. behandeln kann. Dafür ist dann ein oral verfügbares Medikament von unserer Seite aus sehr wünschenswert.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lehrnbecher. – Dann schaue ich in die Runde: Fragen der Bänke, der Patientenvertretung? – Frau Ludwig vom GKV-Spitzenverband.

Ich habe zuerst eine Nachfrage, die noch mal so ein bisschen auch in die Richtung Ihrer ersten Frage geht, Herr Hecken, und zwar wäre noch mal die Frage an die Kliniker: Würde man in jedem Fall eine Therapie bei einer möglichen invasiven Mykose ansetzen? Ist das also eine ganz klare, eindeutige Therapieindikation? Die Voraussetzungen für die Einstufung als eine invasive Mykose wurden eben schon einmal genannt. Aber würden Sie dann auf jeden Fall sagen, ist es notwendig, auch bei einer möglichen invasiven Mykose zu therapieren?

Andreas, darf ich kurz darauf antworten, oder möchtest du antworten?

Du kannst gerne antworten.

Das ist eine sehr gute Frage, die Sie da stellen. Wie Herr Groll schon sagte, kommt bei der Pilzinfektion die Diagnose oft relativ spät. Das liegt natürlich zum einen an den Verzögerungen, dass wir nicht sofort ein CT in Narkose bekommen; aber es liegt auch daran, dass sich sozusagen ein Pilzinfiltrat in der Lunge erst ausbilden muss. Das heißt umgekehrt: Weil wir möglichst frühzeitig behandeln wollen und müssen, gibt es verschiedene Ansätze. Das ist einmal die angesprochene präemptive Therapie. Das heißt, die Patienten sind neutropen, also haben keine Granulozyten, sind abwehrgeschwächt und entwickeln Fieber, das auch auf breite antibiotische Therapien nicht anspricht. Da haben wir im Prinzip zwei Möglichkeiten, und das ist wirklich weltweit durch diese internationalen Fachgesellschaften sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern etabliertes Vorgehen. Zum einen kann man sagen: Wir machen jetzt eine Diagnostik mit den von Herrn Groll schon genannten Biomarkern – vor allem in der Erwachsenenmedizin wird das relativ schnell gemacht –, also eine bronchoalveoläre Lavage, und ein CT. Wenn diese beiden unauffällig sind, dann wartet man noch zu. Zum anderen wollen wir im Kindesalter gerne die Strahlen sparen, sind also mit dem CT zurückhaltender und gehen mehr in die Strategie der empirischen Therapie. Das heißt, der Patient ist schwer abwehrgeschwächt, der Patient fiebert, und dieses Fieber spricht nicht auf die Breitbandantibiotika an. Dann wird bei dieser Konstellation nach etwa drei bis fünf Tagen diese empirische Therapie gestartet, also eigentlich schon auf Verdacht: Obwohl wir keinen Nachweis einer Pilzinfektion haben, würden wir eine empirische antimykotische Therapie geben. Man kann das von zwei Seiten sehen und entweder sagen, das sind diese Patienten mit absolutem Höchstrisiko, oder man kann sagen, ich habe schon eine Pilzinfektion, die aber noch so klein und so in den Anfängen ist, dass ich diese nicht mit den herkömmlichen Methoden nachweisen kann. Das ist die klinische Praxis.

Ergänzungen, Herr Professor Groll?

Keine.

Dann zurück zu Frau Ludwig: Frau Ludwig, weitere Frage?

Vielen Dank, die Frage ist beantwortet. – Ich habe auch noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Es wurde jetzt mehrmals der Vergleich zu oder die Vorteile gegenüber Voriconazol angeführt. Nun hatten Sie bei Erwachsenen eine vergleichende Studie durchgeführt, wohingegen wir bei Kindern jetzt nur Daten aus einer einarmigen Studie haben. Warum konnten Sie da keine vergleichende Studie durchführen? Voriconazol ist auch bei Kindern zumindest ab zwei Jahren schon lange zugelassen, und es liegt auch eine kindgerechte Darreichungsform vor. Das wäre natürlich auch schön gewesen.

Das geht zunächst an den pU. Dann hat sich aber Herr Professor Groll auch noch dazu gemeldet. – Wer möchte vom pU? – Jawohl, Herr Bellmann.