Oral hearing: Daratumumab (Neues Anwendungsgebiet: Multiples Myelom, Erstlinie, Stammzelltransplantation geeignet, Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie erneut zu unserer weiteren Anhörung, die als pU die Firma Johnson & Johnson betrifft. Wir beschäftigen uns jetzt mit Daratumumab mit neuem Anwendungsgebiet multiples Myelom, Erstlinie, für autologe Stammzelltransplantation geeignete Patienten. Wir haben auf der Basis der Dossierbewertung Stellungnahmen bekommen vom pharmazeutischen Unternehmer, von weiteren pharmazeutischen Unternehmen, namentlich Amgen, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences und Sanofi-Aventis, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zusammen mit der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und der German-speaking Myeloma Multicenter Group und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Johnson & Johnson müssten anwesend sein Herr Dr. Sindern, Frau Dr. Huschens, Frau Dr. Demmer und Frau Baumgartner – die Teilnehmer der Firma Johnson & Johnson sind alle stumm und haben technische Probleme. Herr Sindern, ich fahre fort und dann sehen wir, ob Sie wieder bei uns sind. – , für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Scheid – er fehlt – und Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom Herr Professor Dr. Goldschmidt und Herr Professor Dr. Knop, für die German-speaking Myeloma Multicenter Group Herr Professor Dr. Einsele und Frau Professor Dr. Weisel, für Sanofi-Aventis Frau Hainbuch und Frau Kiesel, für Bristol-Myers Squibb Frau Pedretti und Frau MacDonald, für Amgen Herr Dr. Stolpe und Frau Dr. Floßmann, für Gilead Sciences Frau Dr. Reimeir sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Jetzt versuchen wir noch einmal, ob der Hauptbeteiligte da ist. Sie wählen sich neu ein. Wir warten so lange. – Jetzt können wir Sie alle hören.

Können Sie mich hören?

Ja.

Es tut mir leid, ich weiß nicht, vor fünf Minuten hat es noch funktioniert, jetzt im Moment nicht.

Herr Sindern, wir hatten mit den Präliminarien begonnen. Können Sie einführen?

Ja, das mache ich sehr gerne. – Auch in dieser Anhörung ist aus unserer Sicht die zVT die wichtigste Frage. Das ist in dem Fall die Rolle, die der Komparator VRd im Anwendungsgebiet spielt. Aus unserer Sicht kann VRd wieder als Teil der zVT im Anwendungsgebiet anerkannt werden. Bevor ich darauf eingehe, möchte ich aber die Kollegen vorstellen, die in dieser Anhörung dabei sind: Das sind Frau Dr. Susanne Huschens und Frau Dr. Irina Demmer, beide aus der Abteilung Marktzugang, und verantwortlich für das Dossier sowie für alle medizinischen Fragen ist jetzt Frau Vanessa Baumgartner hier. Da das IQWiG die Studie PERSEUS nicht bewertet hat, will ich hier die wichtigsten Ergebnisse der Studie zusammenfassen, bevor ich darauf zurückkomme, warum aus unserer Sicht VRd gemäß der Arzneimittelnutzenverordnung als Teil der zVT anerkannt werden kann. Das Anwendungsgebiet ist nicht mehr wie in der vorherigen Anhörung das der Rezidivtherapie. Jetzt geht es um neu diagnostizierte Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom. In diesem Anwendungsgebiet ist für viele Patienten eine Langzeitremission mit einem anhaltenden, mindestens vollständigen Ansprechen erreichbar. Das ist ein Zustand ohne nachweisbare Zeichen der Erkrankung. Das Daratumumab-Regime, um das es heute geht, wurde bereits kurz nach Veröffentlichung der Studie PERSEUS in nationale und internationale Leitlinien aufgenommen. Die Induktion mit einer Quadruplett-Therapie ist jetzt Therapiestandard für die Erstbehandlung von Patienten mit multiplem Myelom, für die eine Stammzelltransplantation geeignet ist. In der Studie PERSEUS werden randomisiert zwei Therapiesequenzen verglichen. Die Sequenzen bestehen aus Induktion und Stammzelltransplantation mit Konsolidierung sowie anschließender Erhaltungstherapie. Als eine neue Phase der Therapie wird in der PERSEUS-Studie die MRD-gesteuerte und zeitlich begrenzte Zugabe von Daratumumab zu einer Lenalidomid-Erhaltung untersucht. Wenn unter Daratumumab-Zugabe MRD-Negativität anhaltend für ein Jahr erreicht wurde, kann Daratumumab abgesetzt werden, und die Erhaltung mit Lenalidomid-Monotherapie wird fortgesetzt. Wir haben im Dossier neben der Gesamtsequenz auch die Teilsequenz bestehend aus Induktion, ASZT und Konsolidierung bis zum Ende der Konsolidierungstherapie separat ausgewertet und den Zusatznutzen separat für die Teilsequenz sowie die Gesamtsequenz dargestellt. In der Phase der Teilsequenz ist die Therapie sehr intensiv. Indem in der Induktion und Konsolidierung vier Wirkmechanismen zu Therapiebeginn eingesetzt werden, sollen die Tumorzellen zum einen unter die Nachweisgrenze gebracht, und zum anderen soll die Heterogenität der malignen Klone möglichst breit reduziert werden. Das Therapieziel ist ein möglichst tiefes und langanhaltendes Ansprechen. Der Endpunkt zur Bewertung, wie gut das Therapieziel erreicht wurde, ist die mindestens vollständige Remission. In der Studie PERSEUS haben wir zudem die MRD-Negativität und anhaltende MRD-Negativität untersucht. In den Langzeitdaten der CASSIOPEIA-Studie für das erste Daratumumab-basierte Quadruplett zur Induktion vor Stammzelltransplantation hat sich gezeigt, dass in der Phase der Erhaltungstherapie nicht aufgeholt werden konnte, was in der Phase der Teilsequenz nicht erreicht wurde. Das tiefe Ansprechen in der Induktion mit Konsolidierung und Stammzelltransplantation führte zu einer höheren Rate an länger anhaltender MRD-Negativität. Daher kommt der Therapie in der Teilsequenz ganz am Anfang der Myelomtherapie eine entscheidende Bedeutung für den gesamten Krankheitsverlauf zu. Deshalb sollte aus unserer Sicht die Teilsequenz eigenständig bewertet werden. Weil das Erreichen eines tiefen Ansprechens in der Teilsequenz für den gesamten Verlauf der Erkrankung entscheidend ist, ist aus unserer Sicht dieser wichtige klinische Endpunkt bewertungsrelevant. Die therapeutische Herausforderung besteht darin, die intensive erste Therapiephase trotz der Nebenwirkungen der Induktion und Toxizität der Hochdosischemotherapie zum Abschluss zu bringen. Die Daratumumab-Kombination zeigt einen signifikanten und patientenrelevanten Vorteil bezüglich des Therapieabbruchs aller Komponenten aufgrund von Nebenwirkungen. Damit im Einklang steht ein numerischer Vorteil in der Anzahl der Todesfälle in der ersten Behandlungsphase. Es ereignen sich doppelt so viele frühe Todesfälle im Kontrollarm, die überwiegend in der Induktionsphase stattfanden und deshalb protokollgemäß den UE, die zum Tod führen, zugerechnet werden. Hier ist davon auszugehen, dass diese Ereignisse von Frühmortalität auf das Myelom selbst zurückzuführen sind, das in diesem Stadium noch nicht ausreichend kontrolliert war. Die Daratumumab-Kombination zeigt daher in der Teilsequenz aus unserer Sicht einen beträchtlichen Vorteil in der Sicherheit und Wirksamkeit, durch den die Position, die das Regime in der Leitlinie einnimmt, begründet wird. Der Vorteil der Daratumumab-Kombination in der Wirksamkeit drückt sich auch in höheren Raten von Patienten mit vollständigem Ansprechen und MRD-Negativität aus. So erreichen in der Teilsequenz 57 Prozent der Patienten MRD-Negativität, aber nur 32 Prozent im Kontrollarm. Die Auswertungen der Endpunkte, die wir für den Vergleich in der Teilsequenz herangezogen haben, wurden so operationalisiert, dass sie nicht durch die Erhaltungstherapie beeinflusst sind. Nach dem Ende der Teilsequenz erfolgt die MRD-gesteuerte Zugabe von Daratumumab zu einer Lenalidomid-Erhaltung. Das Ziel ist das Aufrechterhalten der MRD-Negativität oder Erreichen von MRD-Negativität, wenn noch Tumorzellen nachzuweisen sind. Zwei Drittel der Patienten konnten die Zugabe von Daratumumab zur Erhaltungstherapie nach zwei Jahren absetzen, weil die MRD-Negativität über mindestens ein Jahr angehalten hat. Die MRDgesteuerte Zugabe von Daratumumab zu einer Lenalidomid-Erhaltung ist Responsegesteuert und erlaubt zulassungskonform eine patientenindividuelle Anpassung der Therapie. Die hohe Wirksamkeit der Daratumumab-Kombination bleibt in der Gesamtsequenz erhalten. In der Studie sind nur vier Patienten nach Absetzen der Daratumumab-Zugabe wieder MRD-positiv geworden. Mit 65 Prozent haben mehr als doppelt so viele Patienten unter Daratumumab eine anhaltende MRD-Negativität im Vergleich zum Kontrollarm mit 30 Prozent erreicht. 84 Prozent der Patienten im D-VRd-Arm sind nach vier Jahren ohne Progress. In den patientenberichteten Symptomskalen zeigen sich abgesehen von Dyspnoe keine Nachteile. Die Dyspnoe hat in beiden Armen keinen schweren oder schwerwiegenden, den Alltag wesentlich einschränkenden Ausprägungsgrad. Die Verlaufskurven für das patientenberichtete Symptom Dyspnoe weisen auf einen Zufallsbefund hin. In den Nebenwirkungen zeigen sich in der Gesamtsequenz Vor- und Nachteile. Es ergibt sich ein patientenrelevanter Vorteil aus dem signifikant geringeren Risiko für Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch führen. Nachteile der Therapie mit Daratumumab ergeben sich aus einer erhöhten Gesamtrate von schweren Nebenwirkungen > Grad 3, die durch die SOC-Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems getrieben werden, jedoch nicht zu einem Nachteil in der Lebensqualität führen. Aus unserer Sicht können die Vorteile der Daratumumab-Kombination sowohl in der Teilsequenz als auch in der gesamten Therapiesequenz bei für eine Stammzelltransplantation geeigneten Patienten auch in der Nutzenbewertung anerkannt werden, wenn VRd wieder Teil der zVT wird. Bortezomib-basierte Dreifachregime wurden bis zum Erscheinen der neuen Leitlinie mehrheitlich in Deutschland eingesetzt und sind aktuell Teil der zVT. Neben VTd und VCd wird VRd in der Induktionstherapie im Anwendungsgebiet regelhaft vorgezogen. Die Evidenz spricht für eine höhere Wirksamkeit von VRd sowie ein vorteilhaftes Toxizitätsprofil im Vergleich zu den anderen Bortezomib-basierten Dreifachregimen. Die Therapie mit VRd ist im Vergleich zu VTd und VCd mit weniger Einschränkungen verbunden, zum Beispiel bei Patienten mit einer Hochrisikogenetik oder mit einem Risiko für Polyneuropathie, wie es zum Beispiel für Patienten mit Diabetes besteht, der in der Altersgruppe der 60- bis 69-Jährigen eine Präferenz zwischen circa 20 bis 30 Prozent hat. VRd kommt für den überwiegenden Teil der Patienten im Anwendungsgebiet ohne Einschränkungen infrage und wird aus diesem Grund regelhaft vorgezogen. Die Induktion mit VRd kann somit gemäß Arzneimittelnutzenverordnung als Teil der zVT begründet werden. VRd wird in vielen, auch in Deutschland laufenden Studien, die zum Teil auch als Zulassungsstudien geplant sind, als Vergleichstherapie eingesetzt. Das heißt Ethikkommissionen und Behörden sehen VRd – und so war es auch im Fall der Studie PERSEUS – als geeigneten Komparator im Anwendungsgebiet an. Die Frage, ob VRd als Teil der zVT anerkannt werden kann, ist daher aus unserer Sicht die in dieser Anhörung zuvorderst zu klärende Frage. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. Sie haben freundlicherweise so getan, als wäre die zVT umgesetzt und uns die Ergebnisse aus Ihrer Sicht dargestellt. Der entscheidende Punkt ist in der Tat, wie wir mit VRd umgehen. PERSEUS hat das als Vergleich gegenüber Daratumumab als zVT eingesetzt. Meine erste Frage dazu geht an die Kliniker. Sie haben sich in Ihrer Stellungnahme so ausgedrückt, dass Sie gesagt haben, formal ist die vom G-BA festgelegte zVT korrekt. In der Versorgung wird die Kombination Daratumumab, Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason jedoch nicht flächendeckend eingesetzt. Grund ist vor allem die therapielimitierende periphere Neuropathie von Thalidomid. Im letzten Jahr sind auch die höheren Kosten von Thalidomid im Vergleich zum generisch verfügbaren Lenalidomid ein Faktor geworden. Wir müssten sehr intensiv darüber sprechen, vor allen Dingen vor dem Hintergrund, dass wir uns damit sehr intensiv beschäftigt haben. Wir hatten auch schon einmal die Expertengruppe Off-Label-Use beauftragen wollen. Dann hat es bei der EMA eine Entscheidung gegeben, dass eine Zulassung im gleichen Anwendungsgebiet abgelehnt worden ist. Vor diesem Hintergrund ist das, glaube ich, der entscheidende Punkt, bevor wir uns überhaupt mit den Daten beschäftigen können. Wer möchte für die Kliniker dazu etwas sagen? – Frau Weisel.

Zunächst zäumen wir das Pferd von hinten auf. Wenn wir uns das Outcome von PERSEUS ansehen, sehen wir diese Studie, die relativ – in Anführungsstrichen – „grafisch“, wenn man auf das Studiendesign anschaut, unspektakulär wirkt, wirklich als Meilenstein an. Ich glaube, wir haben zum ersten Mal eine projizierte, progressionsfreie Überlebenszeit von 15 Jahren. Das ist für uns beim Myelom etwas, wo wir in eine ganz andere Dimension gehen, wenn wir Patientinnen und Patienten über die Erstdiagnose, über die Erkrankung und über das Leben und Überleben mit der Erkrankung aufklären. Das hat sicherlich dieses Gesamtpaket aus Induktion, aber vor allen Dingen auch aus der Doppelerhaltung, darauf kommen wir sicherlich nachher noch einmal zu sprechen, ausgelöst. VRd selbst war für uns – – Wir haben in Deutschland viele Anträge gestellt. Ich erinnere mich an die Zeit von 2017/2018, als wir fast bei jedem erstdiagnostizierten Patient VRd beantragt haben, weil wir der Überzeugung waren, dass das die beste Induktionstherapie ist. Das wurde weltweit als häufigstes Induktionstherapieregime eingesetzt. Wir waren alle extrem überrascht, dass die Zulassung in der nichttransplantierbaren Population kam. Das lag daran, dass in der transplantierbaren Patientenpopulation akademische Studien die Grundlage der Bewertung waren. Die haben dem irgendwie nicht standgehaltenen. Details kennen sicher manche besser als ich. Aber im Grunde war es das Beste, was es gab. Das hat jeder auf der Welt gemacht. Insofern ist es von klinischer Seite nachvollziehbar und richtig, dass das der Standardarm war. Dara-VTd hat man uns mit zugelassener Therapieoption in die Hand gegeben, und damit hat es seine Rolle gespielt. Bevor ich meinen anderen Kollegen das Wort überlasse, nur noch kurz: In jeder Hinsicht haben wir uns alle danach gesehnt, Thalidomid zu ersetzen. Das war eine Notfallsache, die ihren Dienst getan hat, aber ehrlicherweise wurde es aus jeder Hinsicht Zeit, das zu ersetzen. Wenn man noch kurz zur Evidenz kommen kann, muss man vor allen Dingen auf die Hochrisikopatienten kommen, die etwa 20 Prozent der Myelompatienten ausmachen, für die es unter Thalidomid klar negative Outcome-Daten gibt, die da inkludiert sind.

Danke schön, Frau Weisel. – Jetzt habe ich Professor Goldschmidt, Professor Knop und Professor Einsele. Herr Professor Goldschmidt, bitte.

Ich möchte aus Sicht der deutschen Studiengruppen berichten, dass wir VTd wegen der Neurotoxizität nicht in den neuen Studien eingesetzt haben. Wir haben mit dem Medizinischen Dienst der Krankenkassen besprochen, dass die Toxizität für die Patienten einen wesentlichen Einschnitt der Lebensqualität bringt. Es gibt auch ein Gutachten von Herrn Heil, dass wir das Thalidomid gegen das Cyclophosphamid ersetzen dürfen, das weniger neurotoxisch ist. Von der Praxis her: In den beiden Studiengruppen haben wir seit zehn Jahren VRd als Standard gesetzt. Wie Sie ausgeführt haben, ist mit den Ethikkommissionen besprochen worden, dass das ein Standard ist. DSMM und GMMG haben als Komparator VRd plus Antikörper gehabt. Frau Weisel hat auf die Ergebnisse hingewiesen, wie lang die Remissionen sind, wie lange Sustained MRD-Negativität gesehen wird. Das ist in meiner Sichtweise vielleicht sogar ein Schlüssel für Langzeitremissionen, wenn nicht die Amerikaner von Heilung sprechen, wir als Deutsche dürfen meiner Ansicht nach schon von Langzeitremissionen sprechen. Was ich auch ganz wichtig finde, ist, dass die Toxizität von VRd mit dem CD38-Antikörper gut handelbar ist. Wir kennen alle die Toxizitäten hinsichtlich Lymphopenie oder gesteigerter Leukozytopenie. Das andere ist: Wir haben gelernt, die Patienten durch antibiotische und antivirale Prophylaxe gut zu führen. Wenn man sich das anschaut, dann ist das ein wesentlicher Schritt für die Langzeitremissionen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Goldschmidt. – Herr Professor Knop, bitte.

Die Argumente sind im Großen und Ganzen ausgetauscht. Ich wollte versuchen, den Punkt zu machen: Es ist letztlich folgerichtig, dass man VRd als Standardarm in der Studie gewählt hat. Die französische Gruppe hat von 2010 bis 2012 VRd als Benchmarking definierend eine randomisierte Studie aufgesetzt und VRd konventionell gegen VRd rahmend ein Hochdosistherapie getestet und zeigen können, dass die Kombination aus VRd und Hochdosistherapie nach wie vor besser ist. Wenn man zurückblickt, das ist fast schon Medizingeschichte, haben die deutschen Studiengruppen und Myelom-Therapeuten sehr auf das VCd gesetzt, das formal kein Label hatte. Das heißt, es hätte nicht als Standardarm für eine PERSEUS-ähnliche Studie getaugt. Deshalb ist man auf das VRd gekommen, was aber international betrachtet standhält und deshalb, glaube ich, eine folgerichtige Situation ist, auch wenn man problematisch diesen formalistischen Aspekt noch einmal diskutieren muss. Aber von der Wirksamkeit her ist daran nicht zu rütteln.

Danke schön. – Herr Professor Scheid, bitte.

Ich möchte einmal die Gegenfrage stellen: Was wäre gewesen, wenn in PERSEUS der Kontrollarm VTd oder Dara-VTd gewesen wäre? Dann hätte man Aussagen über die Rolle von Lenalidomid und Thalidomid im Kontext einer antikörperhaltigen Therapie treffen können. Es wäre nicht besser auswertbar gewesen, ganz im Gegenteil. Wir hätten mit der Studie keine Daten generiert, die eine Aussage über die Wertigkeit des Antikörpers im Kontext von VRd gezeigt hätten. Ich glaube, das ist ein methodisch nicht zu lösendes Problem, dass VRd als einziger Vergleichsarm hier genutzt werden musste. Gleichzeitig haben die meisten deutschen Zentren viel Erfahrung mit VRd aus den vielen Studien, die wir gemacht haben. Es ist ein Standard in den Zentren gewesen und war nur aus formalen Gründen aufgrund der fehlenden EMA-Zulassung nicht wirklich in die Routinetherapie flächendeckend übernommen worden. Wie gesagt, ich sehe nicht, welchen alternativen Kontrollarm man für PERSEUS als Studie hätte nehmen können, mit dem man anschließend eine Bewertung der hier diskutierten Substanz hätte vornehmen können. – Vielen Dank.

Danke schön. – Herr Professor Einsele, bitte.

Wenn man VRd VTd gegenüberstellt, dann ist es schon angeklungen, VRd hat die höhere Wirksamkeit, es hat die geringere Nebenwirkungsrate, geringere Kosten – aus meiner Sicht jede Menge Argumente, VRd mit Daratumumab zum neuen Standard zu erklären. Noch einmal zu den Nebenwirkungen: Wir haben in Würzburg eine klinische Forschergruppe, die sich speziell mit Polyneuropathien beschäftigt. Wir haben bei Patienten, die mit Bortezomib behandelt werden, bei über 80 Prozent der Patienten Polyneuropathien beobachtet, eigentlich deutlich höher, als es in der Literatur berichtet ist. Wir haben nur bei 26 Prozent der Patienten, die eine Polyneuropathie unter Bortezomib entwickelt haben, tatsächlich eine Rückbildung dieser Polyneuropathie gesehen. Von daher muss ich sagen, würde ich mich als behandelnder Arzt sehr schwer tun, einem Patienten, der Bortezomib erhält, zusätzlich noch eine weitere neurotoxische Substanz wie Thalidomid anzubieten.

Danke schön, Herr Professor Einsele. – Ich weise darauf hin, dass Frau Weisel in den Chat geschrieben hat, dass auch die ESMO-Leitlinien von 2021 VRd als zu präferierende Standardtherapie definiert hätten. – Jetzt hat Frau Pitura von der KBV das Wort.

Sie haben gesagt, dass das das häufigste Regime ist, was im Vergleichsarm der Studie eingesetzt wurde, und dass Sie sich danach gesehnt haben, dass Thalidomid ersetzt wird. Wir fragen uns: Gibt es irgendwelche Studien, also RCT, die einen Vorteil dieser Kombination gegenüber den von der zVT umfassten belegen? In der zVT haben wir als Induktion Bortezomib plus Thali/Dex und Bortezomib plus Cyclophosphamid/Dex. Gibt es dazu Studien? Wie ist der Stellenwert von Bortezomib plus Cyclo/Dex, wenn Sie sagen, die Neurotoxizität spricht gegen den Einsatz von Thalidomid?

Danke schön, Frau Pitura. – Wer möchte dazu etwas sagen? – Frau Weisel, bitte.

Es gibt eine Studie der französischen Studiengruppe, die VRd gegen VTd geprüft hat. Die Studie hat den Endpunkt Ansprechen nach Induktion gehabt. Darauf war sie bewusst gepowert, weil im Kontext die Hochdosis-Therapie folgte. Da war VRd entsprechend der statistischen Hypothese, die hinter der Studie stand, signifikant VTd überlegen, und hinzu kam die bessere Verträglichkeit von VRd. Die Studie ist in Leukemia publiziert. Wir wissen darüber hinaus, und das war der Grund, warum wir als Studiengruppen auf VRd als Standardarm in unseren akademischen Studien gewechselt sind, dass mit der Hinzunahme der monoklonalen Antikörper und der Einbeziehung der Immuntherapie in die Erstlinientherapie die Antikörper nur dann ihre volle Effektivität entfalten, wenn sie synergistisch mit dem Immunmodulator wirken können. Das war eine der Grundlagen, warum sich die Studiengruppen dafür entschieden haben, VRd als Standardtherapie dem Antikörper inkludierenden experimentellen Therapierarmen gegenüberzustellen. Das ist vom Synergismus der Substanzen, die zueinander kommen, zwingend. Wir wissen auch, dass unter VCd beim Myelom hinsichtlich der MRD-Negativität und wir wissen, dass sich insbesondere die erhaltene MRD-Negativität in ein deutlich verbessertes Progressions-, aber auch Gesamtüberleben umsetzt, VCd diese MRD-Negativitätsraten nicht erreichen kann.