Oral hearing: Erdafitinib (Urothelkarzinom, FGFR3 Veränderungen, vorbehandelt mit PD-(L)1-Inhibitor)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und ich begrüße Sie zu unserer Anhörung. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Hecken bei dieser Anhörung. Die Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffes Erdafitinib. Der Wirkstoff wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom und bestimmten genetischen Veränderungen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-3, die zuvor mindestens eine Therapielinie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor im nicht resezierbaren oder metastasierenden Stadium erhalten haben. Basis sind die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. März 2025 und das zugrunde liegende Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Für die heutige Anhörung sind Stellungnahmen eingegangen der Firma Janssen-Cilag GmbH, die zu Johnson & Johnson gehört. Als weitere pharmazeutische Unternehmer haben Stellungnahmen abgegeben: die Astellas Pharma GmbH, Böhringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Lilly Deutschland GmbH, Merck Healthcare Germany GmbH und MSD Sharp & Dohme GmbH. Als Fachgesellschaften haben die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Urologie eine gemeinsame Stellungnahme abgegeben und für die Verbände der Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V. Das sind die vorliegenden Stellungnahmen. Wie immer wird bei unseren Anhörungen ein Wortprotokoll geführt. Dazu muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Janssen-Cilag müssten anwesend sein Herr Dr. Sindern, Frau Dr. Dillner, Frau Dr. Kummer und Frau Schulat, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Professor Dr. von Amsberg und Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm und Herr Professor Dr. Niegisch – er ist noch nicht anwesend –, für Boehringer Ingelheim Pharma Herr Dr. Henschel und Frau Dr. Mehlig, für Lilly Deutschland Herr Wagner und Herr Dr. Menzler, für Astellas Pharma Herr Dornstauder und Frau Yah, für Bristol-Myers Squibb Herr Dr. Grötzinger und Frau Hofmann-Xu, für Merck Healthcare Germany Frau Dr. Hack und Frau Dr. Unsorg, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Wieland-Schulz und Frau Kadow sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Zunächst erhält der pharmazeutische Unternehmer die Gelegenheit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das? Herr Sindern?

Ich mache das sehr gerne.

Herr Sindern, dann haben Sie das Wort.

Sehr geehrter Herr Niemann! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank zunächst für die Möglichkeit zu einleitenden Worten in der Anhörung zu Erdafitinib. Ich stelle Ihnen meine Kolleginnen noch einmal vor: Aus der Abteilung Marktzugang und für die Fragen zum Dossier zuständig sind Frau Christina Schulat und Frau Dr. Anka Kummer. Verantwortlich für Erdafitinib in der Medizinabteilung ist Frau Dr. Franziska Dillner. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite bei Johnson & Johnson die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung im Bereich Marktzugang. Die Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet befinden sich in einem fortgeschrittenen Stadium, in dem das Urothelkarzinom oft sehr aggressiv verläuft. Es führt zu starken abdominellen Beschwerden und einschränkenden Symptomen. Durch Metastasen kommen weitere Symptome wie Schwäche, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen hinzu. Die Überlebenszeit ist kurz und liegt im Bereich weniger Monate. Bei ungefähr 15 Prozent der Patienten im späten Stadium liegt eine onkogene Veränderung der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren vor. An diese FGF-Rezeptoren, genau die vom Typ FGFR3, setzt Erdafitinib gezielt an. Aufgrund des zielgerichteten Wirkmechanismus ist das Anwendungsgebiet auf Patienten mit FGFR3-Mutation beschränkt. Gleichzeitig führt Erdafitinib gerade aufgrund des zielgerichteten Wirkmechanismus bei den vorselektionierten Patienten im Anwendungsgebiet zu einem zuvor nicht gesehenen hohen Anteil an Patienten, die auf die Therapie ansprechen. Erdafitinib ist die einzige Therapie des Urothelkarzinoms mit dem Wirkmechanismus und folglich die einzige Therapie, die ausschließlich bei Patienten mit FGFR3-Mutation untersucht wurde. Im Zusammenhang mit dem Anwendungsgebiet steht auch die aus unserer Sicht heute erste und wichtigste Frage. Das ist die Frage nach der zweckmäßigen Vergleichstherapie und damit die Frage, ob die Studie THOR für die Nutzenbewertung geeignet ist. Darauf möchte ich gleich im Anschluss eingehen. Das zweite Thema ist die mögliche Verzerrung aufgrund des Zuschnitts, den wir vorgenommen haben und den das IQWiG in seinem Bericht genannt hat. Erstens zur zVT: Die zVT besteht in der Teilpopulation a1 aus der Kombination Cisplatin mit Gemcitabin, in a2 aus Vinflunin, Docetaxel und Paclitaxel und in der Drittlinienpopulation b aus Enfortumab Vedotin. Wir haben im Dossier und der schriftlichen Stellungnahme begründet, warum in a1 und b jeweils nicht nur eine Therapie die alleinige zVT sein kann. In der tatsächlichen Versorgung und im Einklang mit den Leitlinien kommen auch weitere Wirkstoffe zum Einsatz. Insbesondere in der dritten Linie kann aus unserer Sicht nicht nur Enfortumab Vedotin zweckmäßig sein. Hier ist besonders ausschlaggebend, dass die Kombination aus Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab der neue Therapiestandard in der ersten Linie ist. Damit ist es fraglich, welche Rolle die Monotherapie mit Enfortumab Vedotin in der dritten Linie spielen wird. In jedem Fall ist es nicht plausibel, dass nur Enfortumab Vedotin hier zweckmäßig ist. Das deckt sich auch mit der EAU-Leitlinie, die auch Vinflunin und Taxane als mögliche Therapieoptionen nennt. Aus unserer Sicht wird eine patientenindividuelle Therapie sowohl den Leitlinien als auch der Versorgungsrealität im Anwendungsgebiet gerecht, weshalb wir uns für eine patientenindividuelle zVT ausgesprochen haben. Damit ist aus unserer Sicht Vinflunin auch in der dritten Linie zweckmäßig. Die Studie THOR liefert Evidenz für die Populationen a2 und b, sodass auch in der Population b der Vergleich gegen Vinflunin aus unserer Sicht für die Nutzenbewertung geeignet ist und zur Zusatznutzenableitung herangezogen werden kann. Diesen Vergleich haben wir mit dem Dossier vorgelegt. Zum zweiten Punkt: Das IQWiG hat den Zuschnitt der Studie und eine mögliche damit verbundene Verzerrung angemerkt. Wir haben mit der schriftlichen Stellungnahme die vollständige Analyse der Gesamtpopulation ohne Zuschnitt eingereicht und diese Ergebnisse aus der Analyse mit den Ergebnissen im Dossier verglichen. Es zeigt sich eine sehr hohe Übereinstimmung über alle Kategorien, Endpunkte und Effektschätzungen. Die Ergebnisse für die Gesamtpopulation sind konsistent mit den Ergebnissen aus dem Dossier, weshalb man davon ausgehen kann, dass durch den Zuschnitt keine derartige Verzerrung verursacht wurde, durch die der Zusatznutzen, der sich in den Ergebnissen zeigt, infrage gestellt werden kann. Der Zuschnitt auf Vinflunin-Patienten in der Kontrollgruppe in Population b ist nicht mit Hinblick auf die medizinische Versorgungsrealität erfolgt, sondern trägt der gesetzlichen Regelung zum Umgang mit nicht zugelassenen Wirkstoffen Rechnung. In der Versorgungsrealität wird Docetaxel zwar als gleichwertig zu Vinflunin angesehen, aber es hat in der Population b keine Zulassung. Mit der Dossier-Analyse wird der Vergleich für die Patienten in den Populationen a2 und b gegen Vinflunin und Docetaxel gemäß Zulassung gezeigt. In der nachgereichten Analyse der Gesamtpopulation sind zudem die Docetaxel-Patienten in Population b umfasst, und die Randomisierung ist ohne Zweifel intakt. Die nachgereichte Analyse der Gesamtpopulation stützt die Aussage zum Zusatznutzen von Erdafitinib gegenüber Chemotherapie aus dem Dossier. Die Analyse ist für die Ableitung des Zusatznutzens geeignet, weil aus unserer Sicht Vinflunin, wie gesagt, patientenindividuell als Teil der zVT in der Population anerkannt werden kann. Der Zusatznutzen gegenüber der Chemotherapie besteht in einem signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben gegenüber einer Chemotherapie. Bei Patienten mit dem besonders schwer zu therapierenden Urothelkarzinom des oberen Harntrakts, das besonders häufig vom FGFR-Signalweg abhängig ist, zeigt sich ein medianes Gesamtüberleben unter Erdafitinib von etwa zwei Jahren im Vergleich zu sieben Monaten im Kontrollarm. Die zusätzliche Lebenszeit durch Erdafitinib geht zudem mit einem deutlich verbesserten Sicherheitsprofil der Therapie einher. In den Gesamtraten traten insbesondere weniger schwere und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse unter einer Erdafitinib-Therapie im Vergleich zur Chemotherapie auf. Konsistent zu dem Zusatznutzen in der Sicherheit und Verträglichkeit zeigen sich Vorteile in der Lebensqualität, woraus sich insgesamt aus unserer Sicht ein beträchtlicher Zusatznutzen ergibt. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Sindern. Wir kommen zur Fragerunde. Ich würde damit beginnen. Eine Frage an die Kliniker: In Ihrer schriftlichen Stellungnahme geben Sie an, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht dem aktuellen Stand der Versorgung entspricht. Hierbei wird von Ihnen insbesondere die Festlegung von drei Subgruppen in der zweckmäßigen Vergleichstherapie aufgegriffen, dem gegenüber Ihnen eine Aufteilung in zwei Subgruppen als sinnvoll erscheint, nämlich einmal die Indikation für Chemotherapie mit Vinflunin oder Docetaxel, und zum zweiten, wenn eine Chemotherapie mit Vinflunin oder Docetaxel nicht indiziert ist. Würden Sie vor diesem Hintergrund bitte näher erläutern, wie sich aus Ihrer Sicht der Therapiestandard in der vorliegenden Behandlungssituation darstellt? Von besonderem Interesse ist hierbei, wie Sie den Stellenwert von Paclitaxel, Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin und Enfortumab Vedotin einschätzen und welche Bedeutung Carboplatin als weitere platinhaltige Therapie zukommt. Wer möchte von den Klinikern darauf antworten? – Herr Wörmann.

Ich fange kurz an, um zu sagen, warum wir uns etwas vorsichtig und ziemlich differenziert geäußert haben. Der schwierige Hintergrund hier ist, dass die Zulassungsstudie für Erdafitinib zu einer Zeit gemacht wurde, als die Vortherapien einen anderen Standard hatten, als sie ihn jetzt haben. Ganz konkret war weder die Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie ein absoluter Standard und vor allem nicht Enfortumab Vedotin, was aufgrund der sehr überzeugenden Erstliniendaten jetzt nach vorne gerückt ist. Das macht es schwierig, eine direkte Korrelation der Daten aus der Zulassungsstudie THOR zu den früheren Standards zu nehmen. Deshalb hatten wir in der Diskussion unter uns gesagt, es gibt weiterhin Patienten, die etwas unabhängig von verschiedenen definierten Vortherapien eine Indikation für eine Monochemotherapie haben, zum Beispiel Vinflunin und Docetaxel. Wenn diese Indikation besteht, ist es eindeutig, dass Erdafitinib das besser verträgliche und wirksamere Präparat ist, vorausgesetzt die FGFR3-Mutation ist nachgewiesen. Das ist der Grund, warum wir uns hier so geäußert haben. Alternativ wird es Patienten geben, die noch keine platinhaltige Chemotherapie bekommen haben, weil Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab diese Therapie nicht beinhalten, und dadurch kommen wir auf zwei Subgruppen. Uns ist völlig klar, dass es schwierig ist, solche Studien nachträglich aufzuschlüsseln. Auf der anderen Seite hilft es uns nicht, wenn wir eine Nutzenbewertung im praxisfreien Raum machen; deshalb diese differenzierte Stellungnahme unsererseits und der Vorschlag, den Sie gerade zitiert haben.

Danke, Herr Professor Wörmann. – Ich eröffne die Fragerunde. Wer möchte beginnen? – Frau Müller von der KBV, bitte.

Ich habe mehrere Fragen. Ich weiß nicht, ob ich die nacheinander stellen soll. Vielleicht fange ich erst mal mit der Frage – – Nein, ich frage erst einmal die Fachgesellschaften zum Stellenwert der Enfortumab-Monotherapie im Anwendungsgebiet, wie Sie das im Vergleich zur Enfortumab-Kombinationstherapie in der Firstline sehen. Ich weiß nicht, Sie haben es eben schon etwas gestreift, Herr Wörmann, aber vielleicht könnten Sie dazu noch etwas sagen. Eigentlich war die Frage insbesondere, welchen Stellenwert die Therapie Enfortumab-Mono in der Drittlinie nach einer Vortherapie mit der Kombi mit Pembrolizumab hat. Gibt es da noch einen und ungefähr welchen, wie Sie das einschätzen? Ich meine, diese Kombinationstherapie ist in der Erstlinie noch nicht so lange zugelassen. Hat sie da einen sehr schnellen hohen Stellenwert erhalten? Wie ist das?

Herr Professor Wörmann, möchten Sie?

Nein. Ich könnte natürlich etwas sagen, aber ich weiß, dass Herr Grimm und Frau von Amsberg so in der Versorgung drin sind, dass sie, glaube ich, diese Frage mindestens so kompetent beantworten könnten.

Prima, danke schön. Ja, Herr Grimm, Frau von Amsberg, wer möchte antworten?

Es ist so, dass sich diese Enfortumab-Vedotin-Therapie sehr schnell etabliert hat. Unmittelbar nach Darstellung der Daten haben auch die Krankenkassen in der Regel den Anträgen auf Erstattung zugestimmt, weil sich die Daten so gravierend von den bisherigen Daten mit Gem/Cis unterschieden haben. Das heißt, unser de facto Standard ist, dass wir seit weit über einem Jahr mit Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab als Firstline beginnen, sodass die Drittlinientherapie mit Enfortumab Vedotin als Monotherapie jedenfalls bei uns keine Rolle mehr spielt.

Danke schön. Frau von Amsberg, bitte.

Ich wollte das ergänzen, was Herr Grimm gerade gesagt hat, sozusagen die Herausforderung, vor der wir stehen: Weil Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab in der Erstlinie sehr schnell mit der starken Empfehlung angefangen haben, das Feld zu übernehmen, haben wir keine definierte Zweitlinie mehr; denn es gibt keine prospektiv randomisierte Studie nach Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab. Das heißt, wir können im Moment basierend auf prospektiven Daten nicht definieren, was die optimale Zweitlinie für diese Patienten ist. Das ist eine Herausforderung, der wir uns immer wieder stellen müssen, wenn sich die Erstlinie so grundlegend ändert. Deshalb haben wir uns in unserer Stellungnahme dazu entschlossen, das so zu formulieren, weil es so schwierig ist. Dazu möchte ich gerne hervorheben, und auch das ist bereits angeklungen, dass wir eigentlich eine biomarkerselektionierte Patientenkohorte beim Urothelkarzinom bislang so nicht hatten und wir von den FGFR-Alterationen nur mutmaßen können, dass sie möglicherweise unterschiedliche Sensitivitäten auf die zugelassenen Therapien zeigen. Man weiß aus präklinischen Daten, dass Veränderungen im Wachstumsfaktor-Rezeptor-Bereich durchaus mit Resistenzen einhergehen können. Das kann man vielleicht auf das UTUC, also das Urothelkarzinom des oberen Harntrakts, extrapolieren, wo wir häufig sehr viel weniger Effektivität durch Standardtherapien sehen, aber im Fall von Erdafitinib, und das ist gerade angeklungen, eine sehr hohe Effektivität haben, sodass wir sehr froh sind, dass wir für diese Patienten, die häufig eine schlechtere Prognose haben, noch ein Medikament zur Verfügung haben, das ein wenig Ruhe in die Erkrankung bringt; also sehr viele Aspekte, aber diese sich sehr wandelnde Therapielandschaft macht, glaube ich, das Dilemma klar.

Vielen Dank, Frau von Amsberg. – Frau Müller, Sie waren noch an der Reihe.

Vielen Dank, das war eine sehr klare Aussage, dass Enfortumab Vedotin in der Firstline praktisch den neuen Standard darstellt, dass es ungewöhnlich schnell ging, wie ich das Ihrer Aussage entnommen habe, von den Kassen bereits vor der Zulassung aufgrund der guten Daten bewilligt. Das ist für uns eine sehr wichtige Orientierung, und das, was Sie eben noch darüber hinaus ausgeführt haben, Frau von Amsberg, fand ich auch sehr interessant. Wir gehen üblicherweise so vor, wenn es für eine bestimmte Mutation noch keine zielgerichtete Therapie gibt, dass wir den bisherigen Standard als zVT bestimmen. Was soll man sonst machen? Wir haben den Goldstandard, wie er bisher war, als Vergleich. Sie haben darauf hingewiesen, dass es bei diesen FGFR-Alterationen teilweise unterschiedliches Ansprechen auf die Standardtherapien gibt und dass Sie deshalb so froh sind, dass es eine zielgerichtete Therapie mit guten Ergebnissen gibt. Jetzt ist meine Frage: Ich zitiere aus der Stellungnahme des pU, die Ihnen bisher nicht vorliegt. Er hat darauf hingewiesen, dass in der EAU-Leitlinie bei FGFR-Alterationen nach entsprechender Vortherapie neben Erdafitinib, was wir hier bewerten, Vinflunin und Taxane empfohlen werden, aber nicht Enfortumab Vedotin benannt wurde, also das, was wir für die Drittlinie als alleinige zVT bestimmt haben, einmal unbenommen des Stellenwertes, den es überhaupt noch in der Drittlinie hat. Können Sie dazu etwas sagen? Ist Ihnen dazu irgendetwas bekannt?

An wen richtet sich die Frage, Frau Müller? Können Sie das dezidiert sagen?

Eigentlich an Frau von Amsberg.

Frau von Amsberg, bitte.

Ich muss gestehen, ich muss da einmal hineinschauen. Aber meines Wissens hat sich die EAU-Leitlinie völlig auf das Enfortumab Vedotin/Pembrolizumab in der Erstlinie fokussiert, und es gibt keinerlei Daten zur Effektivität in der Reexposition. Im Gegenteil, wir kennen mittlerweile Resistenzmechanismen auf die toxischen Antikörperkonjugate, zu denen das Enfortumab Vedotin zählt, wonach es wahrscheinlich eher nicht sinnhaft ist, den gleichen ADC noch mal als Reexposition in einer späteren Linie zum Einsatz zu bringen, wenn es unter diesem Medikament zum Progress gekommen ist. Zumindest haben wir dafür keine Daten. Das wäre meine Erklärung, warum die EAU-Guideline das nicht als Option aufgenommen hat. Wie gesagt, die stärkste Empfehlung sowohl in der ESMO- als auch in der EAU-Leitlinie ist, das Enfortumab Vedotin und das Pembrolizumab bereits in der Erstlinie einzusetzen.