Oral hearing: Vibegron (Überaktive Blase)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beginnen mit der mündlichen Anhörung zu Vibegron. Es ist eine etwas unglücklich gelaufene Geschichte. Wir hatten zuerst ein Festbetragsdossier, und jetzt bewerten wir ein reguläres Dossier. Basis der heutigen Anhörung sind das nach der Aussetzung des Verfahrens vorgelegte Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Mai dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Pierre Fabre, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Frau Professor Dr. Bauer, Chefärztin der Urologischen Klinik München-Planegg, Herr Professor Dr. Wiedemann, Urologische Klinik, Evangelisches Krankenhaus Witten, Herr Dr. Moll, Urologie-Ärztehaus Augsburg, Herr Professor Dr. Michel, Mitglied des Arbeitskreises Funktionelle Urologie der Deutschen Gesellschaft für Urologie, Herr Professor Dr. Hübner, Klinik für Frauenheilkunde vom Universitätsklinikum Freiburg, und Herr Dr. Queißert, Oberarzt Urologie UKM Münster. Als Verbände haben der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Stellungnahmen abgegeben. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Pierre Fabre Pharma müssten anwesend sein Herr Dr. Neckermann, Frau Dr. Alizei, Frau Dietrich und Frau Woods, für die Urologische Klinik des Evangelischen Krankenhauses Witten Herr Professor Dr. Wiedemann, für uro-aid Augsburg Herr Dr. Moll, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Michel, für die Klinik für Frauenheilkunde am UKM Freiburg Herr Professor Dr. Hübner – er fehlt –, für die Klinik für Urologie und Kinderurologie am UKM Münster Herr Dr. Queißert, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Mühlbauer, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Togan und Herr Dr. Wilken sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, zum Dossier und zur Dossierbewertung des IQWiG Stellung zu nehmen. Danach treten wir in die Frage- und Antwort-Runde ein, wie wir das üblicherweise tun. Wer macht das für Pierre Fabre?

Das werde ich tun.

Bitte schön, Sie haben das Wort.

Danke schön. Bevor ich beginne, würden wir uns gerne als Team vorstellen. Ich hoffe, das ist in Ordnung für Sie.

Kein Problem.

Guten Morgen! Mein Name ist Elahe Alizei. Ich bin Medical Advisor bei der Firma Pierre Fabre und habe die Erstellung des Nutzendossiers medizinisch begleitet.

Guten Morgen auch von meiner Seite. Mein Name ist Cassidy Dietrich. Ich bin Market Access Managerin bei Pierre Fabre und habe das Nutzendossier sowie die Stellungnahme verantwortet.

Guten Morgen! Mein Name ist Michelle Woods. Ich bin Market Access Managerin und Medical Writer und habe das Nutzendossier sowie die Stellungnahme erstellt.

Mein Name ist Kai Neckermann. Ich leite die Market Access-Abteilung bei Pierre Fabre. – Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Vielen Dank für die einführenden Worte. Wie Sie bereits ausführten, geht es heute um Obgemsa mit dem Wirkstoff Vibegron, das für die symptomatische Therapie von Patientinnen und Patienten mit überaktiver Blase zugelassen wurde. Die Belastung dieser Erkrankung kann erheblich sein. Betroffene erleben oft eine Einschränkung ihrer Lebensqualität, da sie sich nirgendwo aufhalten können, ohne zu wissen, wo sich die nächste Toilette befindet. Sie schämen sich, fühlen sich unsicher, was zu sozialer Isolation, Schlafstörungen und emotionalem Stress führt. Vibegron ist ein neuer Beta-3-Adrenozeptor-Agonist, der Beta-3-Adrenozeptoren in der Blase stimuliert und damit für eine effiziente Relaxation des Detrusormuskels verantwortlich ist. Dadurch wird die Symptomatik deutlich reduziert und dies bei einer gleichzeitig guten und langanhaltenden Verträglichkeit. In meiner Einleitung werde ich kurz auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vibegron eingehen und am Ende zur Diskussion um die Dosierung der zweckmäßigen Vergleichstherapie Stellung nehmen. In der Nutzenbewertung stellt das IQWiG bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität einen Zusatznutzen für Patienten über 65 Jahre fest. Dies begrüßen wir sehr, da insbesondere ältere Patienten einen starken Leidensdruck erfahren. Allerdings konnte Vibegron auch signifikante Verbesserungen für die Gesamtpopulation zeigen; denn gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Tolterodin, einem Anticholinergikum, hatten alle Patienten unter Vibegron signifikante und in der klinischen Praxis relevante Reduktionen sowohl der Gesamtinkontinenz- als auch der Dranginkontinenz-Episoden. Diese Verbesserung ist deshalb so wichtig, weil die ständige Angst vor einem unkontrollierten Harnverlust, die damit verbundene Einschränkung des Bewegungsradius sowie die körperliche Belastung durch das häufige Wasserlassen zu einer großen psychischen Belastung führt, die zu einem Verlust des Selbstwertgefühls und sozialer Isolation führen kann. Auch bei der Verträglichkeit konnte eine statistisch signifikante Verbesserung der Mundtrockenheit für alle Patienten gezeigt werden. Sehr geehrte Damen und Herren! Ich möchte gerade auf diesen Aspekt besonders eingehen, da Mundtrockenheit doch viel mehr belastet, als es dieser Begriff auf den ersten Blick erscheinen lässt. Extreme Mundtrockenheit führt zu Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken, was den Alltag erheblich beeinträchtigt. Das Essen ist unangenehm, da Speichelfluss eine wichtige Rolle bei der Vorverdauung der Nahrung spielt. Das Risiko für Zahnprobleme wie Karies und Zahnfleischerkrankungen ist erhöht, da der Speichel hilft, Bakterien im Mund zu neutralisieren. Die ständige Trockenheit im Mund führt zu einem unangenehmen Geschmack und Mundgeruch, was das Selbstbewusstsein und das soziale Leben der Patientinnen und Patienten beeinträchtigt. Mundtrockenheit ist übrigens der häufigste Grund für einen Therapieabbruch unter Anticholinergika, und genau deshalb betrachten wir die signifikante Reduktion dieser Nebenwirkung als sehr relevant. Zum Schluss möchte ich noch zur Frage der Dosisreduktion von Tolterodin kommen: Das Ausmaß der besseren Verträglichkeit von Vibegron stellt nach Aussagen des IQWiG – ich zitiere – „eine Unsicherheit dar, da unklar bleibt, in welchem Umfang UEs im Vergleichsarm gegebenenfalls hätten vermieden werden können, falls die Möglichkeit der Dosisreduktion bestanden hätte“. Zunächst sei angemerkt, dass in der Fachinformation von Tolterodin keine Erläuterungen zu den Unverträglichkeiten vorliegen, die eine Dosisreduktion bedingen würden. Eine konkrete Empfehlung für eine Dosisreduktion von Tolterodin wird nur für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion gemacht. Beides sind Funktionsstörungen, die in der Studie überhaupt nicht auftraten. Aber wann würde ein Arzt die Dosis sonst reduzieren? Selbstverständlich nur dann, wenn eine belastende Nebenwirkung bereits aufgetreten ist. Die Unsicherheit der Abschätzung des Effekts scheint uns daher überschaubar. Schließlich erlauben Sie uns bitte die Anmerkung, dass wir uns schon fragen, warum eine potenziell geringere Wirksamkeit von Tolterodin bei einer Dosisreduktion bei der Diskussion um die Nutzenbewertung vollständig ausgespart blieb. Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! in der Gesamtschau ergibt sich daher aus unserer Sicht durch die signifikante Verbesserung der Wirksamkeit und der Verträglichkeit von Vibegron im Vergleich zu Tolterodin ein Hinweis für einen Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten unabhängig vom Alter. – Wir freuen uns auf den Austausch mit Ihnen, und ich danke Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Neckermann, für diese Einführung. Die erste Frage geht direkt an Sie oder Ihr Team: Mich würde interessieren, aus welchen Gründen die Teilnehmenden der Studie 3003, die nicht in die Extensionsstudie 3004 übergingen – das waren immerhin 14 Prozent der 587 Patienten – aus der Extensionsstudie ausgeschlossen worden sind. Wer kann dazu etwas sagen? – Frau Dietrich hat sich gemeldet.

Ich glaube, hier ist es wichtig, dass wir schauen, auf welche Grundlage sich das Nutzendossier bezieht, und die Grundlage sind nun einmal die Studienunterlagen, das heißt das Protokoll und der SAP. Per Protokoll war vorgesehen, dass 500 Patienten in die Extensionsstudie übergehen. Wir haben jetzt 506 Patienten in die Extensionsstudie eingeschlossen, haben auch die Rekrutierung relativ schnell geschafft. Eine systematische Erfassung, warum die Patienten die Teilnahme an der Extensionsstudie abgelehnt haben, war im Studienprotokoll nicht vorgesehen. Es ist auch wichtig, die Abbruchgründe oder die Abbruchraten der 3003 anzuschauen. Wir sehen, dass über alle Arme 10 Prozent der Patienten abgebrochen haben, auch die Abbruchgründe haben sich über die Behandlungsarme sehr gleichmäßig verteilt.

Danke schön. Das nehme ich zunächst einmal so zur Kenntnis. Frau Nink vom IQWiG, Sie haben sich direkt dazu gemeldet.

Ja, vielen Dank, Herr Hecken. Ich würde gerne auf diesen Punkt eingehen, weil er für die Interpretation der Studie relativ wichtig ist. Dieser Übergang in die Extensionsstudie ist ein kritischer Punkt. Sie haben beschrieben, dass es 10 Prozent der Patientinnen und Patienten gab, die diesen ersten Teil, die 12-Wochen-Studie, nicht abgeschlossen haben. Das sind einmal 10 Prozent, aber im Weiteren geht es um die circa 14 Prozent, die nicht in die Extension übergegangen sind. Die einzigen Informationen, die wir dazu finden konnten und die wir dazu haben, konnten wir der Publikation zu der Studie entnehmen. Daher wissen wir, es war geplant, dass nicht alle Patientinnen und Patienten, sondern die ersten 500 übergehen sollten. Wir wissen aber, dass Sie sozusagen 587 Patientinnen und Patienten fragen mussten, um dann zu den 506 zu kommen. Das heißt, 14 Prozent fehlen, und wir haben keine Informationen zu den Gründen. Sie haben eben erläutert, dass Sie die nicht kennen. Wir haben zum Beispiel auch keine Informationen dazu, wie die sich auf die Studienarme verteilen. Uns hat es schon etwas erstaunt, dass Sie zu diesem Punkt überhaupt keine Informationen vorgelegt haben. Ich bringe es einmal auf den Punkt: Wenn wir die Informationen aus der Publikation nicht gehabt hätten, hätten wir große Probleme mit der Interpretierbarkeit der Studie gehabt und hätten sie vermutlich nicht heranziehen können. Das wollte ich an der Stelle noch einmal sagen. Deshalb waren wir umso erstaunter, dass wir zu diesem Punkt überhaupt keine weiteren Informationen bekommen haben. Vielleicht können Sie dazu noch etwas sagen.

Danke schön, Frau Nink. – Frau Woods, Sie haben sich gemeldet.

Wie Frau Dietrich bereits ausgeführt hat, war nicht vorgesehen zu erfassen, welche Patienten zu dem Zeitpunkt der Rekrutierung potenziell hätten in die Extensionsstudie übergehen können und diese abgelehnt haben. Klar war, dass eine Reduktion des Studienpools schon zum Studienbeginn der Studie 3003 sowie zur Extensionsstudie stattfinden sollte, dass der Studienpool von etwa 1.500 Patienten auf 500 Patienten reduziert werden sollte – in Linie mit der Guideline der EMA, wie eine Studie in dem Indikationsgebiet der überaktiven Blase dargestellt oder präsentiert oder durchgeführt werden soll. Genau genommen sollten wir betrachten, dass wir eine sehr hochwertige Studie haben, in der wir vom Studienprotokoll, von den Vorgaben aus der 3003 bis hin zur 3004 alle Daten präsentiert haben, die verfügbar waren und die systematisch erfasst werden sollten. Es wurde von vornherein vorgesehen, dass in Anlehnung an der ICH-Guidance eine Reduktion auf 500 Patienten stattfinden sollte. Bei 506 Patienten hat man einen Cut gemacht. Im Endeffekt müssen wir uns von dieser Zahl aus der Staskin et al. distanzieren, weil das nicht die Vorgabe ist, wie sie in den Studienprotokollen die eigentliche Evidenzgrundlage darstellt.

Danke schön, Frau Woods. – Frau Nink, möchten Sie das kommentieren?

Ja, das möchte ich gerne. Ich verstehe nicht, warum Sie sich von der Zahl distanzieren, weil das doch genau die Frage ist, um die es hier geht. Haben wir noch die ursprünglich bei der Randomisierung hergestellte Strukturgleichheit zwischen den beiden Gruppen? Die haben wir nur, wenn nicht in relevantem Maße Patientinnen und Patienten nicht weitermachen. Wenn sie nicht weitermachen, ist immer davon auszugehen, dass das potenziell informative Gründe sind. Das ist der kritische Punkt an dem Übergang zwischen der 12-Wochen-Studie und der Extensionsstudie. Wollen Sie jetzt sagen, dass die Zahl 587 falsch ist, die in der Publikation steht? Es ist aus unserer Sicht, ehrlich gesagt, nicht vorstellbar, dass alle Patienten, die Sie gefragt haben, tatsächlich weitergemacht haben, und das ist, glaube ich, auch nicht das, was Sie sagen wollten, oder?

Frau Dietrich, bitte.

Ich glaube, das haben Sie auch angesprochen, was hier das Wichtigste ist, dass in der Extensionsstudie die Strukturgleichheit aufrechterhalten wurde. Wenn wir uns da die Baseline-Charakteristika ansehen, sehen wir, dass in den Armen die Strukturgleichheit aufrechterhalten wurde, was auch von Ihnen in der Nutzenbewertung angemerkt wurde.

Ich glaube, wir kommen nicht weiter, Frau Nink.