Oral hearing: Zolbetuximab (Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, HER2-negativ, Erstlinie, Kombination mit fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit Zolbetuximab, ein Orphan, das markteingeführt wird. Basis der heutigen Anhörung ist die Dosierbewertung der Fachberatung Medizin vom 23. Januar dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Astellas Pharma GmbH, als Fachgesellschaften die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten, als weitere pharmazeutische Unternehmer Amgen, AstraZeneca, BeiGene, Gilead und MSD und als Verbände der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Astellas Pharma müssten anwesend sein Herr Dr. Felder, Herr Professor Dr. Ruof, Herr Dr. Sippel und Herr Dr. Heisser, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Herr Professor Dr. Lordick, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr Professor Dr. Quante – er fehlt – und Herr Professor Dr. Möhler fehlt auch noch.

Er hat sich entschuldigt. Er wird in der Klinik gebraucht.

Alles klar. – Für MSD Sharp & Dohme Frau Kadow und Frau Cvejic, für BeiGene Germany Frau Dr. Reinart und Herr Dr. Pägelow, für Amgen Frau Servatius – sie fehlt – und Herr Siegmeier, für Gilead Sciences Frau Dr. Prasad und Herr Dr. Hack, für AstraZeneca Frau Dr. Kopke und Frau Hülsmann sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für Astellas? – Herr Dr. Felder, bitte, Sie haben das Wort.

Genau, das mache ich. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte. Wir freuen uns, heute mit Ihnen über den Zusatznutzen von Zolbetuximab beim Claudin 18.2-positiven, HER2negativen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zu sprechen. Zu Beginn würde ich gerne unser Anhörungsteam kurz vorstellen: Mit mir anwesend sind Herr Professor Jörg Ruof für Themen zum Dossier, Herr Dr. Martin Sippel für medizinische Fragestellungen sowie Herr Dr. Thomas Heisser für methodische Themen. Mein Name ist Stephan Felder, und ich leite die Abteilung Value und HTA bei Astellas. Nun gerne zum Inhaltlichen: Die Prognose des Magenkarzinoms ist mit einer krebsspezifischen Mortalität von 70 Prozent als sehr schlecht zu beurteilen. Schuld daran sind zum einen immer noch die häufig erst späte Diagnose und zum anderen die Aggressivität des Tumors mit sehr rascher Metastasierung. Trotz verbesserter Therapiekonzepte in der letzten Dekade liegt die Dreijahresüberlebensrate im Stadium IV gerade einmal bei etwa 10 Prozent. Gleichzeitig kommt hinzu, dass weiterhin ein relevanter Anteil an Patienten nicht zielgerichtet therapiert werden kann. Mit Zolbetuximab steht nun erstmalig ein monoklonaler Antikörper zur Verfügung, der gegen das Protein Claudin 18.2 gerichtet ist. Die biomarkerbasierte Therapie eröffnet eine völlig neue Behandlungsmöglichkeit, auch und gerade für diejenigen Patienten, denen bislang keine zielgerichtete Therapie zur Verfügung stand. Die längerfristigen Überlebenschancen haben sich unter Zolbetuximab signifikant verbessert und konnten über mehrere Studien hinweg reproduzierbar und konsistent nachgewiesen werden. Wir sprechen von insgesamt drei randomisierten kontrollierten Studien an über 1.000 Patienten, wodurch sich insbesondere für eine Orphanbewertung eine außergewöhnliche und auch sehr robuste Evidenzlage ergibt. Wie in der Stellungnahme dargelegt, ist aus unserer Sicht in dieses Evidenzpaket ebenfalls die Studie FAST einzubeziehen, sodass sich die Quantifizierung des Zusatznutzens anhand einer Metaanalyse von drei hochwertig durchgeführten Studien vornehmen lässt. Zolbetuximab reduziert das Sterberisiko statistisch signifikant um 26 Prozent und führt zu einer deutlichen Steigerung der Überlebensraten. Die Dreijahresüberlebensrate ist mit etwa 19 Prozent unter Zolbetuximab nahezu doppelt so hoch wie im Kontrollarm sowie in den eingangs erwähnten Versorgungsdaten. Wir haben zudem die Überlebensraten zu den unterschiedlichen Zeitpunkten, das heißt, unter anderem zum Monat 12, 24, 36 auf Signifikanz getestet, die sich allesamt als statistisch signifikant vorteilhaft zugunsten von Zolbetuximab erwiesen haben. Dies stellt im Kontext der schwierigen palliativen Therapiesituation des fortgeschrittenen Magenkarzinoms eine große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens dar. Eine vergleichbare Schlussfolgerung findet sich auch im klinischen Kommentar des „Lancet“ zur Studie SPOTLIGHT, in dem die Beispiellosigkeit der Überlebensdaten einschließlich der damit verbundenen Hoffnung für die Patienten in der schweren Behandlungssituation hervorgehoben wird. In diesem Kontext möchte ich gern noch einmal darauf hinweisen, dass die Ergebnisse zum Gesamtüberleben alle eine hohe Ergebnissicherheit aufweisen. Alle Studien sind im Einklang mit den höchsten Qualitätsstandards konzipiert und durchgeführt worden, und auch die Operationalisierung einschließlich Nachverfolgungsintervall und Zensierung ist konsistent zu vergleichbaren Studien im Anwendungsgebiet, die allesamt zu einem niedrigen Verzerrungspotenzial geführt haben. Wir haben alle Unklarheiten zur Aussagesicherheit des Gesamtüberlebens im Rahmen der Stellungnahme noch einmal umfassend adressiert und ausgeräumt. Ferner bleiben unter Zolbetuximab auch der Gesundheitszustand und die Lebensqualität erhalten. In Kombination mit einem handhabbaren Nebenwirkungsprofil wird folglich ein weiteres relevantes Therapieziel in dieser schwierigen Indikation erreicht. Das Nebenwirkungsprofil würde ich gerne noch kurz einordnen: Die auftretenden unerwünschten Ereignisse sind im Anwendungsgebiet bereits bekannt, therapeutisch handhabbar und waren im Studienverlauf überwiegend temporär. Die Komplexität des Nebenwirkungsprofils wird also durch die zusätzliche Gabe von Zolbetuximab nicht weiter gesteigert. Gleichzeitig ist das Nebenwirkungsprofil im Kontext der nahezu Verdopplung der Dreijahresüberlebensraten bei diesem schwer zu behandelnden Patientenkollektiv zu betrachten. In der Gesamtschau lässt sich daher eine nachhaltige und deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens durch Zolbetuximab feststellen. Die erzielten, klinisch hochrelevanten und aussagekräftigen Ergebnisse zum Gesamt- und progressionsfreien Überleben überwiegen in dieser besonderen Therapiesituation die temporär erhöht auftretenden Raten an gastrointestinalen UE deutlich. Daher liegt basierend auf den durchgeführten Metaanalysen und unabhängig von der Wahl der Studien ein Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor. – Vielen Dank, und nun freuen wir uns auf die gemeinsame Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Felder, für diese Einführung. Herr Professor Quante ist mittlerweile auch zu uns gestoßen, und meine erste Frage geht an die beiden Kliniker. Sie haben es gerade angesprochen: Nebenwirkungen versus Verlängerung des Überlebens. Wir sehen, dass wir im EPAR eine Divergent Position dargestellt haben. Hier wird zumindest von einem Mitglied des CHMP darauf hingewiesen, dass die gepoolten Ergebnisse der Zulassungsstudie im Prinzip nur auf einen relativ geringen Gesamtüberlebensvorteil schließen lassen. Es wird nicht davon ausgegangen, bezogen auf dieses Einzelvotum, dass der Nutzen die Risiken in dieser palliativen Situation überwiegt. Es wird darauf hingewiesen, dass die beobachtete Toxizität die Lebensqualität erheblich beeinträchtige und dass möglicherweise Patienten geschädigt würden und eine intensive Prämedikation erforderlich ist. Das waren Punkte, die Sie gerade relativiert haben, Herr Felder. Dann wird darauf hingewiesen, und das ist der spannende Punkt, dass unklar sei, welchen Nutzen die Therapie für die EU-Bevölkerung habe; denn die Subgruppenanalysen würden keinen PFS- und OS-Vorteil in der Untergruppe der kaukasischen Patienten zeigen. Hier wird auf möglicherweise bestehende Verträglichkeitsprobleme hingewiesen, und da ist die entscheidende Frage an die Kliniker: Wie sehen Sie das? Wir haben in den Stellungnahmen übereinstimmend gesehen, dass darauf hingewiesen wird, dass Sie von einer beträchtlichen Verlängerung des Überlebens ausgehen. Ich gehe davon aus, dass sich das auch auf die von Ihnen behandelten kaukasischen Patienten bezieht. Können Sie erläutern, wie Sie zu dieser divergenten Position, die im EPAR dargestellt ist, stehen und wie Sie die Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Zolbetuximab einordnen? Denn für die vorliegende Nutzenbewertung waren die Auswertungen des pharmazeutischen Unternehmers zu den Nebenwirkungen nicht bewertbar. Vor dem Hintergrund haben wir ein entscheidendes Problem und eine entscheidende Fragestellung, über die wir uns unterhalten müssen. Ich weiß nicht, wer beginnen möchte, Herr Professor Quante oder Herr Professor Lordick. Ich würde das Ihnen überlassen.

Ich kann gerne starten.

Ja, bitte schön.

Das ist, glaube ich, ein ganz wichtiger Punkt. Es ist Fakt, dass Zolbetuximab emetogen ist. Darunter verstehen wir die Auslösung von Übelkeit und Erbrechen. Das zeigen nicht nur die Daten. Das kann ich auch bestätigen. Ich bin insofern, sagen wir einmal, in dieser Diskussion beeinflusst, weil ich dieses Medikament praktisch von den ersten Anwendungen her begleitet habe. Das ist ein in Deutschland entwickelter Wirkstoff, und ich kenne den seit über zehn Jahren als Monotherapie und über die zuletzt genannten Phase II- und Phase III-Studien. Es ist ein Fakt, dass dieses Medikament Übelkeit und Erbrechen hervorruft. Es zeigt sich auch in den Daten, anhand derer man sieht, dass bei Übelkeit und Erbrechen schon 10 Prozent oder teilweise auch mehr Ereignisse berichtet werden. Ich nehme dieses Problem sehr ernst. Wir wenden die Substanz mittlerweile an und beachten diese Nebenwirkungen ganz hochgradig. Ich glaube, es ist wichtig zu sagen, wir haben in der Entwicklung dieser Substanz eine Sache nicht so gemacht, wie wir es heute machen, nämlich einen maximalen Schutz vor Übelkeit und Erbrechen einzusetzen. Dafür gibt es einen fachlichen Hintergrund. Man dachte ursprünglich, wenn man Kortison, was ein immunsupprimierendes Medikament ist, einsetzt, dass das die Wirksamkeit von Zolbetuximab verhindern könnte. Dadurch sind viele Patienten in den Studien nicht mit dem optimalen Schutz vor Übelkeit und Erbrechen behandelt worden, der nun einmal Kortison beinhaltet. Mittlerweile sind Analysen vorgelegt, die zeigen, wenn ein optimaler Schutz vor Übelkeit und Erbrechen gewährleistet ist, dann brechen deutlich weniger Patienten die Behandlung ab, und dann sind auch die Überlebensergebnisse der mit Zolbetuximab behandelten Patienten besser. Das ist mittlerweile durch sekundäre Analysen belegt worden, sodass wir im Alltag den optimalen Schutz vor Übelkeit und Erbrechen durchführen, wie das in den internationalen und nationalen Leitlinien empfohlen ist. Wir wenden die Medikamente an, die man bei hochemetogenen Therapien anwendet. Wir haben gelernt, damit umzugehen. Der zweite Punkt ist auch ganz wichtig zu sagen: Übelkeit und Erbrechen treten häufig auf, sind aber im Regelfall nach der ersten, zweiten Anwendung deutlich abfallend. Das Ausmaß von Übelkeit und Erbrechen ist zum Beispiel bei einer dritten oder vierten Anwendung von Zolbetuximab bei Weitem nicht mehr so häufig und nicht mehr so stark wie bei den ersten Anwendungen, sodass sich dieses Problem eigentlich auf die ersten Behandlungswochen bezieht. Ich glaube schon, dass das sehr wichtig zu wissen ist. Wir wissen, dass in den Studien 20 Prozent der mit Zolbetuximab behandelten Patienten die Behandlung abgebrochen haben und dass dieser Anteil bei Patienten im kaukasischen Raum höher war als bei Patienten im ostasiatischen Raum. Was wir aus all diesen Beobachtungen gelernt haben, ist, dass wir uns sehr um die Patienten kümmern müssen, um sie vor Übelkeit und Erbrechen zu schützen. Wenn das gelingt und man bringt sie über diese vielleicht schwierige erste, zweite Anwendung, dann leiden sie unter dieser Nebenwirkung deutlich weniger und können von den nachweislichen Effekten dieser Behandlung profitieren. Die Subgruppenanalysen zu den kaukasischen Patienten sind mir bekannt. Vielleicht eine analytische Sicht darauf: Das sind keine ausreichend gepowerten Subgruppenanalysen. Wir können daraus keine wissenschaftlich fundierten Folgerungen ziehen, ob es wirklich an der Zuordnung zur kaukasischen Masse liegt, dass sie nicht profitieren. Wir glauben eher, dass hier andere Effekte, wie zum Beispiel Therapieabbrüche hineinspielen. Vielleicht noch ein Satz zur Lebensqualität: Dass die Lebensqualität so entscheidend negativ beeinflusst wird, dass Patienten womöglich von der Verlängerung des Überlebens keinen Nutzen haben, weil sie die ganze Zeit nur an Nebenwirkungen leiden, das ist widerlegt. Wir haben eine Lebensqualitätsanalyse zum Beispiel zur kleineren FAST-Studie gemacht, wo wir sogar eine deutlich überlegene Lebensqualität und einen längeren Erhalt feststellen. Wir haben eine Publikation zu den beiden Phase-III-Studien GLOW und SPOTLIGHT durchgeführt, in der wir sehen können, dass die Lebensqualität zumindest nicht negativ beeinträchtigt wird, außer in dieser Subanalyse Übelkeit und Erbrechen, in der sich die Effekte zeigen, die wir aus dem Nebenwirkungsprofil erwarten. Es tut mir leid, wenn ich das jetzt relativ lang ausgeführt habe, aber es ist ein absolut relevanter Punkt, und ich glaube, der soll auch Beachtung finden. Aber er spricht für mich nicht dagegen, dieses Medikament bei dem Patientenkollektiv einzusetzen, das dafür durch die Biomarker-Analyse und andere Kriterien geeignet ist.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lordick. Herr Professor Quante, haben Sie Ergänzungen, Anmerkungen, weitere Bemerkungen dazu?

Erst einmal Entschuldigung dafür, dass ich zu spät gekommen bin.

Kein Problem.

Es gibt eigentlich nichts zu ergänzen. Ich würde gerne noch einmal hervorheben, was Herr Lordick am Anfang gesagt hat, dass nur 44 Prozent in SPOTLIGHT und 34 Prozent in GLOW die Steroide bekommen haben und dass das Patienten mit einem niedrigen CPS-Wert sind, also einem niedrigen Immun-Score, wo dieses Weglassen von Steroiden höchstwahrscheinlich keinen Einfluss auf die Immunantwort hat und dass man da durchaus die Steroide geben sollte und auch kann, ohne Angst zu haben, dass das die Immunantwort einschränkt. Sonst habe ich dem von Herrn Lordick Gesagten nichts hinzuzufügen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Quante. – Ich schaue in die Runde: Bänke, Patientenvertretung. Frau Weckwerth von der KBV. Bitte schön.

Guten Morgen! Ich habe eine Frage an den pU. Hier geht es um die Endpunkte der Morbidität und Lebensqualität, die wir uns aufgrund der Rücklaufquoten in der Nutzenbewertung nicht anschauen konnten. Ich wollte fragen, ob es in den Studien eventuell frühere prädefinierte Zeitpunkte gab, wo die Rücklaufquoten vielleicht noch höher sind, sodass man Rückschlüsse der Morbidität und Lebensqualität treffen könnte.

Danke schön, Frau Weckwerth. – Herr Dr. Heisser von Astellas dazu.

Generell sind die Analysen im Dossier basierend auf einer etablierten Methodik. Wir machen eine Ereigniszeitanalyse, was im Kontext der Erkrankung zu betrachten ist. Wir müssen leider davon ausgehen, dass viele Patienten Progressionsereignisse haben. Dadurch fallen sie aus der Population der expected bzw. erwartbaren Fragebögen heraus. Sie beziehen sich vermutlich auf die geübte 70-Prozent-Regel. Da sehen wir in den ersten Zyklen durchaus einen Anteil, der dem entspricht. Leider ist das nicht bis zum Studienende durchgehend auf diesem hohen Niveau. Das liegt an den erwartbaren Ereignissen. Wir haben auch dargestellt, was die Anteile wären, wenn man von den erwartbaren Fragebögen ausgeht – das ist auch für uns maßgeblich – und die Patienten betrachtet, die noch im Kollektiv der Patienten sind, die kein Progressions- oder Todesereignis hatten. Da sehen wir tatsächlich bis zum Studienende hohe Rücklaufquoten. Insgesamt ergeben sich für uns keine Unterschiede in der Lebensqualität.

Danke schön. – Frau Weckwerth, hat Ihnen das geholfen oder nicht? Mir hat es nicht geholfen. Es gibt keine weiteren Zahlen.

Ja, das ist schade.

Okay. Haben Sie eine Nachfrage oder Frage beantwortet?

Nein, dazu habe ich keine weiteren Fragen.