Oral hearing: Linzagolix (Neues Anwendungsgebiet: Endometriose)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir fahren mit den Anhörungen fort, die heute bedingt durch die Osterfeiertage dienstags statt montags stattfinden. Wir beschäftigen uns jetzt mit Linzagolix im Indikationsgebiet Endometriose. Basis der heutigen Anhörung, die ein neues Anwendungsgebiet von Linzagolix beinhaltet, ist neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. März dieses Jahres. Dazu haben wir Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer Theramex Ireland Limited, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, als klinische Sachverständige von Frau Professor Dr. Mechsner, Leiterin des Endometriosezentrums an der Charité, und von Herrn Professor Dr. Römer, Leiter des Endometriosezentrums am Evangelisches Klinikum Köln Weyertal und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller erhalten. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Theramex Ireland Limited müssten anwesend sein Herr Krüger, Frau Landscheidt, Frau Dr. von Wulffen und Frau Dr. Matischak, für das Evangelische Klinikum Köln Weyertal Herr Professor Dr. Römer – er scheint zu fehlen –, für die Charité in Berlin Frau Professor Dr. Mechsner sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für Theramex Ireland?

Das übernehme ich.

Bitte schön, Frau Dr. von Wulffen.

Vielen Dank. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich freue mich, heute hier zu sein und mit Ihnen den therapeutischen Stellenwert unseres neuen Arzneimittels Yselty mit dem Wirkstoff Linzagolix in der Therapie der Endometriose zu diskutieren. Zuerst kurz zu mir und dem mit mir anwesenden Team seitens Theramex: Mein Name ist Maike von Wulffen, ich verantworte den Bereich Market Access in Deutschland. Mit mir dabei sind heute für medizinische Aspekte Frau Marie Landscheidt, für Fragen zum Dossier Steven Krüger und für produktspezifische Aspekte Dr. Kathrin Matischak. Als auf die Frauengesundheit spezialisiertes und fokussiertes Unternehmen freuen wir uns besonders, heute erneut über eine wichtige neue Therapieoption für Frauen zu sprechen, und zwar, wie bereits genannt, Linzagolix, das seit dem 22. November letzten Jahres zur symptomatischen Behandlung der Endometriose bei Frauen, deren Endometriose zuvor medizinisch oder chirurgisch behandelt wurde, zugelassen und in Deutschland verfügbar ist. Ich würde zunächst gerne auf das Erkrankungsbild und die bisherige Versorgungssituation der Endometriose eingehen und anschließend kurz den medizinischen Nutzen und Stellenwert unseres Arzneimittels Yselty umreißen. Endometriose wird oft auch als Chamäleon der Gynäkologie bezeichnet, da die Symptome häufig fehlgedeutet, unterschätzt oder als normal hingenommen werden und sich dadurch die Diagnosestellung und Therapie verzögert. Dabei stellen die durch Endometriose verursachten Symptome erhebliche Einschränkungen und Belastungen für die betroffenen Frauen dar, insbesondere heftige Schmerzen, sowohl während der monatlichen Regelblutung als auch in der blutungsfreien Zeit, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr wie auch beim Wasserlassen und Stuhlgang. Infolgedessen ist die Lebensqualität von Frauen mit Endometriose stark eingeschränkt, weitere belastende Begleiterscheinungen wie Infertilität können hinzukommen. Auch wenn sich die Versorgung von betroffenen Frauen mit Endometriose in den letzten Jahren bereits etwas verbessert hat, besteht nach wie vor ein enormer Handlungsbedarf, um eine frühzeitige Diagnosestellung und damit ein geeignetes, wirksames, an die Bedürfnisse der Patienten angepasstes, langfristiges Therapiekonzept zu sichern; denn, das ist an dieser Stelle auch ganz wichtig zu betonen, Endometriose ist eine chronische und damit langjährig behandlungsbedürftige Erkrankung. Ein Meilenstein in der Versorgung der Endometriose war mit Sicherheit eine Abkehr vom ehemaligen Goldstandard der endoskopischen Diagnosestellung hin zu einer nichtinvasiven Diagnostik, basierend auf eingehender Anamnese in Kombination mit Tastuntersuchungen und bildgebenden Verfahren, insbesondere dem Ultraschall. Eine medikamentöse Therapie in der Erstlinie, in der Regel mit Dienogest, kann so frühzeitiger eingeleitet werden, um die Beschwerden der betroffenen Frauen zu lindern und gleichzeitig die Risiken und Belastungen, die mit einer operativen Maßnahme einhergehen, zunächst zu verzögern. Ich spreche hier bewusst nur von einer Verzögerung operativer Maßnahmen, da mit Dienogest alleine in der Regel keine langfristige adäquate Kontrolle der Symptome, insbesondere der Schmerzsymptomatik, bei allen Patientinnen erzielt werden kann. Dies kann sowohl aufgrund einer initial unzureichenden oder nachlassenden Symptomkontrolle oder aufgrund von auftretenden Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten der Fall sein. Neben Dienogest gab es bis vor anderthalb Jahren als weitere zugelassene medikamentöse Therapie nur die GnRH-Rezeptor-Agonisten oder die Option einer operativen Behandlung. Bleiben wir zunächst bei den medikamentösen Optionen, den GnRH-Rezeptor-Agonisten. Es ist festzuhalten, dass diese mit zwei relevanten Einschränkungen einhergehen: Erstens. Der Einsatz von GnRH-Rezeptor-Agonisten erfordert laut Zulassung immer eine laparoskopische Diagnosesicherung, also eine operative Maßnahme, die nicht mehr als Goldstandard zur Diagnostik angesehen wird. Zweitens. Agonisten sind aufgrund der Östrogen-Suppression in einem suboptimalen therapeutischen Bereich, insbesondere in Bezug auf die Knochengesundheit, nur zeitlich begrenzt, das heißt, in der Regel sechs bis neun Monate anwendbar. Sie stellen kein langfristiges Therapiekonzept dar, sondern allenfalls eine vorübergehende Überbrückung. Bei vorbehandelten Endometriose-Patientinnen gab es lange keine adäquate medikamentöse Langzeittherapie, sodass diese immer wieder operativ und unter Inkaufnahme der Risiken und Folgekomplikationen eines operativen Eingriffs behandelt werden mussten – immer wieder, da es auch nach operativer Behandlung der Endometriose extrem hohe Rezidivraten gibt, die eine Reintervention erforderlich machen, insbesondere dann, wenn nach dem operativen Eingriff nicht medikamentös weiterbehandelt wird. Damit komme ich zum nächsten Meilenstein in der Therapie der Endometriose, der Entwicklung der GnRH-Rezeptor-Antagonisten, wie dem heute im Fokus stehenden Wirkstoff Linzagolix. Diese verfolgen ähnlich wie die Agonisten das grundsätzliche Wirkprinzip, durch Suppression von Östrogen einen relevanten Teil bei der Endometriose zu adressieren und dadurch die Symptomatik zu lindern. Vorteil der GnRH-Rezeptor-Antagonisten gegenüber den Agonisten sind die unmittelbar inhibitorische Wirkung und der mögliche Einsatz als medikamentöse Langzeittherapie. Damit adressieren GnRH-Rezeptor-Antagonisten genau den Bedarf nach einer medikamentösen Langzeittherapie bei vorbehandelten Endometriose-Patientinnen. Vor Linzagolix gab es bereits seit November 2023 ein weiteres Arzneimittel zur Behandlung der vorbehandelten Endometriose, das einen GnRH-Rezeptor-Antagonisten, und zwar Relugolix in fester Kombination mit der oralen Add-back-Therapie Estradiol und Norethisteronacetat, enthält. Mit Linzagolix wird die Behandlungsmöglichkeit mit GnRH-Rezeptor-Antagonisten nun um ein besonders schnell wirksames Arzneimittel ergänzt, das zudem durch die individualisierbare Kombination mit einer Add-back-Therapie eine patientenindividuell bestmögliche Versorgung ermöglicht. Damit sind wir beim medizinischen Nutzen von Linzagolix. In der zulassungsrelevanten Studie EDELWEISS 3 für das hier im Fokus stehende Anwendungsgebiet der vorbehandelten Endometriose konnte ein hoher medizinischer Nutzen für Linzagolix gegenüber Placebo festgestellt werden, der sich neben der sehr guten Verträglichkeit insbesondere aus der schnell einsetzenden und anhaltenden großen statistisch signifikanten Reduktion von Dysmenorrhö, nichtmenstruellen Beckenschmerzen sowie der Auswirkung der endometriosebedingten Schmerzen auf die Aktivitäten ergibt. Auch die Reduktion weiterer Schmerzsymptome und der Anzahl uteriner Blutungstage führt zu einer spürbaren Linderung der Erkrankung, was sich auch in einer klinisch relevanten Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität widerspiegelt. Linzagolix trägt somit dazu bei, betroffenen Frauen eine schnell und anhaltend wirksame, sichere, medikamentöse Langzeittherapie zu ermöglichen, um langfristig eine adäquate Symptomkontrolle und damit einhergehend gehobene Lebensqualität zu sichern. Operative Verfahren können somit potenziell vermieden werden, was auch der fachlichen Einschätzung des medizinischen Fachpersonals sowie der mit Linzagolix behandelten Patientinnen in der Studie EDELWEISS 3 nach einer sechsmonatigen Behandlung mit Linzagolix entspricht. Insbesondere vor dem Hintergrund der eingangs beschriebenen limitierten medikamentösen Therapieoptionen und der relevanten Einschränkungen und Risiken operativer Verfahren ist die Verfügbarkeit einer weiteren medikamentösen Langzeittherapie zur effektiven Behandlung der Endometriose von großer therapeutischer Bedeutung. Ich freue mich nun auf die weitere Diskussion und stehe gemeinsam mit dem Team von Theramex für Ihre Fragen gerne bereit. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Dr. von Wulffen, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an Frau Professor Mechsner: Frau Professor Mechsner, im Prinzip handelt es sich um eine Dublette von dem, was Frau von Wulffen gerade gesagt hat. Sie haben in Ihrer Stellungnahme auch zu den bisherigen medikamentösen Therapien Stellung genommen und dort ausgeführt, dass ein Großteil der Patientinnen in der Erstlinie das bereits erwähnte Dienogest erhält, dass die GnRH-Agonisten wegen ihrer nur zeitlich limitierten Einsetzbarkeit in der Versorgung einen relativ geringen Stellenwert haben und deshalb den Antagonisten eine hohe Bedeutung zukommt, um operative Interventionen ein Stück weit schieben zu können. Es wäre aber wichtig, wenn Sie das, was Sie schriftlich eingereicht haben, noch einmal erklären könnten. Wie sieht die Behandlung von Patientinnen mit einer Endometriose, die zuvor medizinisch oder chirurgisch behandelt wurden, derzeit im klinischen Alltag aus? Wir hatten in anderem Behufe, als wir uns über das Innovationsformprojekt unterhalten haben, eine Lehrstunde, in der Sie mir erklärt haben, wieso man auch nach einer OP als Patientin sehr betroffen sein kann. Aber vielleicht können Sie uns einen kurzen Überblick geben.

Man muss sagen, es ist dramatisch, was wir am Zentrum an der Charité an Patientinnen sehen, die viele Jahre Beschwerden hatten, bevor eine suffiziente Therapie eingesetzt wird. Auch das Dienogest wird oft sehr spät und oft nicht schon in der Niederlassung eingesetzt. Auch nach Operationen haben die Frauen fast einen 50-prozentigen anhaltenden Therapiebedarf und aufgrund der langen Jahre der Beschwerden viele Sekundärbeschwerden vom Beckenboden ausgehend usw. Man stellt fest, dass eine suffiziente hormonelle Therapie das A und O darstellt, den Östrogenspiegel in ein bestimmtes Fenster zu bringen und dort zu belassen. Das klappt mit den gängigen Therapien, dem Dienogest, nicht immer. Es gibt häufig Zwischenblutungen, sodass die Dosis gesteigert werden müsste, was nicht im Sinne des Erfinders ist, und andere weniger potente Gestagene auch nicht wirken. Von daher bin ich früher schon viel auf die GnRH-Analoga ausgewichen, aber wir haben gehört, die Limitation ist da, nicht nur, dass die Analoga auch parenteral gegeben werden müssen. Das ist eine Injektion, die schwer steuerbar ist und dann auch die Add-Back-Therapie gegeben werden musste. Sonst konnte man die Therapie nicht fortsetzen. Von daher sind die GnRH-Antagonisten als Tablette verfügbar. Das muss man auch sagen. Sie haben einen schnellen Wirkungseintritt. Sie haben keinen Flair-up. Das ist eine sehr große Bereicherung. Ich habe viel Erfahrung damit. Wir setzen den GnRH-Antagonisten inzwischen viel ein. Wesentlicher Unterschied zu dem Relugolix CT ist, dass in dieser Tablette alles drin ist, was ein Vorteil ist. Das heißt, wir haben den Antagonisten und eine integrierte Add-Back-Therapie, weil mit den Antagonisten die Östrogenspiegel so niedrig sind, dass sonst die Knochendichte Schaden nehmen würde. Das heißt, man kann diese Langzeittherapie nur in einer dauerhaften Kombination mit einer Add-Back-Therapie machen. Aber bei dem Relugolix CT ist diese in der Tablette drin und wir haben keine Variationsmöglichkeiten. Auch hier ist es so, dass manche Patientinnen Blutungen haben, weil die Add-Back-Therapie individuell zu hoch ist. Man kann nicht immer sagen, wann das der Fall ist. Aber es gibt Patientinnen, die nicht blutungsfrei sind, Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen haben oder es Kontraindikationen gibt, eine orale Add-Back-Therapie einnehmen zu können, wie zum Beispiel Thrombophilien. Das ist eine Kontraindikation, die es verbietet, das Relugolix CT zu geben. Der Vorteil von Linzagolix ist, dass es zwei getrennte Tabletten sind. Wir haben die Reinsubstanz Linzagolix, die es uns ermöglicht, in dem Falle eine individuelle Add-Back-Therapie geben. Selbst bei Thrombophilien oder gewissen Risiken muss man abwägen, ob eine transdermale individuelle Add-Back-Therapie von Nutzen ist. Aber diese Substanz bereichert unser Portfolio auf jeden Fall. Ich denke, wir können in Kombination mit diesem weiteren Baustein weiterhin Operationen vermeiden; denn das gilt es unbedingt. Wir wissen, dass weiterhin unheimlich viele unnötige Operationen, auch Rezidiv-Operationen erfolgen, die wenig Nutzen haben. Das A und O ist eine suffiziente hormonelle Therapie. Das Feintuning in diesem Bereich ist ganz wichtig, um einer Patientin eine mögliche Reduktion auch von anderen Schmerzen zu ermöglichen. Nur wenn die Patientin suffizient blutungsfrei ist, hat sie die Chance, Beckenbodentherapie adäquat durchführen und an anderen Baustellen in ihren Schmerzbereichen arbeiten zu können. Wenn das nicht funktioniert, kommt sie immer wieder in die Akutschmerzen, wenn es zu Blutungen kommt.

Herzlichen Dank, Frau Professor Mechsner. – Herr Professor Römer, sind Sie mittlerweile zugeschaltet?

Ja, ich bin jetzt zugeschaltet.

Können Sie noch etwas ergänzend sagen? Die Ausgangsfrage war, wie die heutige Therapiesituation von Patientinnen ist, die zuvor medizinisch oder chirurgisch behandelt worden sind. Frau Mechsner hat das gerade breit ausgeführt.

Ja, ich habe das gehört. Ich habe zwei, drei Ergänzungen: Man muss sicherlich, wie es Frau Mechsner sagte, selbstkritisch sagen, dass in Deutschland wie auch in anderen Bereichen bei der Endometriose zu viel operiert wird. Das ist international seit vielen Jahren anders. Da steht mehr die medikamentöse Therapie im Vordergrund, weil es eine chronische Erkrankung ist und wir mit einer Operation einfach nicht die Lösung finden. Ziel wäre, wenn man überhaupt operiert, einmal zum perfekten Zeitpunkt am perfekten Ort zu operieren. Das wäre der Wunsch. Insofern sind medikamentöse Therapien sehr wichtig. Das Dienogest ist ohne Zweifel die Nummer eins. Das ist auch in jeder nationalen und internationalen Leitlinie so. Vielleicht zum Verständnis: Patienten, die das nicht vertragen oder bei denen es nicht wirksam ist, das ist nicht so eine ganz kleine Gruppe. Wir wissen aus Daten aus großen Studien, dass es nach Dienogest durchaus 20 bis 25 Prozent der Patientinnen sind, bei denen irgendwann die Effektivität nachlässt oder Nebenwirkungen auftreten. Man kann sagen, das ist fast jede vierte Patientin. Hier kommen Second-Line-Therapien ins Spiel, wie die GnRH-Antagonisten, weil man die Nebenwirkungen von Dienogest wie Stimmungsveränderung oder die Blutungsstörung zumindest weniger hat. Null gibt es nicht. Das Zweite ist, dass man eine höhere Effektivität hat. Über die flexible Möglichkeit der Add-Back-Therapie hat Frau Mechsner schon referiert, da kann ich mich nur anschließen. Ein wichtiger Punkt ist, dass wir mit Dienogest zum Beispiel auf Myome keine Wirkung haben. Wir haben für Linzagolix die Zulassung, diese Komorbidität – – Wir haben das kürzlich publiziert. Es gibt teilweise Zahlen, dass es ein sechsfach höheres Risiko bei Endometriose-Patienten und Myomen ist. Man hat hier den genialen Kniff, dass man zwei Erkrankungen mit einem Medikament behandeln kann. Das macht es für die klinische Anwendung so wertvoll.

Herzlichen Dank, für diese Ergänzung, Herr Professor Römer. – Ich schaue in die Runde der Bänke und Patientenvertretung: Gibt es Fragen? – Frau Kunz vom GKV-Spitzenverband, bitte.

Ich habe eine Frage an die klinischen Sachverständigen. In den schriftlichen Stellungnahmen war ein Hinweis darauf, dass in den Studien zu Linzagolix nach sechs Monaten ein Effekt zu Ungunsten von Linzagolix bezüglich der Knochendichte zu beobachten war. Meine Frage ist: Haben Sie aus der klinischen Praxis schon Erfahrung? Sie haben gesagt, da kombiniert man mit einer variablen Add-back-Therapie. Haben Sie aus der klinischen Praxis auch mit Blick auf den Linzagolix Erfahrungen?

Frau Mechsner, bitte.

Linzagolix ist noch nicht so lange verschreibungsfähig, sodass ich keine Langzeiterfahrung habe, muss ich sagen, wobei, aus dem Bereich der Myome – aber Patientinnen mit Myomen behandle ich nicht so häufig. Aber mit der Add-back-Therapie ist im Grunde genommen kein Effekt auf die Knochendichte zu erwarten.

Herr Römer, Ergänzung?

Wir haben bei den Myomen mit Linzagolix Erfahrung. Es ist klar, dass man bei den 200 Milligramm eine Add-back-Therapie braucht, für den Knochen eigentlich erst ab sechs Monaten. Man muss wissen, welche Addback-Therapie man macht. Die muss für den Knochen ausreichend sein. Oft gibt man aber aus klinischen Erwägungen, nicht so sehr wegen dem Knochen, schon nach drei Monaten eine Add-back-Therapie, sodass das mit dem Knochen – – Außer man macht den Fehler, dass man zu wenig Add-back-Therapie gibt. Aber alle Gynäkologen kennen das von der Hormonsubstitution, was die wirksamen Dosen sind. Das ist eigentlich kein Problem. Es wäre ein Kunstfehler, wenn man keine Add-back-Therapie mit 200 Milligramm macht. Aber das wissen die Gynäkologen. Das kennen wir auch von den GnRH-Analoga.

Danke schön, Herr Römer. – Frau Kunz, Nachfrage, oder ist die Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank. Die Frage ist beantwortet. Ich habe noch eine Frage, wenn ich die gleich anschließen darf.

Ja, bitte.

Sie haben im Vorfeld zu der Versorgung ausgeführt. Mir war noch nicht klar, so wie ich Sie verstanden habe, werden die GnRH-Analoga in der heutigen Zeit dennoch eingesetzt.