Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Zervixkarzinom (Stadium III bis IVA), Erstlinie, Kombination mit Radiochemotherapie)

Einen schönen guten Morgen, meine Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Der Montag ist unser Anhörungstag, und ich begrüße Sie herzlich dazu. Mein Name ist Jörg Niemann, ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im G-BA und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Hier und heute vertrete ich Herrn Professor Hecken. Die heutige Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffs Pembrolizumab. Der Wirkstoff wird angewendet in einem neuen Anwendungsgebiet in Kombination mit Radiochemotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms bei Erwachsenen, die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. Februar 2025 und das zugrunde liegende Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Schriftliche Stellungnahmen sind eingegangen vom pharmazeutischen Unternehmer MSD Sharp & Dohme. Es gibt eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für gynäkologische Onkologie und schließlich eine Stellungnahme des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Wie immer wird bei unseren Anhörungen ein Wortprotokoll geführt. Dazu muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer MSD Sharp & Dohme müssten anwesend sein Frau Dr. Schubert, Frau Dr. Steinmetz, Frau Dr. Matheiowetz und Frau Frénoy, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Lüftner – ich höre etwas, aber der Ton kommt nicht richtig durch. Frau Professor Lüftner, Sie sind da? – Ich höre ein leichtes Geräusch und nehme an, dass Sie da sind, aber die Verbindung ist nicht gut. – und Herr Professor Dr. Wörmann.– Für die Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie müsste Herr Dr. Grabowski sowie für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Bussilliat anwesend sein. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Zunächst hat der pharmazeutische Unternehmer die Gelegenheit, in das Thema einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer möchte für den pharmazeutischen Unternehmer beginnen? – Frau Frénoy.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Mitglieder des Unterausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, heute unsere Perspektive zu teilen. Wir möchten uns erst einmal Team vorstellen und übergebe an meine Kollegin, Frau Dr. Schubert.

Guten Morgen! Mein Name ist Angela Schubert, und ich bin im Bereich Market Access für die Frauentumoren zuständig.

Guten Morgen! Mein Name ist Veronika Steinmetz, ich bin in der Abteilung HTA tätig.

Guten Morgen! Mein Name ist Nicole Matheiowetz, und ich vertrete Medical Affairs. Mein Name ist Edith Frénoy, und ich koordiniere heute unser Team. – Ich möchte zunächst das lokal fortgeschrittene Zervixkarzinom kurz einordnen, bevor ich die Ergebnisse der Studie KEYNOTE A18 bespreche. Anschließend werde ich die Nutzenbewertung des IQWiG kommentieren. Zum Thema Zervixkarzinom: Das Zervixkarzinom ist ein bösartiger Tumor, der sich im Gebärmutterhals entwickelt. Die häufigste Ursache ist eine persistierende Infektion mit humanen Papillomviren. Glücklicherweise geht die Inzidenz von Zervixkarzinomen durch Früherkennungsuntersuchungen und Impfungen zurück. Dennoch erkrankten 2022 in Deutschland immer noch über 4.000 Frauen am Zervixkarzinom. Die meisten Diagnosen werden bei jungen Frauen zwischen 35 und 44 Jahren gestellt. Obwohl Patientinnen im lokal fortgeschrittenen Stadium noch geheilt werden können, bleibt ihre Prognose schlecht. Viele Patientinnen erleiden innerhalb von zwei Jahren ein Rezidiv und wechseln somit vom kurativen Setting in eine palliative Situation. Das bedeutet konkret, diese Patientinnen sterben an dieser Krankheit. Somit ist der Bedarf an verbesserten Therapieoptionen im kurativen Setting besonders dringend. Das bringt mich zu meinem zweiten Punkt, den Ergebnissen der Studie KEYNOTE A18: Die neue Therapiewirklichkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie bietet den Patientinnen einen erheblichen Überlebensvorteil. Durch die Hinzunahme von Pembrolizumab konnte in der Studie KEYNOTE A18 ein Drittel der Todesfälle vermieden werden. Darüber hinaus reduziert die Kombinationstherapie das Risiko des Scheiterns der kurativen Therapie und den Übergang in ein palliatives Therapiesetting um fast die Hälfte. Die Chance auf Heilung wird für diese Patientinnen bei einem bekannten, gut behandelbaren Sicherheitsprofil deutlich erhöht. Nun zu meinem dritten Punkt, der IQWiG-Nutzenbewertung: Wir begrüßen, dass das IQWiG im Hinblick auf das Gesamtüberleben ebenfalls einen Vorteil sieht. Im Gegensatz zum IQWiG sehen wir allerdings, dass die Aussagekraft der Daten zum Gesamtüberleben außer Frage steht. Es ist so: Die Entscheidung um Folgetherapien lag allein im Ermessen des behandelnden Arztes. Das IQWiG selbst schreibt in seiner Nutzenbewertung, dass antineoplastische Folgetherapien ohne Einschränkung möglich waren. Außerdem sieht man, dass der Einsatz von Immuntherapien als Folgetherapie in beiden Armen gleich verteilt ist, sodass eine Verzerrung damit ausgeschlossen ist. Der Einsatz der Folgetherapien bekräftigt sogar die Wirksamkeit von Pembrolizumab, denn nur 16 Prozent der Patientinnen im Pembrolizumab-Arm benötigten im Vergleich zu 26 Prozent im Kontrollarm eine Folgetherapie. Eine Verzerrung ist somit ausgeschlossen. Die Aussagekraft der Daten ist eindeutig, und das Ausmaß des Zusatznutzens ist erheblich. Zusammenfassend möchte ich folgende drei Punkte hervorheben: Erstens. Beim lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinom bleibt der medizinische Bedarf bei den meist jungen Patientinnen hoch. Zweitens. Die Aussagesicherheit der Studie KEYNOTE A18 beim Endpunkt Gesamtüberleben ist hoch und ermöglicht die Ableitung des Ausmaßes des Zusatznutzens, und zwar mit „erheblich“. Drittens. Die KEYNOTE A18 zeigt eine nachhaltige und bisher nicht erreichte Verbesserung des therapierelevanten Nutzens durch die Kombination von Pembrolizumab mit Radiochemotherapie. Somit ist der erhebliche Zusatznutzen für die Patientinnen eindeutig. – Wir danken Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit und freuen uns nun auf den Austausch mit Ihnen im Unterausschuss.

Vielen Dank, Frau Frénoy. Ich will gleich mit zwei Fragen an die Kliniker beginnen, die hier anschließen. Sie führen in Ihrer Stellungnahme aus, dass die Auswertung der Überlebenszeit noch unreif ist. Können Sie das auch unter Berücksichtigung des natürlichen Krankheitsverlaufes, des Rezidivrisikos und der hier vorliegenden medianen Beobachtungsdauer von etwas mehr als zwei Jahren noch einmal einordnen? Der zweite Punkt: Der Endpunkt PFS wurde in der Dossierbewertung des IQWiG nicht herangezogen. Welche Aussagen oder Schlussfolgerungen wären auf der Basis des PFS in der vorliegenden Indikation möglich gewesen? – Wer möchte von den Klinikern etwas dazu sagen? – Herr Wörmann.

Ich könnte vielleicht anfangen und kurz zusammenfassen, was Sie gerade angesprochen haben. Insgesamt unterstützen wir die Ansage, dass es hier einen großen ungedeckten medizinischen Bedarf gibt. Vielleicht noch einmal zur Erinnerung: Das mediane Alter der Patientinnen in der Studie war 51 Jahre, und nur ein Siebtel der Patientinnen war über 65 Jahre alt. Das betont noch einmal, dass wir hier ein besonderes Kollektiv haben, das auch deutlich von den meisten Anhörungen abweicht, die wir hier bei Ihnen haben. Es ist eine besonders junge Gruppe. Das macht den Bedarf noch ein Stückchen höher. Wir sehen, dass es einen deutlichen Vorteil gibt, insbesondere, weil es bei der Gesamtüberlebenszeit einen signifikanten Unterschied gibt. Aus dem Monat März gibt es eine Aktualisierung der Daten zur Gesamtüberlebenszeit. Dabei kommt trotzdem heraus, dass das Gesamtüberleben bei dem Plateau, das Sie in der Kurve hier gesehen haben, weiter persistiert und etwa ein Drittel weniger Todesfälle eintreten. Das ist ein relevantes Ergebnis. Wir haben in unserer Stellungnahme auch darauf hingewiesen, dass das vielleicht noch nicht das Ende der Auswertungen ist. Erstaunlich oder etwas unerwartet ist hier, dass wir keinen Biomarker haben. Der übliche Marker der Expression von PD-L1 auf den Tumorzellen ist hier nicht informativ. Das heißt, dass es hier keinen signifikanten Unterschied zugunsten oder zulasten des Markers gibt. Es fällt gegenüber anderen Anhörungen, die wir zu demselben Medikament hatten, etwas heraus, dass das so ist. Aber es ist so, wie es ist. Das heißt, wir können im Moment nicht besser differenzieren, welche der Frauen wirklich profitieren und welche vielleicht das Medikament nicht brauchen würden. Die Nebenwirkung – das ist hochrelevant – ist für uns ein kritischer Punkt, speziell bei diesen Medikamenten die Abbruchrate, weil man damit am besten einschätzen kann, wie nicht nur objektiviert die Nebenwirkungen sind, sondern was die Frauen so belastet, dass sie trotz des möglichen Gewinns die Therapie nicht durchziehen. Bei den Immuncheckpoint-Inhibitoren liegt die Abbruchrate regelhaft zwischen 20 bis 25 Prozent. Das ist hier exakt genau derselbe Wert. Hier haben 21 Prozent der Frauen die Therapie abgebrochen; deutlich höher als im Kontrollarm, wo es nur 8 Prozent waren. Das ist zu berücksichtigen, sodass man sich überlegen könnte, dass das, wenn wir die Nebenwirkungen noch besser managen, vielleicht mehr Patientinnen durchhalten können, sodass der Gewinn potenziell noch etwas größer sein würde. Progressionsfreies Überleben ist hier kritisch, weil – und das sehen Sie auch in den Überlebenskurven – die Ereignisse zum Teil relativ niedrig sind. Aufgrund der relativ guten Prognose ist die Überlebenszeit erst nach vielen Jahren auswertbar. Die ersten Daten gab es hier nach gut zwei Jahren. Das ist eine kurze Zeitspanne. Idealerweise schauen wir nach fünf Jahren. Wenn man sich anschaut, wie viele Ereignisse stattgefunden haben, beträgt die Rate der Ereignisse, wenn ich es richtig gerechnet habe, insgesamt weniger als 20 Prozent der eingeschlossenen Patientinnen. Das heißt, er muss dann eine etwas längere Zeit haben. Da wir aber diesen deutlichen Unterschied sehen, gerade beim progressionsfreien Überleben – das ist fast schon ein dramatischer Effekt mit der Hazard Ratio mit der 0,5 davor – ist für uns progressionsfreies Überleben sehr wichtig, um abzuschätzen, ob das Medikament wirksam ist. Ich muss auch dazu sagen, das können gleich die beiden Kolleginnen und Kollegen noch ergänzen, das Rezidiv eines Zervixkarzinoms ist eine schreckliche Krankheit. Im schlechtesten Falle gibt es einen lokalen Durchbruch. Das ist mit einer erheblichen Morbidität besetzt. Das heißt, nicht nur das Überleben ist für die Frauen wichtig, sondern auch, dass sie kein Rezidiv erleben, weil es eine sehr morbiditätsträchtige Komplikation ist, insbesondere wenn es um lokale Rezidive geht, die nicht mehr operabel sind. – Das war die allgemeine Einführung. Für die Spezifikation würde ich jetzt gerne an die Gynäkologie verweisen.

Vielen Dank, Herr Professor Wörmann. – Frau Professor Lüftner, Sie haben sich gemeldet.

… (akustisch unverständlich)

Jetzt haben wir das Problem, man kann Sie leider nicht hören. Das Mikrofon funktioniert nicht.

Können Sie mich jetzt hören? Ich habe es umgestellt.

Gleich viel besser, super.

Gott sei Dank. – Ich würde eigentlich nur von Herzen das bekräftigen, was Herr Wörmann gesagt hat und darauf hinweisen, dass das junge Frauen mit häufig noch kleinen Kindern sind, die in einer erbärmlichen Situation sind und dass wir jetzt vielleicht in der glücklichen Situation sind, dass wir zum ersten Mal darauf hinarbeiten, aus einem PFS, das hier traditionell der passende Endpunkt ist, irgendwann einmal ein Event-Free-Survival zu machen. Dafür ist es aber noch zu früh. Das müssen wir erst beweisen. Das heißt, das, was wir jetzt als PFS bezeichnen, ist vom Grundsatz her in einem kurativen Ansatz, den wir bislang aber noch nicht richtig erreichen konnten, der erste Schritt in Richtung Event-Free-Survival. Ich hoffe, ich konnte mich jetzt irgendwie halbwegs vernünftig ausdrücken.

Ich denke, das war gut nachvollziehbar, Frau Lüftner. Vielen Dank. Dann eröffne ich jetzt die Fragerunde. Wer möchte Fragen stellen? Frau Müller, war das eine Wortmeldung? – Frau Müller, Sie haben keinen Ton. Sie müssen das Mikro einstellen. Es klappt nicht. Wenn Sie einverstanden sind, dann beginnen wir mit Herrn Schmidt vom GKV-Spitzenverband.

Vielen Dank, dass ich hier zu Wort kommen darf. Wir haben eine Frage an den Unternehmer. Wir sind in Bezug auf die möglichen Folgetherapien aus der IQWiG-Nutzenbewertung nicht ganz schlau geworden. Darin steht zum einen, dass in beiden Studienarmen potenziell jegliche denkbare Folgetherapie möglich war. Können Sie das so bestätigen? War das so im Studienprotokoll festgehalten worden? Das würde mich sehr interessieren.

Vielen Dank, Herr Schmidt. Wer möchte vom pharmazeutischen Unternehmer antworten? – Frau Schubert.

Das IQWiG schreibt in der Nutzenbewertung, dass antineoplastische Folgetherapien ohne Einschränkungen möglich waren. Das ist auch unsere Auffassung im Hinblick auf die Studie. Das heißt, im Rahmen der vorhandenen Zulassungen waren die Folgetherapien allein eine Ermessensentscheidung der Prüfärzte in Absprache mit den Patientinnen.

Danke, Frau Schubert. – Ist das okay, Herr Schmidt, oder haben Sie eine Nachfrage?

Ich hätte potenziell dazu noch Nachfragen, aber ich sehe, dass sich Frau Nink schon gemeldet hat. Die würde ich an dieser Stelle gerne erst einmal vorlassen.

Vielen Dank für die Höflichkeit. Frau Nink, dann sind Sie jetzt an der Reihe.