Oral hearing: Mirvetuximab-Soravtansin (Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom, FRα-positiv, platinresistent, nach 1 bis 3 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir beginnen unseren heutigen Anhörungstag mit Mirvetuximab Soravtansin zur Behandlung des Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, fortgeschritten platinresistent. Wir haben es hier mit der Markteinführung eines Orpans zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Bewertung der Fachberatung Medizin vom 11. März dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen bekommen von AbbVie als pharmazeutischem Unternehmer, von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, hier Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, Genmab, GlaxoSmithKline und MSD Sharp & Dohme, von Fachgesellschaften, hier namentlich der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie und der Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer AbbVie Deutschland müssten anwesend sein: Frau Dr. Steinbach-Büchert, Herr Dr. Kirscher, Frau Dr. Sternberg und Herr Strangl, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Lüftner, für die Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie Herr Dr. Grabowski, für MSD Sharp & Dohme Frau Seiler und Frau Cvejic, für Genmab A/S Herr Søltoft und Frau Brückel, für Genmab als Dolmetscherinnen Frau von Arps-Aubert und Frau Netzeband, für Daiichi Sankyo Deutschland Frau Dr. Michel und Frau Dr. Fasan, für GlaxoSmithKline Frau Stadler und Frau Muth sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das? – Frau Steinbach-Büchert, bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die Möglichkeit, hier auf die wichtigsten Aspekte zu Mirvetuximab Soravtansin beim platinresistenten Ovarialkarzinom einzugehen. Mein Name ist Alma Steinbach-Büchert, ich leite den Health Technology Assessment Bereich bei AbbVie in der Onkologie in Deutschland. Mit mir zusammen sind meine Kollegin und meine Kollegen da, die sich gerne vorstellen würden, wenn Sie erlauben, Herr Professor Hecken.

Ja, klar. Danke.

Schönen guten Morgen! Mein Name ist Kati Sternberg. Ich bin Statistikerin bei AbbVie. Ich leite das Team Statistik im AMNOG und EU-HTA und bin heute für alle statistisch-methodischen Fragen zuständig.

Schönen guten Morgen zusammen! Lorenz Kirscher mein Name. Ich vertrete die Medizin bei AbbVie.

Guten Morgen! Marius Strangl. Ich bin HTA-Manager und habe das Dossierprojekt betreut.

Vielen Dank für die Vorstellung. – Heute geht es um Mirvetuximab Soravtansin, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das in der Indikation des Folatrezeptor-alpha-positiven, platinresistenten, high-grade serösen epithelialen Ovarial-, Tuben- oder primären Peritonealkarzinoms bei erwachsenen Patientinnen zugelassen ist, die zuvor eine bis drei systemische Behandlungslinien erhalten haben. Zu Beginn möchte ich auf die erkrankten Frauen eingehen, um die es in unserem heutigen Anwendungsgebiet geht. Das platinresistente Ovarialkarzinom ist eine seltene sowie tödlich verlaufende Krebserkrankung. Die Patientinnen im Anwendungsgebiet haben bereits eine bis drei extrem belastende, platinhaltige Chemotherapien hinter sich, und diese Therapien waren mit gravierenden und teils nur sehr schwer erträglichen Nebenwirkungen verbunden. Jetzt ist der Tumor platinresistent, und er breitet sich auch weiter aus: im Bauchraum, ins Becken, in die Harnblase und den Darm. Zu den belastenden Symptomen wie Übelkeit, massiven Beeinträchtigungen bei der Verdauung, großen Wasseransammlungen im Bauchraum und Atemnot kommt für die Patientinnen zusätzlich die psychische Belastung durch das Wissen um die wieder auftretende Erkrankung und den Mangel an Therapieoptionen hinzu. Aus medizinischer Sicht ist die Platinresistenz die größte Herausforderung überhaupt; denn es bleiben jetzt nur noch wenige kaum wirksame, nicht platinhaltige Monochemotherapien übrig. Die sind wiederum mit vielen weiteren Nebenwirkungen assoziiert und werden häufig auch nur noch als sogenannte Behelfstherapien bezeichnet. Das ist insgesamt eine sehr große Herausforderung, therapeutisch für den Arzt und die Ärztin, aber auch eine sehr verzweifelte Situation für die Patientin. Genau in dieser Situation bringt jetzt Mirvetuximab Soravtansin den ersten fundamentalen Therapiefortschritt seit mehr als zehn Jahren. Wir sehen unter Mirvetuximab Soravtansin, dass substanziell mehr Patientinnen auf die Therapie ansprechen, eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens haben, eine Verbesserung ihrer Symptome und ihrer Lebensqualität und das auch bei einem spürbar besseren Sicherheitsprofil. Darauf möchte ich nachfolgend eingehen. Wir haben basierend aus zwei randomisiert kontrollierten Phase-III-Studien und deren metaanalytischen Zusammenfassungen gesehen, dass durch Mirvetuximab Soravtansin die Frauen erheblich länger leben. Wir sprechen hier von einer Hazard-Ratio von 0,67, und das ist bislang in diesem Ausmaß, in dieser Therapiesituation noch nicht erreicht worden. Zusätzlich profitieren die Patientinnen unter Mirvetuximab Soravtansin von einer gesteigerten Tumorund Symptomkontrolle. Das Ansprechen unter Mirvetuximab Soravtansin ist fast dreifach so hoch wie unter der herkömmlichen Chemotherapie. In Zahlen: Wir haben 15 Prozent Ansprechen unter der Chemotherapie versus 41 Prozent Ansprechen im Mirvetuximab Soravtansin-Arm. Auch die Ergebnisse aus den patientenberichteten Fragebögen spiegeln diesen großen Therapiefortschritt wider. In vielen Punkten berichten die Frauen im Vergleich zur Chemotherapie Verbesserungen in der Symptomatik. Zu den wichtigsten gehören verbesserter Appetit, weniger Kurzatmigkeit und Müdigkeit und auch weniger Übelkeit und Erbrechen. Auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigt in vielen Skalen signifikante und klinisch relevante Verbesserungen unter der Therapie mit Mirvetuximab Soravtansin. Die neuen Analysen dazu haben wir Ihnen mit der Stellungnahme eingereicht. Ebenso sehen wir in der Gesamtschau eine spürbar bessere Verträglichkeit von Mirvetuximab Soravtansin gegenüber den ansonsten eingesetzten Chemotherapien. Damit erfüllt Mirvetuximab Soravtansin nicht nur alle in der S3-Leitlinie geforderten Therapieziele wie Symptomkontrolle und Erhalt der Lebensqualität, sondern es übertrifft diese sogar und liefert zusätzlich einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben in dieser sehr schweren Therapiesituation. Ich fasse zusammen: Wir befinden uns hier im Anwendungsgebiet in einer seltenen Indikation mit einem nachweislich hohen medizinischen Bedarf, ohne Innovation seit über einem Jahrzehnt. Uns ist es nun gelungen, vor dem Hintergrund der Orphan Drug-Konstellation eine sehr breite Evidenz zu Mirvetuximab Soravtansin vorlegen zu können, mit zwei Phase-III-Studien und einer Metaanalyse, die vom G-BA als sachgerecht bewertet wurde. Die Daten zeigen konsistente, bedeutende und für die Patientinnen sehr wichtig relevante Vorteile gegenüber der Chemotherapie im Gesamtüberleben, der Morbidität, der Lebensqualität und der Sicherheit, also in allen vier Endpunktkategorien. Es zeigt sich eine nachhaltige und im Vergleich zur Chemotherapie in der Indikation bisher nicht erreichte Verbesserung des therapierelevanten Nutzens. Dies ist von erheblicher Bedeutung für die Patientinnen. – Ich danke Ihnen für die Aufmerksamkeit und freue mich nun auf den Austausch.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Steinbach-Büchert, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker, also an Frau Professor Lüftner und Herrn Dr. Grabowski. Sie schreiben in Ihrer schriftlichen Stellungnahme, dass die im Vergleichsarm eingesetzten Therapieoptionen einen Teil des Therapiestandards darstellen. Das war immer ein wenig infrage gestellt worden. Die in den Studien eingesetzten Dosierungsschemata entsprechen jedoch teilweise nicht den Vorgaben der entsprechenden Fachinformationen. Deshalb wäre es spannend, wenn Sie uns Ihre Einschätzung dazu geben könnten, inwieweit das, was tatsächlich in der Studie geschehen ist, also die eingesetzten Dosierungsschemata, der Versorgungsrealität entsprechen. Das ist, sage ich einmal, eine ganz entscheidende Frage. – Frau Lüftner, ich sehe, Sie haben sich als erste gemeldet. Bitte schön.

Ich muss sagen, Frau Steinbach-Büchert hat mir gerade aus der Seele gesprochen, weil sie die schwierige Situation dieser Patientinnen genau beschreibt. Weil sie so schwer krank sind und ständig irgendwelche drohenden Infektionen haben, kann man die genannten Substanzen Topotecan oder auch Caelyx einfach nicht in der in der Fachinformation beschriebenen Dosierung geben, weil man dann die Patientinnen in das Unheil hineintreibt. Im Übrigen muss man sagen: Wer Topotecan 1,5 Milligramm pro Quadratmeter bei so schwer kranken Leuten gibt, dem sollte man vielleicht noch mal eine Fortbildung zukommen lassen. Das geht einfach nicht. Die kommen in die Zytopenie, die kommen in schwere Infektionen, und man bekommt keine Dosisdichte hin. Deshalb sind die Dosierungen, die in den Phase-III-Studien genutzt wurden, wirklich total realitätsnah, und ich würde es genau so machen.

Danke schön. Frau Lüftner. – Herr Grabowski.

Guten Morgen! Ich kann das nur bestätigen, vor allem in diesem Patientenkollektiv, das massiv vorbehandelt ist. Häufig sind die Chemotherapeutika, also die vorgegebenen Dosen, einfach nicht möglich. Zu anderem gibt es unterschiedliche Daten, die zeigen, dass die unterschiedlichen Dosierungsschemata von Topotecan gleichwertig und gleich effektiv sind. Von daher würde ich sagen, die Schemata in der Studie entsprechen der Realität.

Herzlichen Dank. Ich schaue in die Runde. Bänke, PatV – wer hat Fragen? – Herr Jantschak von der KBV.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, und zwar, ob Sie bitte zu den frühen Zensierungen beim Gesamtüberleben ausführen könnten. Was waren konkret die Gründe dafür? Das wurde von der FB Med in der Dossierbewertung kritisiert.

Wer macht das für den pU? – Frau Sternberg.

Die Gründe dafür liegen tatsächlich größtenteils am offenen Studiendesign, das – an der Stelle müssen wir es noch einmal sagen – ganz unvermeidbar war. Ein Großteil der Patienten hat sich gerade im Vergleichsarm für eine andere Therapie außerhalb der Studie entschieden, hatte Reisebedenken oder Ähnliches. Da sind die Unterschiede verhaftet. Die Größenordnung entspricht allerdings dem, was man im offenen Studiendesign erwarten würde, gerade in dieser, wie wir schon gehört haben, sehr verzweifelten Therapiesituation der Patientinnen. Wir haben das aber für das Overall Survival genau untersucht. Wir haben Sensitivitätsanalysen gemacht, die wir auch der EMA vorgelegt haben – drei verschiedene mit sehr unterschiedlichen Szenarien, sehr unrealistischen und sehr extremen Szenarien. Selbst in diesen unrealistischen Szenarien, wo diese Patienten anders zensiert wurden, sieht man immer noch einen Vorteil für Overall Survival für alle berechneten unrealistischen Szenarien, sodass wir daraus gerade für OS unabhängig von der frühen Zensierung und wie diese Patienten zensiert wurden, schließen können, dass immer noch ein Vorteil für Overall Survival besteht.

Danke schön, Frau Sternberg. – Herr Jantschak, Nachfrage oder Frage beantwortet?

Danke schön.

Danke schön. Dann Herr Schmidt vom GKV-SV.

Schönen guten Morgen zusammen! Ich hätte eine Frage zur Studienvergleichstherapie: Nach Leitlinie ist es möglich, die Chemotherapien, die hier eingesetzt worden sind, mit Bevacizumab zu kombinieren. Es gab einige Patienten in den beiden Studien, die in der Vortherapie schon Bevacizumab erhalten haben. Wenn ich die Unterlagen richtig gelesen habe, ist aber immer noch circa ein Viertel der Patientinnen in der Studie für eine Therapie mit Bevacizumab geeignet. Könnten Sie bitte einmal ausführen, warum diese Patienten Bevacizumab in der Kombination mit Chemotherapie nicht erhalten haben? Das geht an den pU.

Wer macht das für den pU? – Herr Kirscher.