Oral hearing: Apremilast (Neues Anwendungsgebiet: mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis; 6 bis < 18 Jahre)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und ich begrüße Sie herzlich zu der heutigen Anhörung. Mein Name ist Jörg Niemann, ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im G-BA und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Professor Hecken. Unsere heutige Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffs Apremilast. Der Wirkstoff wird für die Behandlung der mittelschweren und des schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab sechs Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 Kilogramm angewendet, die für eine systemische Therapie infrage kommen. Es handelt sich um eine Erweiterung des Anwendungsgebietes, um ein neues Anwendungsgebiet. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung des IQWiG vom 10. Februar 2025 und das zugrunde liegende Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Für die Anhörung sind schriftliche Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer Amgen sowie von UCB Pharma, Bristol-Myers Squibb und AbbVie, vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller sowie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft eingegangen. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Amgen müssten anwesend sein Frau Friederich, Herr Dr. Kramer, Herr Dr. Schulte und Herr Siegmeier, für die Deutsche Dermatologische Gesellschaft Herr Professor Dr. Augustin und Herr Dr. von Kiedrowski, für UCB Pharma Frau Dr. Hinkelmann und Herr Mayer, für Bristol-Myers Squibb Frau Rieder und Frau Schmidt, für AbbVie Deutschland Herr Wohlrab und Frau Horn sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Zunächst erhält der pharmazeutische Unternehmer die Gelegenheit, in das Thema der Anhörung einzuführen, danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer möchte für den pharmazeutischen Unternehmer vortragen? – Herr Dr. Kramer, bitte.

Sehr geehrter Herr Niemann! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die Gelegenheit, mit Ihnen die Nutzenbewertung von Apremilast zu diskutieren und Ihre Fragen zu beantworten. Zunächst möchte ich gerne meine Kolleginnen und Kollegen von Amgen vorstellen: Herr Siegmeier, der die Erstellung des Nutzendossiers koordiniert hat, und Frau Friederich vertreten die Abteilung Marktzugang. Herr Dr. Schulte ist von medizinischer Seite zuständig für Apremilast. Mein Name ist Christopher Kramer, ich bin Ärztlicher Leiter der medizinischen Abteilung Bone & Inflammation. Gegenstand der heutigen Diskussion ist Apremilast, das bereits seit 2015 unter anderem zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patientinnen und Patienten zugelassen ist. Seit Oktober letzten Jahres ist Apremilast in dem jetzt vorliegenden Anwendungsgebiet zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab sechs Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis und einem Körpergewicht von mindestens 20 Kilogramm zugelassen, für die eine systemische Therapie infrage kommt. Anders als bei erwachsenen Patientinnen und Patienten umfasst die pädiatrische Indikation Patientinnen und Patienten ohne systemische Vortherapie. Es handelt sich also um eine Erstlinienzulassung. Die Plaque-Psoriasis ist eine chronisch verlaufende, multifaktoriell bedingte entzündlich systemische Erkrankung, die sich bezüglich ihrer Morphologie, ihres Schweregrades und ihrer Krankheitsmanifestation patientenindividuell unterscheidet. Charakteristisch für die Erkrankung sind juckende, scharf begrenzte und gerötete Hautstellen, sogenannte Plaques, mit intensiver, silbrigfarbener Schuppenbildung, die häufig an den Extremitäten, der Kopfhaut, aber auch am Bauch und Rücken auftreten können. Insbesondere Kinder leiden unter starkem Juckreiz und einer Kopfhaut-Psoriasis. Zudem kann es zu Nagelveränderungen kommen. Bei Kindern und Jugendlichen ab sechs Jahren handelt es sich um eine äußerst vulnerable Patientengruppe, die bereits in einer besonders entscheidenden und sensiblen Lebensphase von der Erkrankung betroffen ist. Kinder und Jugendliche erleben eine erhebliche Einschränkung ihrer Lebensqualität und weisen aufgrund der ausgeprägten Symptomatik und den einhergehenden schwerwiegenden Komorbiditäten, hier insbesondere Depression und Angststörungen, eine hohe Krankheitslast auf. Diese beeinträchtigt die soziale Entwicklung und den Alltag äußerst negativ. Die Patientengruppe leidet aufgrund der Symptomatik unter Stigmatisierung, Mobbing und sozialer Ausgrenzung, die sich negativ auf die persönlichen Bindungen auswirken kann. Hinzu kommt, dass im vorliegenden Anwendungsgebiet ein hoher ungedeckter therapeutischer Bedarf nach oral anwendbaren Therapieoptionen besteht. So werden die bisher zugelassenen Therapieoptionen der Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ausschließlich subkutan appliziert, welche teils ein ausgeprägtes Nebenwirkungsprofil aufweisen. Unter den Kindern und Jugendlichen ist eine Nadelphobie weit verbreitet, und Ängste, die mit einer subkutanen Applikation zusammenhängen, dürfen dabei nicht vernachlässigt werden. Oral angewendete Therapeutika besitzen keine Zulassung im Anwendungsgebiet und werden im Versorgungsalltag als Off-Label-Therapien eingesetzt. Apremilast wird dagegen oral angewendet, kann zusammen mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden und bietet daher den Kindern und Jugendlichen im vorliegenden Anwendungsgebiet einen therapierelevanten Nutzen. Ferner kommt es zu keiner Autoantikörperbildung wie teilweise bei Biologika. Der Wirkmechanismus von Apremilast ist in der Therapie der pädiatrischen Psoriasis auf einer intrazellulär immunmodulierenden Intervention liegend durch die spezifische Hemmung der Phosphodiesterase 4. Durch die dominierende Produktion von PDE 4 in Immunzellen wirkt Apremilast gezielt auf die an der Entzündungsreaktion beteiligten Zellen. Aufgrund der kurzen Halbwertzeit von Apremilast und der kompetitiven, selektiven Inhibition der Phosphodiesterase 4 wird die Produktion entzündungsfördernder Zytokine in den Immunzellen reversibel gehemmt und damit eine direkte Immunmodulation erreicht, ohne dass das Immunsystem komplett supprimiert wird. In der Zulassungsstudie SPROUT, die Apremilast bei Kindern und Jugendlichen ab sechs Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht hat, wurde eine hohe Wirksamkeit und Sicherheit von Apremilast gezeigt. Die Phase-III-Studie zeigt über einen placebokontrollierten Zeitraum von 16 Wochen einen statistisch signifikanten Vorteil von Apremilast hinsichtlich der Krankheitsschwere und Symptomatik. Gleichzeitig zeigte sich ein mildes Sicherheitsprofil von Apremilast, das konsistent mit den bisherigen Studiendaten an Erwachsenen ist. Langzeitdaten von Apremilast im Anwendungsgebiet bestätigen zusätzlich die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit in dieser vulnerablen Patientengruppe. Zwar liegt mit der SPROUT-Studie nur eine klinische Studie von Apremilast über 16 Wochen vor, weshalb ein Zusatznutzen formal nicht belegt werden kann; dennoch stellt Apremilast als bisher einzige zugelassene orale Therapieoption bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Plaque-Psoriasis einen therapierelevanten Nutzen dar. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, und wir freuen uns auf Ihre Fragen und die Diskussion mit Ihnen.

Herr Kramer, vielen Dank für die Darstellung. – Ich möchte mit einer Frage an die Kliniker beginnen: Welche Rolle nimmt Apremilast im Rahmen der Versorgung von pädiatrischen Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet ein? Wer möchte etwas dazu sagen? – Herr Augustin.

Bis zur Zulassung bei Kindern und Jugendlichen spielte Apremilast keine Rolle, weil wir andere Medikamente mit einer Zulassung bei dieser Altersgruppe ab sechs Jahren haben. Das wird sich jetzt ändern, weil ich für Apremilast einen Platz in der Versorgung sehe. Es ist sicher richtig, dass es Patienten gibt, die sich in der Präferenz für eine orale Therapie entscheiden, die sich im vorliegenden Falle nach den Daten, die wir haben, als sicher erwiesen hat – mit einer ordentlichen Response, die nicht gegen einen aktiven Komparator kontrolliert ist, wie wir wissen, aber in einer Größenordnung sogar noch etwas über der Responserate liegt, die PASI-75, die wir bei Erwachsenen gefunden haben. Ich sehe durchaus eine Bedeutung für die orale Anwendung von Apremilast bei Kindern und Jugendlichen innerhalb des Labels. Alles Weitere wird sich in Zukunft zeigen, auch die Frage, wie groß die Gruppe ist, die die Präferenz mehr für die orale Therapie hat.

Vielen Dank, Herr Professor Augustin. – Frau Keuntje von der KBV hat eine Frage.

Ich möchte mich nicht vordrängen. Ich habe gesehen, Frau Teupen hat sich zuerst gemeldet, und ich lasse ihr gerne den Vortritt.

Vielen Dank, Sie haben recht. Frau Teupen, bitte.

Wir haben leider, glaube ich, nur gegen Placebo Daten. Vielleicht können Sie sagen, wieso Sie diesen Vergleich gewählt haben. Das wäre eine Frage. Sie haben den Vorteil der oralen Applikation genannt, was bei Kindern und Jugendlichen sehr logisch und nachvollziehbar ist. Haben Sie in der placebokontrollierten Studie auch Daten zur Lebensqualität erhoben? Das würde uns interessieren. Dann noch eine Frage zu den zwei SUE, die im Verumarm aufgetreten sind: Vielleicht können sie kurz etwas dazu sagen und zu der Einschränkung, das ist wahrscheinlich neu in der Fachinformation, zum Untergewicht bei Kindern und Jugendlichen. – Vielen Dank.

Danke, Frau Teupen. – Wer möchte das beantworten? Herr Dr. Schulte, bitte.

Vielen Dank, Frau Teupen, für die Fragen. Ich habe mir insgesamt vier Fragen aufgeschrieben. Die erste wäre zur placebokontrollierten Studie und dem Studiendesign: Es ist so, dass das Studiendesign der SPROUT-Studie mit den internationalen Zulassungsbehörden, zum einen mit der EMA, aber auch der FDA, abgestimmt ist. Da es eine multizentrische, global durchgeführte Studie ist, die mit verschiedenen Zulassungsbehörden abgestimmt werden musste, wurde sich insgesamt auf ein placebokontrolliertes Studiendesign geeinigt. Das placebokontrollierte Studiendesign wurde im Rahmen des pädiatrischen Prüfplans, dem PIP, beschrieben und somit auch mit dem Pädiatrie-Ausschuss der EMA, dem PDCO, geprüft und als adäquat betrachtet. Das ist die Voraussetzung mit den Behörden dafür. Wichtig ist auch, dass wir, wie gerade beschrieben, mit dem Apremilast hier die erste zugelassene Oraltherapie haben. Daher war es uns wichtig, bei dieser vulnerablen Patientengruppe bewusst die Wahl von subkutanen Dosierungen in diesem indirekten Vergleich zu vermeiden. Das waren die Grundgedanken dazu. Frau Teupen, beantwortet das Ihre Frage?

Zu einem Teil ja, vielen Dank.

Dann habe ich mir hinsichtlich des Patient Benefit aufgeschrieben: Ja, der wurde auch erhoben, ist in der ersten Publikation zur SPROUT-Studie noch nicht abgebildet. Der typische Parameter DLQI wurde benutzt. Da es sich hier um Kinder und Jugendliche handelt, wurde der sogenannte CDLQI, also Children's DLQI, verwendet. Es wurden typische Ergebnisse erzielt, die wir auch aus den Erwachsenenstudien bei Apremilast kennen, sodass es hier zu den DLQI-Daten vergleichbar ist, die wir von Erwachsenen kennen.

Danke, Herr Schulte. – Frau Teupen, das ist okay?

Ja, ich sehe es mir noch einmal an – Lebensqualität nicht, aber Sie haben andere Instrumente verwendet.

Danke. – Frau Keuntje, bitte.

Meine Frage richtet sich an die Kliniker. Ich möchte gerne fragen: Wie gehen Sie in Ihrer Praxis vor? Wie behandeln Sie aktuell die Kinder mit Psoriasis? Welche sind die Standardtherapien? Gibt es Therapieoptionen, die Sie bewusst nur selten einsetzen? Welche Gründe gibt es dafür?

Wer möchte antworten? – Herr Professor Dr. Augustin.

Ich möchte gern Herrn von Kiedrowski den Vortritt lassen. Ich kann dann ergänzen.

Herr Dr. von Kiedrowski, bitte.

Vielen Dank für die Frage. Letztlich gibt es seit Jahren eine bewährte Leitlinie für die etwas schwierige Behandlung dieser Patientengruppe. Wir haben seit vielen Jahren die Leitlinie für die Erwachsenen, aber Kinder sind etwas Besonderes. Wir haben grundsätzlich auch bei der topischen Therapie viele Einschränkungen aufgrund des Labels, der Verfügbarkeit und des Nebenwirkungspotenzials von topischen Steroiden. In den mittelschweren/schweren Formen ist es so, dass wir letztlich über lange Zeit nichts hatten, mitunter Off-Label mit Ciclosporin behandelt haben. Pädiater nehmen gerne Methotrexat, was aus meiner Sicht, aus dermatologischer Sicht, in der Leitlinie bewusst, auch weil es kein Label dafür hat, nicht empfohlen wird. Die Label dort bestehen nur aus dem Bereich der juvenilen Polyarthritis. Das wird bewusst in der Dermatologie nicht verwandt, ist auch Off-Label. Seit wenigen Jahren stehen drei subkutane Injektionstherapien zur Verfügung. Das ist auf der einen Seite zwar ein Segen für diese Kinder, aber mitunter birgt die Behandlung die eigenen Probleme, nämlich: Sie haben für diese Kinder nicht nur die Injektionsintervalle zwischen zwei und vier Wochen, sondern darüber hinaus erforderliche Laborentnahmen, das darf man an der Stelle nicht vergessen, die gerade beim Apremilast, auch im Erwachsenenbereich, regelhaft nicht erforderlich sind. Deshalb hat mich die erste Frage ein wenig verwundert, das einzuordnen. Nein, wir haben es bislang nicht gehabt. Es war sowohl mit den Kindern und vor allem mit den Eltern zu diskutieren, ob eine Injektionsbehandlung trotz der Schwere überhaupt infrage kommt. Andere therapeutische Optionen, auch Lichttherapie zum Beispiel, sind im Kindes- und Jugendalter, gerade für die Altersgruppe ab sechs Jahren, absolut obsolet. Insofern ist das jetzt eine Option, auf die wir lange gewartet haben. Man hat die Entwicklung in den USA in den letzten Jahren gesehen. Da haben wir etwas hinterher gehinkt. Es ist letztlich so, dass das eine deutlich leichter durchzuführende Therapieoption für diese schwer betroffenen Kinder ist, die vom Grundsatz her ansonsten die gleichen Probleme haben, also eine Systemerkrankung, die Gefahr von Komorbidität und mit diesen Hautveränderungen das hohe Potenzial an Stigmatisierung, vor allem in der Schule.