Oral hearing: Elafibranor (primär biliäre Cholangitis (Kombination mit Ursodeoxycholsäure))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie ganz herzlich. Heute ist wieder Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit einem Orphan Drug, mit Elafibranor, zur Behandlung der primär biliären Cholangitis. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 15. Januar dieses Jahres. Zu dieser Dossierbewertung und zum Dossier des pharmazeutischen Unternehmers haben Stellung genommen zum einen der betroffene pharmazeutische Unternehmer Ipsen Pharma GmbH, zum anderen Dr. Falk Pharma GmbH, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Ipsen Pharma müssten anwesend sein Frau Dumhard, Frau Dr. Hemstedt, Herr Dr. Schwenke und Frau Weikl, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr PD Dr. Sebode, der Direktor der Klinik für Innere Medizin II des Universitätsklinikums des Saarlandes in Homburg Herr Professor Dr. Schattenberg, für Dr. Falk Pharma Herr Wittmann und Herr Erschig, für GlaxoSmithKline Herr PD Dr. Hohenester und Frau Weber sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, drei Takte zur Einführung und zum Wirkstoff zu sagen. Danach treten wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer möchte das für den pharmazeutischen Unternehmer machen? – Frau Dumhard, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir bedanken uns für die Einladung zur heutigen Anhörung. Ich darf uns von Ipsen zunächst kurz vorstellen: Frau Thekla Hemstedt aus unserer medizinischen Abteilung, Frau Carolin Weikl aus Market Access sowie Herr Karsten Schwenke für Fragen zur Methodik und Statistik. Mein Name ist Katharina Dumhard, ebenfalls aus Market Access. Es geht heute um die Nutzenbewertung unseres neuen Arzneimittels Iqirvo mit dem Wirkstoff Elafibranor. Elafibranor ist zugelassen für die Behandlung der primär biliären Cholangitis, kurz PBC, in Kombination mit Ursodeoxycholsäure, kurz UDCA, bei Erwachsenen, die nicht ausreichend auf UDCA ansprechen oder als Monotherapie bei Patienten, die UDCA nicht vertragen. Ich möchte gerne zum Einstieg drei Punkte ansprechen: erstens das Krankheitsbild der PBC, zweitens die Behandlung von PBC und den Wirkmechanismus von Elafibranor und drittens die Studienergebnisse. Zu Punkt 1, dem Krankheitsbild der PBC: Die PBC ist eine seltene Erkrankung der Leber. Sie ist autoimmun vermittelt, chronisch und führt zu einer fortschreitenden Schädigung der Gallengänge in der Leber. Die PBC betrifft mit circa 90 Prozent hauptsächlich Frauen. Die Diagnosestellung erfolgt in der Regel zwischen dem vierten und fünften Lebensjahrzehnt. Wenn die PBC unzureichend behandelt wird, kann sie zu Leberzirrhose, Leberzellkarzinom, Leberversagen und Tod führen. Die PBC beginnt mit einer Entzündung der kleinen Gallengänge in der Leber. Diese Entzündung behindert den Abfluss von Galle aus der Leber, wodurch sich Gallenflüssigkeit staut, eine Cholestase entsteht. Durch diesen Rückstau und die chronische Entzündung werden die Gallengänge zunehmend geschädigt. Das mit Abstand häufigste Symptom ist ein chronischer, quälender Juckreiz, der sogenannte Pruritus. Der Pruritus belastet die Patienten erheblich durch massiven Schlafentzug und soziale Isolation. Aus diesem Grund wurde die Wirkung von Elafibranor auf den Pruritus auch in relevanten Studienendpunkten erhoben. Die Diagnosestellung und das Monitoring der PBC erfolgen über veränderte Leberwerte. Die alkalische Phosphatase, der AP-Wert, ist ein Verlaufsbiomarker und weist auf cholestasebedingte Schäden und damit auf ein geringeres Überleben ohne Transplantation hin. Auch der Bilirubinwert zeigt das Ausmaß der Leberschädigung. Die Entwicklung dieser beiden Biomarker zeigt die Wirksamkeit von Elafibranor. Im Einklang dazu empfehlen auch die Leitlinien, den AP- und den Bilirubinwert als Surrogatparameter für das Therapieansprechen und für die Prognose zum Krankheitsverlauf zu verbinden. Zu Punkt 2, der Behandlung von PBC und dem Wirkmechanismus von Elafibranor: Die Behandlung der PBC zielt darauf ab, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen, die Symptome zu lindern und die gesundheitsbezogene Lebensqualität zu verbessern. In der ersten Linie steht UDCA zur Verfügung. Leider spricht ein Viertel bis die Hälfte der Patienten nicht auf UDCA an oder verträgt UDCA nicht. Dies zeigt den hohen Bedarf an weiteren therapeutischen Optionen. Seit Oktober 2024 ist nun Elafibranor zugelassen. Elafibranor ist damit das einzige zugelassene und auf dem Markt verfügbare Präparat in der zweiten Linie für PBC. Elafibranor wirkt als Agonist an zwei spezifischen Rezeptoren, PPAR-alpha und -delta. Durch diese doppelte Aktivierung von PPAR-alpha und -delta erreicht Elafibranor, dass die Produktion von Gallensäure vermindert wird, der Stau in der Leber nimmt ab, dass die Gallensäure entgiftet wird und dass die Entzündungsprozesse positiv beeinflusst werden. Kommen wir zu Punkt 3, den Studienergebnissen: Unsere Studie ELATIVE entspricht den Maßstäben des G-BA der Evidenzklasse 1b. Die Studie wurde also randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert und in mehreren Zentren durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen im Endpunkt biochemisches Ansprechen statistisch signifikante Vorteile. Dieser Endpunkt hat eine wichtige Bedeutung in den Leitlinien. Er ist dort Anhaltspunkt für das Ansprechen der Therapie und Prognosefaktor für den Krankheitsverlauf. Außerdem zeigen die Ergebnisse statistisch signifikante Vorteile in der Domäne Jucken des PBC-40-Fragebogens. Der Pruritus als eines der Hauptsymptome der PBC wird deutlich gemildert. Darüber hinaus hat die Studie bestätigt, dass die Sicherheit von Elafibranor vergleichbar zu Placebo ist. Ich darf also zusammenfassen: Im Anwendungsgebiet der PBC kommt ein Viertel bis zur Hälfte der Patienten für eine Zweitlinientherapie infrage. Elafibranor ist derzeit die einzige zugelassene und auf dem Markt verfügbare Zweitlinientherapie. Elafibranor verfolgt als dualer PPAR-Agonist einen innovativen Ansatz, der basierend auf der Zulassungsstudie ELATIVE klinisch relevante und statistisch signifikante Vorteile mit beträchtlichem Ausmaß in patientenrelevanten Endpunkten zeigte. Hierbei ist insbesondere die Reduktion des Pruritus hervorzuheben. Der Effekt von Elafibranor auf die Versorgung der Patienten mit PBC ist von großer Bedeutung, da eine große und hochrelevante Versorgungslücke geschlossen wird. – Vielen Dank für die Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Dumhard, für diese Einführung. Die erste Frage geht an die beiden Kliniker, also an Herrn Professor Schattenberg und Herrn Dr. Sebode. Wie beurteilen Sie den Stellenwert der Therapie mit Elafibranor als Zweitlinie, insbesondere vor dem Hintergrund des Widerrufs der Zulassung von Obeticholsäure, die wir zu verzeichnen hatten? Kann man das in irgendeiner Form so einordnen, wie es Frau Dumhard gesagt hat? Vielleicht fangen wir mit Herrn Professor Schattenberg an.

Herzlichen Dank, dass ich einen Kommentar dazu geben darf. Ich muss sagen, dass die Patienten, die an PBC leiden und nicht vollständig biochemisch ansprechen, nach meiner klinischen Erfahrung eine schwerere Klinik und einen schlechteren Verlauf haben. Das sehen wir in der Realität. Dann gibt es viel, was Ärzte versuchen, um das zu verbessern. Mit dem Wegfall der Zulassung der FXR-Agonisten, das ist eine andere Klasse, wird die Neuzulassung der PPAR – das Elafibranor gehört dazu – von großer Bedeutung für diese Patienten, zumal dieses Medikament im Gegensatz zu dem, was wir früher hatten, auch die Symptomlast verbessert. Ich glaube, das ist mein Kommentar dazu.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schattenberg. – Herr Dr. Sebode, bitte.

Ich kann mich dem grundsätzlich anschließen, dass der klinische Bedarf für die Patienten auf jeden Fall vorhanden ist. Wir haben diese Patienten, die auf die Erstlinientherapie nicht ansprechen und einem großen Risiko ausgesetzt sind, mit der Leberkrankung fortzuschreiten und das Stadium der Leberzirrhose erreichen. Aber wie Sie richtig angemerkt haben, muss diese Neuzulassung vor dem Hintergrund der Rücknahme von Obeticholsäure zu betrachten sein, da bei beiden Studien die vergleichbaren Endpunkte angewendet wurden und die Sicherheitsbedenken und der Nutzen im Verlauf aufgrund der Langzeitdaten bei der Obeticholsäure infrage gestellt wurden und dann zur Rücknahme geführt haben. Aus meiner Sicht ist der klinische Bedarf auf jeden Fall vorhanden. Wir sind froh, dass es eine neue Therapieoption gibt. Aber aus meiner Sicht kann ich jetzt schon sagen, dass es auch einen Bedarf gibt, dass Langzeitdaten hinsichtlich Nutzen und Risiken genau betrachtet werden müssen.

Herzlichen Dank. Dann hätte ich noch eine Frage an den pU, bevor ich die Fragerunde an alle weitergebe. Vielleicht können Sie uns updaten und sagen, welche neuen Erkenntnisse die von Ihnen nachgereichten Responderanalysen zu den bereits im Dossier dargelegten Auswertungen bringen, damit wir bei der allgemeinen Frageund-Antwort-Runde auf der gleichen Ebene sind. Wer macht das? Herr Schwenke, Sie? – Ja. Ich habe es schon gesehen. Herr Schwenke, bitte.

Wir haben im Dossier Responderanalysen gehabt, in die in den 52 Wochen der schwerste Schweregrad einbezogen wurde. Wir haben jetzt in der Stellungnahme noch einmal Responderanalysen nachgereicht, in denen ausschließlich der Zeitpunkt Woche 52 betrachtet wird. Das ist aus unserer Sicht die Hauptanalyse, die betrachtet werden sollte. Da sehen wir – das hat Frau Dumhard schon angesprochen – die signifikanten Vorteile sowohl bei der Verbesserung als auch bei der Verschlechterung des Pruritus im PBC-40.

Danke schön, Herr Schwenke. – Frau Rissling von der Fb Med hat sich gemeldet. Sie haben das Wort, bitte.

Guten Tag, vielen Dank. – Ich würde hier gleich mit einigen Fragen einsteigen, nämlich auch zu den Responderanalysen, speziell zu dem PBC Worst Itch. Dieser Endpunkt wird täglich erhoben, und gemäß SAP sollte für die Auswertung Post Baseline immer ein 28-Tages-Intervall zugrunde gelegt werden. Bei den nachgereichten Responderanalysen zu Woche 52 geben Sie aber nur ein 7-Tages-Intervall an. Meine Frage ist: Wieso haben Sie für die nachgereichten Responderanalysen anstelle des 28-Tages-Intervalls gemäß SAP ein kürzeres Tagesintervall berücksichtigt? Da wir gerade bei den Responderanalysen sind und das thematisch inhaltlich passt, würde ich gerne wissen: Sie geben den adjustierten P-Wert unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren an, während für das relative Risiko bei der Berechnung keine Adjustierung erfolgte. Hierzu meine Frage, wieso Sie das unadjustierte relative Risiko berichten. Vielleicht fangen wir erst einmal damit an.

Danke schön. – Herr Schwenke, bitte.

Ich starte einmal: Bei dem Worst Itch es so, dass der schwerste Schweregrad betrachtet wird. Hier haben wir ein 28-Tage-Fenster, wobei die Daten sieben Tage, 24 Stunden erhoben werden. Das heißt, hier gibt es vielleicht ein Missverständnis. In den Responderanalysen wurde es genauso gemacht, wie im CSR und im SAP beschrieben. Hier gibt es eventuell ein Missverständnis in der Stellungnahme. Aber das wurde genauso gemacht. Der Punkt ist, die Responderanalysen im Dossier sind für den schwersten Schweregrad im Verlauf der 52 Wochen, und die Responder-Analysen, die wir jetzt nachgereicht haben, schauen ausschließlich auf den 52-Wochen-Zeitpunkt, und das ist für die anderen Fragebögen der Wert zu Woche 52, und für den Worst Itch sind es die letzten 28 Tage. Da haben wir vielleicht ein Missverständnis in der Stellungnahme. Sie haben noch nach dem adjustierten P-Wert und der Stratifizierung gefragt. Im Studien-SAP und auch im CSR war das Odds-Ratio als stratifizierte Analyse fail-spezifiziert. Deshalb haben wir das so beibehalten und beim relativen Risiko und bei der Risikodifferenz, weil wir relativ wenig Daten haben und die Modelle stabil sein müssen, einen unadjustierten Schätzer genommen. Die Unterschiede sind aber marginal.

Danke schön. – Frau Rissling.

Könnten Sie das bezüglich des PBC-Worst Itch noch einmal überprüfen? Wenn für die Responderanalysen ein 28-Tages-Intervall zugrunde gelegt werden kann, dann könnten Sie uns das bitte nachreichen. Bezüglich des relativen Risikos, sofern es möglich ist, würden wir auch gerne das adjustierte relative Risiko haben. Für die Responderanalysen, speziell für den PBC Worst Itch, habe ich noch eine andere Frage: Der Anteil an fehlenden Werten wird mit 26 Prozent angegeben, und dieser kann sich nicht allein beispielsweise durch den Abbruch der Studienmedikation erklären. Haben Sie Informationen zu anderen Gründen für fehlende Werte bzw. für den Anteil an Personen je Behandlungsarm?

Herr Schwenke.

Wir haben eine ganze Reihe von Patienten, die fehlende Werte haben. Das liegt daran, dass eine Reihe von Patienten die Studie abgebrochen bzw. keine Werte geliefert hat. Was genau brauchen Sie da? Die Gründe für die fehlenden Werte oder was brauchen Sie?

Genau, ob es andere Gründe für fehlende Werte beim PBC-Worst Itch gibt außer beispielsweise Abbruch der Studienmedikation.

Herr Schwenke.

Da müssen wir schauen.

Okay. – Frau Rissling.