Oral hearing: Ribociclib (Neues Anwendungsgebiet: Mammakarzinom, HR+, HER2-, früh mit hohem Rezidivrisiko, adjuvante Therapie, Kombination mit Aromatasehemmer)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir fahren in den Anhörungen fort und beschäftigen uns jetzt mit Ribociclib, neues Anwendungsgebiet. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. März dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen bekommen, zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, MSD Sharp & Dohme, Roche Pharma, BeiGene Germany, Daiichi Sankyo Deutschland, Lilly Deutschland und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wie gehabt die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma müssten anwesend sein Herr Dr. Wasmuth, Frau Dr. Marx, Herr Dr. Roos und Herr Wohlgemuth, für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Herr Professor Dr. Schmidt – er ist noch nicht anwesend –, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Lüftner und Herr Professor Dr. Tesch, für BeiGene Germany Frau Rohr und Herr Dr. Rakebrandt, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Gerstner und Frau Gau, für Daiichi Sankyo Deutschland Herr Maaske und Frau Badke, für Roche Pharma Frau Dr. Missbach und Frau Dr. Sobel, für Lilly Deutschland Frau Dr. Schuller und Herr Fröhner sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Ich nehme an, Sie machen das, Herr Wasmuth?

Das mache ich.

Bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für die Einladung zur heutigen Anhörung. Ich möchte zu Beginn zunächst unser Team vorstellen: Sie sehen zu meiner Rechten Frau Marx für die Statistik, Herrn Christian Roos für die medizinischen Fragen und Herrn Wohlgemuth, der für das Dossier verantwortlich ist. Mein Name ist Timo Wasmuth. Ich bin bei Novartis für alle AMNOG-Dossiers zuständig. Worüber reden wir heute? Es geht heute um den Wirkstoff Ribociclib. Das ist ein Wirkstoff, mit dem wir schon acht Jahre Erfahrung im metastasierten Mammakarzinom haben. Heute geht es aber um die adjuvante Behandlung von Patientinnen und Patienten mit einem Hormonrezeptor positivem, HER2-negativen, frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko. Wie ist die Situation für diese Patientinnen? Sie haben gerade ihre Tumor-OP hinter sich und sind voller Hoffnung, dass sie dauerhaft frei von Krebs sind und Aussicht auf Heilung haben. Aber diese Patientinnen haben auch ein hohes Rezidivrisiko. 20 bis 60 Prozent erleiden ein Rezidiv, je nach Stadium. Das sind oftmals Fernrezidive, die zu einer palliativen Situation führen. Die Sterblichkeit ist hoch. Vor diesem Hintergrund brauchen gerade Patientinnen mit einem hohen Risiko eine hocheffektive Therapie mit bestmöglicher Wirksamkeit. Das oberste Therapieziel ist daher, Rezidive und Metastasen zu verhindern. Zur Bewertung der eingereichten Daten möchte ich heute drei Punkte ansprechen: zunächst die Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie für die prämenopausalen Frauen, dann zur Relevanz des eingereichten Datenschnitts und schließlich zum Zusatznutzen von Ribociclib. Zunächst zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für prämenopausale Frauen: Aromatasehemmer sind hier aus unserer Sicht ein weiterer zweckmäßiger Therapieansatz für diese prämenopausalen Frauen – neben den vom G-BA bereits als Vergleichstherapie benannten Optionen. Das ergibt sich aus den folgenden drei Gründen: Zunächst einmal sind Aromatasehemmer für prämenopausale Frauen zugelassen, eine entsprechende Bestätigung des BfArM liegt vor. Die Aromatasehemmer wirken. Das zeigen Daten aus Metaanalysen und Einzelstudien. Die Aromatasehemmer werden immer mehr zum Standard. Wenn wir uns 2019 anschauen, dann betrug der Anteil von Aromatasehemmern bei den prämenopausalen Frauen nur circa 8 Prozent. 2023 erhielten schon mehr als 40 Prozent der prämenopausalen Frauen Aromatasehemmer als adjuvante Therapie. Schauen wir uns prämenopausale Patientinnen mit einem hohen Rezidivrisiko an, also genau das Anwendungsgebiet von Ribociclib, dann liegt der Anteil sogar bei knapp 50 Prozent. Mein zweiter Punkt betrifft den eingereichten Datenschnitt. Der eingereichte Datenschnitt wurde von der schweizerischen Zulassungsbehörde, der Swissmedic, angefordert. Wie kam es dazu? Bereits im Juni 2023 erhielten wir eine erste schriftliche Anforderung von Swissmedic zu den notwendigen Daten für den Zulassungsprozess. Was war der Kern dieser Anforderung? Nun, die Mehrheit der Patientinnen sollte aus Sicht der Swissmedic die dreijährige Therapie mit Ribociclib abgeschlossen haben, und entsprechend sollte auf ein Follow-up gewartet werden. Mit dem älteren Datenschnitt, der vom Juli 2023 ist, konnte diese Anforderung nicht erfüllt werden, deshalb wollten wir für den Zulassungsprozess in der Schweiz auf Nummer sicher gehen. Es sollte ein neuer Datenschnitt durchgeführt werden, bei dem alle Patientinnen die Ribociclib-Therapie bereits beendet haben. Intern haben wir den Beschluss hierfür bereits Anfang 2024 getroffen. Daraufhin wurde der neue Datenschnitt am 29. April 2024 durchgeführt. Er liegt auch hier vor, im Rahmen unseres Dossiers haben wir ihn eingereicht. Die Anforderungen der Swissmedic wurden dadurch erfüllt. Die Swissmedic hat den Datenschnitt geprüft, und er ist so in die schweizer Fachinformation aufgenommen worden. Mein dritter und letzter Punkt zielt auf den Zusatznutzen von Ribociclib. Ribociclib verlängert signifikant das invasiv krankheitsfreie Überleben bei prämenopausalen und bei postmenopausalen Frauen. Für prämenopausale Frauen zeigt Ribociclib bereits jetzt einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil. Andererseits treten durch die Hinzunahme eines zusätzlichen Wirkstoffs auch mehr Nebenwirkungen auf. Was sind das für Nebenwirkungen? Es sind vor allem Laborparameter. Sie sind in der Regel transient. Außerdem hören wir von den Expertinnen und Experten, dass diese gut handhabbar sind. Es liegen bereits acht Jahre Erfahrung mit dem Wirkstoff vor. In der Gesamtbetrachtung ist das gegen die Vorteile abzuwägen: das Gesamtüberleben für prämenopausale Frauen und die Verringerung von Rezidiven und Metastasen für beide Subpopulationen. Lassen Sie mich zusammenfassen: Aus unserer Sicht gehören Aromatasehemmer auch bei prämenopausalen Frauen zur zweckmäßigen Vergleichstherapien. Der eingereichte neue Datenschnitt wurde von der schweizer Zulassungsbehörde angefordert. Ribociclib bietet einen Zusatznutzen, konkret einen geringen Zusatznutzen, für postmenopausale Patientinnen und einen beträchtlichen Zusatznutzen für prämenopausale Patienten. – Vielen Dank, und jetzt freuen wir uns auf Ihre Fragen.

Danke schön, Herr Wasmuth, für diese Einführung. – Ich beginne mit dem Datenschnitt. Sie sagten gerade am Schluss, er wurde von Swissmedic angefordert. Sie haben aber in Ihrem Einleitungsstatement am Anfang gesagt, die Schweizer haben irgendwie signalisiert, sie hätten gerne, dass die Masse der Patientinnen den dreijährigen Behandlungszyklus abgeschlossen hätte oder nicht. Jetzt konkret die Frage: War das eine Opportunitätsentscheidung, die Sie nach dem Motto getroffen haben, es wird für die schweizer Zulassung besser sein, wenn wir diesen Datenschnitt durchführen, oder haben die Schweizer gesagt, er ist in welcher Form auch immer conditio sine qua non für den Zulassungsprozess? Es ist wichtig, ob er in irgendeiner Form willkürlich gemacht worden ist. Prädefiniert war er nicht, aber ist er aufgrund obrigkeitsstaatlicher Verfügung in dieser Form von Ihnen angefertigt worden. Das müssen Sie noch einmal präzisieren. Das ist für uns ganz wichtig. Herr Wohlgemut, bitte.

Vielen Dank Fall für die Frage. Ich kann das nur bestätigen. Wir haben diesen Datenschnitt für Swissmedic und für weitere HTA-Behörden aufgrund der Anforderungen, die uns im Rahmen des Zulassungsverfahrens mitgeteilt wurden, angefordert. Ich kann das kurz anhand von Zahlen veranschaulichen: Zum ersten Datenschnitt, den wir bei Swissmedic eingereicht haben, hatten lediglich 20 Prozent der Patientinnen die Therapie abgeschlossen, zum nächsten Datenschnitt, den wir daraufhin eingereicht haben, waren es 43 Prozent. Jedes Mal haben wir die Rückmeldung bekommen, dass das nicht ausreichend ist und dass es die Mehrheit sein sollte. Deshalb, wie gesagt, die Anfertigung des Datenschnitts, den wir in Modul 5 eingereicht und für die Ableitung des Zusatznutzens herangezogen haben, da sind es 63 Prozent. Das ist genau der Punkt, den Swissmedic von uns sehen wollte.

Danke schön. – Frage an Frau Lüftner und Herrn Tesch: Wir haben gerade von Herrn Wasmuth gehört, welchen Stellenwert Aromataseinhibitoren im Augenblick in der zweckmäßigen Vergleichstherapie haben. Dazu habe ich die Frage und hätte gerne etwas von Ihnen zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für die prämenopausalen Frauen gehört. Wird von Ihnen auch in der Stellungnahme die Auffassung vertreten, dass Aromataseinhibitoren in Kombination mit der ovariellen Suppression zu berücksichtigen sind? Mich interessiert, welchen Stellenwert diese Therapieoption in der Versorgung hat. Herr Wasmuth hat gesagt, es sind über 60 Prozent der in Betracht kommenden Frauen, die damit behandelt werden. Welche Kriterien sind konkret bei der Therapieauswahl ausschlaggebend? Das wären erste Fragestellungen. – Ich habe gesehen, Herr Professor Schmidt ist auch da. Hallo Herr Schmidt. Sie waren noch nicht anwesend, als wir begrüßt haben. Sie haben sich auch sofort gemeldet, dann Frau Lüftner und der Herr Tesch. Herr Schmidt, bitte.

Es tut mir leid, dass ich mich verspätet eingewählt habe.

Kein Problem.

Das ist eine entscheidend wichtige Frage. In den Daten, die deutschlandweit relativ aktuell erhoben worden sind, das war schon angeklungen, werden mindestens 60 Prozent eingesetzt. Wenn man sich die Evidenz anschaut und Patienten heutzutage optimal behandeln möchte, dann ist bei prämenopausalen Patienten die optimale Therapie GnRH-Analogon und ein Aromatasehemmer. Von daher denke ich, ist das das Beste, was man als Vergleichstherapie, wenn man so will, einsetzen kann.

Danke schön, Herr Schmidt. – Frau Lüftner, bitte.

… (akustisch unverständlich)

Ich höre Sie nicht, Frau Lüftner. Eben waren Sie noch so gut bei der anderen Anhörung. Ich nehme Herrn Professor Tesch als erstes und vielleicht wählen Sie sich noch einmal ein.

Ich kann das bestätigen, was Herr Schmidt sagt. Es ist eigentlich ein Standard für die prämenopausale Patientin mit erhöhtem Risiko, da die Daten Aromatasehemmer plus GnRH besser sind als die Vergleichsdaten. Es wurde auch GnRH plus Tamoxifen und Tamoxifen alleine verglichen. Eindeutig sind die Daten und mittlerweile auch neuere Untersuchungen, die gezeigt haben, dass die Mehrzahl der Patienten, prämenopausal, mit einer Chemotherapie, eine solche antiendokrine Kombinationstherapie erhalten.

Danke schön, Herr Professor Tesch. – Frau Professor Lüftner, bitte.

Ich bin geradezu froh, dass man Ribociclib mit einem AI kombinieren muss, weil wir damit endlich einen wichtigen Schritt in der Optimierung der Therapie bei den prämenopausalen Patientinnen machen. Wir haben, das muss man ehrlicherweise sagen, in Deutschland über Jahre hinweg zu wenig Aromatasehemmer und GnRH-Analogon eingesetzt. Da waren wir weltweit ziemlich schlecht – aus gutem Grund, weil es auch für die Patientinnen auch schwerer zu wuppen ist. Aber es ist die bestmögliche Therapie. So sind wir jetzt gezwungen, die bestmögliche Therapie noch breiter in den Versorgungsalltag einzubringen. Man kann fast froh sein, dass man hier das Tamoxifen nicht einsetzen kann.

Danke schön, Frau Professor Lüftner. – Ich schaue in die Runde. Gibt es Fragen der Patientenvertretung, der Bänke oder des IQWiG? – Ich habe Herrn Marx vom GKV-SV und Herrn Jantschak von der KBV. Herr Marx, bitte.

Ich habe eine Frage an die klinischen Stellungnehmer. Ihre Meinung war sehr eindeutig pro dem Einsatz von Aromataseinhibitoren in Verbindung mit dem GnRH-Analogon. Das war jetzt klar. Meine Frage ist: Können Sie kurz ableiten, woher dieser Paradigmenwechsel kommt und was die Evidenzgrundlage dafür ist? Die andere Frage ist: Wenn man schaut, die Leitlinienempfehlungen sind noch ein wenig anders. Die DGHO-Leitlinie empfiehlt in der Situation immer noch Tamoxifen, ebenso die S3-Leitlinie. Es wundert mich ein wenig, dass Sie sich hier so eindeutig positionieren. Deshalb möchte ich gerne fragen, ob Sie dazu ausführen können, weil mich diese sehr unterschiedlichen Positionierungen wundern.

Danke schön. – Herr Professor Schmidt, bitte.

Das ist ein wichtiges Thema, keine Frage. Die Datengrundlage sind vor allen Dingen diese großen endokrinen Studien bei prämenopausalen TEXT und SOFT, die klar gezeigt haben, dass Tamoxifen allenfalls einen Stellenwert bei den absoluten, prämenopausalen Niedrigrisikopatienten hat. Zwischenzeitlich gibt es eine große Metaanalyse, die eindeutig bestätigt hat, dass GnRH-Analogon plus einen Aromatasehemmer die derzeit optimale Therapie endokrin darstellen.