Oral hearing: Delgocitinib (mittelschweres bis schweres chronisches Handekzem)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Montag, Anhörungstag. Wir fahren mit Delgocitinib zur Behandlung von chronischen Handekzemen fort. Basis der heutigen Anhörung sind zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. Januar dieses Jahres. Dazu haben wir Stellungnahmen von LEO Pharma, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, dem BPI und dem vfa erhalten. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer LEO Pharma müssten anwesend sein Herr Dr. Kretschmer, Frau Dr. Link, Frau Koch und Herr Dr. Schwenke, für die Deutsche Dermatologische Gesellschaft Herr Professor Dr. Augustin

Ich grüße Sie, Herr Hecken. Darf ich ergänzen, wir haben auch eine Stellungnahme seitens der DDG abgegeben. Das haben Sie nicht erwähnt.

– Ich habe mich gerade gewunden, weil es bei mir nicht auf dem Papier steht, aber da ich Sie gesehen habe, bin ich mir sicher, dass Sie eine abgegeben haben. Das tragen wir im Protokoll nach. – und Herr Dr. von Kiedrowski, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken und Herr Dambacher sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen, danach treten wir in dir Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für LEO Pharma? – Frau Koch, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns, über die Nutzenbewertung von Delgocitinib mit dem Handelsnamen Anzupgo sprechen zu dürfen. Zu Beginn möchte ich unser Team vorstellen: Mit mir heute anwesend sind Herr Dr. Simon Kretschmer, er steht bei Fragen zum Dossier zur Verfügung, Herr Dr. Carsten Schwenke wird bei statistischen Fragestellungen unterstützen und Frau Dr. Linda Link aus dem Bereich Market Access, die ebenfalls für Fragen zur Verfügung steht. Mein Name ist Vivian Koch. Ich bin ebenfalls aus dem Bereich Market Access und leite den AMNOG-Prozess für Delgocitinib bei LEO Pharma. Bevor ich auf Delgocitinib eingehe, möchte ich kurz das Krankheitsbild einordnen. Beim chronischen Handekzem, kurz CHE, handelt es sich um eine chronisch verlaufende, entzündliche Hauterkrankung der Hände und Handgelenke. Liegt ein chronisches Handekzem vor, sind aufgrund von Schmerzen und offener Wunden selbst alltägliche Tätigkeiten wie Händewaschen oft nur schwer oder gar nicht möglich. Hinzu kommt ein Juckreiz, der selbst durch Kratzen oft nicht gelindert werden kann. Die Hautveränderungen führen häufig zu Scham, sodass die Patienten ihre Hände verstecken und Berührungen vermeiden. Aufgrund der hohen Bedeutung unserer Hände im Alltag ist das chronische Handekzem eine sehr belastende Erkrankung. Delgocitinib ist das erste topisch zugelassene Arzneimittel für Patienten mit mittelschwerem und schwerem chronischen Handekzem und stellt seit 16 Jahren die erste Neuerung in diesem Anwendungsgebiet dar. Aufgrund der Zulassungspopulation von Delgocitinib sprechen wir heute über besonders schwer zu behandelnde Patienten, jene, bei denen topische Kortikosteroide nicht ansprechen oder nicht geeignet sind. Gerade für diese Patienten stellt Delgocitinib eine wichtige, dringend benötigte neue Therapieoption dar. Wir möchten heute im Kern auf zwei Themen eingehen, die wir im Kontext der Nutzenbewertung von Delgocitinib für wichtig erachten: Erstens. Die Studie DELTA FORCE ist aus Sicht von LEO Pharma bewertbar und für die Nutzenbewertung unbedingt heranzuziehen. Zweitens. Delgocitinib hat innerhalb der Studie DELTA FORCE bedeutsame Vorteile gegenüber dem Therapiestandard gezeigt. Das ist die Grundlage für unsere Forderung nach einem Zusatznutzen. Damit kommen wir zur Bewertbarkeit der Studie. Mit DELTA FORCE haben wir eine qualitativ hochwertige Phase-III-Studie vorliegen, die zusätzlich und eigens für die Nutzenbewertung durchgeführt wurde. Sie vergleicht erstmalig direkt eine innovative topische mit einer systemischen Therapie. Bislang wurden die Ergebnisse der Studie DELTA FORCE noch nicht bewertet. Aus Sicht von LEO Pharma ist die Studie aber zur Herleitung des Zusatznutzens heranzuziehen. Dabei sind zwei zentrale Punkte zu berücksichtigen, auf die wir im Folgenden genauer eingehen möchten: zum einen die adäquate Umsetzung der zVT, zum anderen die Wahl einer geeigneten Ersetzungsstrategie. Zunächst zur Umsetzung der zVT: Aus Sicht von LEO Pharma entspricht die Studie DELTA FORCE mit Alitretinoin als Studienkomparator definitiv einer sachgerechten Umsetzung im Sinne einer zweckmäßigen Vergleichstherapie. Alitretinoin ist die einzige explizit zugelassene Therapie für Patienten mit schwerem chronischem Handekzem. Außerdem existiert eine individualisierte Therapie zur Behandlung des CHE laut Leitlinie derzeit noch nicht. Stattdessen soll gemäß der aktuellen deutschen Leitlinie im vorliegenden Anwendungsgebiet Alitretinoin eingesetzt werden. Dies entspricht dem höchstmöglichen Empfehlungsgrad. Des Weiteren ist mit der Entscheidung der Studienprüfärzte, einen Patienten für diese Studie zu rekrutieren, sichergestellt, dass Alitretinoin die optimale Therapieoption für den individuellen Patienten darstellt. Nun zum Punkt der geeigneten Ersetzungsstrategie: Wir haben in der Studie DELTA FORCE deutlich unterschiedliche Anteile an Therapie- und Studienabbrechern. Dies macht den Einsatz von Ersetzungsstrategien erforderlich. Im Dossier haben wir dazu Sensitivitäts- und Ereigniszeitanalysen auf der Basis der Composite Strategy dargestellt und in der schriftlichen Stellungnahme die geforderten Analysen zur Treatment Policy nachgereicht. Aus Sicht von LEO Pharma ist im Fall von DELTA FORCE die als primärer Estimand präspezifizierte Composite Strategy die geeignete Ersetzungsstrategie zur Berücksichtigung der Daten. Bei dieser Methodik werden im Gegensatz zur Treatment Policy Strategy Abbruchraten als informative fehlende Werte berücksichtigt. Welche Vorteile konnte Delgocitinib zeigen? In der Studie DELTA FORCE konnten im direkten Vergleich mit Alitretinoin bedeutsame Vorteile in drei Endpunktkategorien nachgewiesen werden. Delgocitinib führte zu einer bewertungsrelevanten Verbesserung im Bereich der klinischen Symptome. So wurden die Schwere und das Ausmaß von Ekzemläsionen statistisch signifikant reduziert. Auch im Bereich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigte Delgocitinib signifikante und klinisch relevante Vorteile gegenüber Alitretinoin. Diese Vorteile werden durch das Sicherheitsprofil komplementiert. So wurde das Risiko für schwere Nebenwirkungen durch Delgocitinib gegenüber Alitretinoin um etwa 70 Prozent verringert. Typische und häufige Nebenwirkungen von Alitretinoin wie Kopfschmerzen und Übelkeit traten unter Delgocitinib erheblich seltener oder gar nicht auf. Zudem wurden Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse in bedeutsamem Ausmaß vermieden. Wir möchten an dieser Stelle noch einmal betonen, dass die Auswertung der Sicherheitsendpunkte unabhängig von der gewählten Ersetzungsstrategie ist. Selbst bei einer sehr konservativen Bewertung der Wirksamkeit sind signifikante Sicherheitsvorteile für Delgocitinib vorhanden. Zusammenfassend vertreten wir die Ansicht, dass die vorliegende Evidenz aus der Studie DELTA FORCE für die Nutzenbewertung heranzuziehen ist. Die gezeigten signifikanten Vorteile in Bezug auf Morbidität, Lebensqualität und Sicherheit unterstreichen den bedeutsamen therapeutischen Stellenwert von Delgocitinib. Es handelt sich um eine neue topische Therapieoption, die nicht nur wirksamer, sondern auch besser verträglich ist als der bisherige systemische Therapiestandard Alitretinoin. Wir bekräftigen damit unsere Ansicht, diese therapeutische Verbesserung mit einem Zusatznutzen zu würdigen. Das Ausmaß stufen wir als beträchtlich ein. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Koch. – Ich möchte sofort anknüpfen. Sie haben mehrfach Bezug auf Alitretinoin genommen. Deshalb zunächst eine Verständnisfrage an die Kliniker: Entsprechend der Leitlinie handelt es sich bei der Behandlung des chronischen Handekzems um eine Stufentherapie. Das bedeutet nach meinem Verständnis in der Regel, dass eine bestehende Therapie bei unzureichendem Therapieerfolg um ein weiteres Therapeutikum ergänzt und das vorherige eingesetzte Therapeutikum nicht abgesetzt wird. Ist dieses Verständnis korrekt, insbesondere dann, damit sind wir bei dem Punkt, den Frau Koch mehrfach angesprochen hat, wenn die Patientinnen und Patienten mit Alitretinoin behandelt werden? Wird Alitretinoin in der Versorgung regelhaft als Monotherapie eingesetzt? Wie sieht es aus, wenn ein weiterer Komparator dazukommt? Wird es ersetzt, oder wird es weiter mit gegeben? Das wäre der erste Punkt. Danach habe ich noch eine Frage zu den Rescuetherapien. Aber das ist zunächst der erste Punkt. Wer möchte dazu etwas sagen? Herr Augustin oder Herr von Kiedrowski? Herr Augustin, bitte.

Vielen Dank für die Fragen. Zur ersten: Die Stufentherapie dieser wie auch zum Beispiel der Leitlinie zur atopischen Dermatitis, die wir vormals behandelt haben, heißt nicht, dass jede Stufe durchlaufen werden und das Präparat aus der Vorstufe mitgeführt werden muss. Gemeint ist vielmehr, dass wir in die Stufe einsteigen, die vom Schweregrad und weiteren Überlegungen her passend ist. Wir können auch mit einer hohen Stufe beginnen, wenn wir sehen, dass die vorausgehenden Stufen keine Aussicht auf Wirksamkeit haben oder schon probiert wurden. Das ist der eine Fall. Hoher Schweregrad: Start mit der höchsten Stufe ist die Empfehlung. Der zweite Punkt: Wenn man diese Vorstufen durchläuft und versucht, mit einer geringeren Stufe erst einmal die Erkrankung im Griff zu halten, nimmt man dieses Präparat mit. Das ist eine individuelle Entscheidung. Wenn ich sehe, dass Steroide für eine gewisse Zeit eingesetzt wurden und nicht ansprechen und ich wechsle beispielsweise auf Alitretinoin, lasse ich sie in der Regel weg oder überlappe nur ein wenig, wissend, dass wir auch topische Steroide nicht durchgehend im Langzeitverlauf einsetzen sollen. Auch diese sind wegen der Nebenwirkungen nicht als Dauertherapie an den Händen geeignet. Wir versuchen dann mit der reinen systemischen Therapie, in diesem Fall Alitretinoin, früher auch andere, alleine hinzukommen.

Danke schön. – Herr von Kiedrowski, sehen Sie das auch so?

Definitiv. So wie geschildert, wird vorgegangen. Tatsächlich ist es so, dass gerade beim Handekzem sogar höher potente Steroide eingesetzt werden müssen, um diese Klasse überhaupt hinsichtlich Wirksamkeit zu prüfen. Wenn sich bei der Eskalation auf Alitretinoin keine Wirksamkeit zeigt, wird das Ganze wegen des schädigenden Potenzials abgesetzt, und der Patient soll nur Basistherapie und Schutzmaßnahmen erhalten. Es wäre fatal, ihn mit so einem starken Steroid weiter zu behandeln, weil dann die Nebenwirkungen eindeutig überwiegen.

Danke schön. – Ich habe noch eine Frage zu den Rescuetherapien. Bei der Einführung wurde das von Frau Koch gesagt. Wie erklären Sie sich den Sachverhalt, dass die topischen Kortikosteroide die am häufigsten eingesetzte Rescuetherapie waren, obwohl die eingeschlossenen Studienteilnehmer zuvor nur unzureichend auf dieselben angesprochen hatten? Das ist zunächst einmal ein Widerspruch. Lässt sich daraus etwas zum Stellenwert von topischen Kortikosteroiden bei der Behandlung von schweren Handekzemen ableiten? Oder wie muss man das einordnen? – Herr Augustin, bitte.

Herr von Kiedrowski hatte gerade angesetzt.

Bitte, Herr von Kiedrowski, beginnen Sie.

Ich würde das ein Stück weit teilweise als Aktionismus sehen. Natürlich versucht man, ein Add-on zu geben. Gegebenenfalls kann man bei der Rescuetherapie die Klasse des Steroids ändern, um über einen kurzfristigen Einsatz mit einem höher potenten Steroid eine gewisse zusätzliche Wirksamkeit zeitlich begrenzt zu erreichen, gerade wenn bei der Medikation zum Zeitpunkt der Einnahme nicht das volle Wirkpotenzial ausgeschöpft war. Aber de facto ist es häufig Aktionismus, dass man noch etwas dazugeben will, aber in der Wirksamkeit wirklich begrenzt ist.

Danke schön. – Herr Augustin.

In dem Sinne, wie es Herr von Kiedrowski sagte, sehe ich das auch, dass dies keine klare, zusätzliche Erfolgsaussicht bringende Therapie per se hat, sondern bei einzelnen Patienten möglicherweise noch ein Add-on darstellt.

Danke schön. – Frau Bickel, bitte.

Ich möchte gerne darauf Bezug nehmen. Wie Herr Dr. von Kiedrowski gesagt hat, ist das eine Add-on-Therapie. In dem Studiendesign waren schwer betroffene Patienten, und die Kortikosteroide mussten allesamt abgesetzt werden. Die wurden dann auf das neue Präparat oder auf Alitretinoin randomisiert. Jetzt die Frage: Ist es wirklich realistisch, dass alle die Kortikosteroide absetzen? – Gerade vor dem Hintergrund, weil Sie gesagt haben, es wird Add-on irgendetwas gegeben.

Danke schön, Frau Bickel. – Herr von Kiedrowski, bitte.

Ja, weil ich angesprochen war. Im Normalfall, wenn der Patient seine topischen Steroide im Endeffekt in der ausreichenden Wirkstärke hatte, dann werden die in der klinischen Praxis maximal kurzfristig überlappend, aber in der Regel abgesetzt und dann mit der Systemtherapie begonnen und die Hände selber dann nur noch einer Basistherapie unterzogen. Es macht, wie gesagt, keinen Sinn, die Steroide und Alitretinoin längerfristig parallel laufen zu lassen. Add-on war gerade im Kontext, dass ich es als Rescuetherapie einsetze, aber nicht als regulären Behandlungsverlauf.

Danke schön. – Frau Bickel, Frage beantwortet oder Nachfrage?

Ja, vielen Dank. Darf ich noch eine weitere Frage stellen?