Oral hearing: Eliglustat (Neues Anwendungsgebiet: Morbus Gaucher Typ 1, ≥ 6 bis < 18 Jahre, ≥ 15 kg KG)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und ich begrüße Sie herzlich zu unserer ersten Anhörung heute Morgen. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Professor Hecken. Unsere heutige Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffs Eliglustat. Es handelt sich um ein Orphan, hier in einem neuen Anwendungsgebiet, und zwar für Kinder und Jugendliche mit Morbus Gaucher im Alter von sechs Jahren und älter mit einem Körpergewicht von mindestens 15 Kilogramm. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 1. April 2025 und das zugrunde liegende Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Stellungnahmen sind eingegangen vom pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, von der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. (DGKJ) und von einem weiteren pharmazeutischen Unternehmer, der Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis müssten anwesend sein Herr Dr. Kienitz, Frau Dr. Kube, Frau Dr. Menz und Herr Dr. Dos Santos Capelo, für die Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin Herr Dr. Tuncel, für Takeda Pharma Frau Dr. Oppenheim und Frau Dr. Novotny

Ich bin anwesend, meine Kollegin ist leider kurzfristig erkrankt.

– okay, Frau Novotny ist nicht anwesend – sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Damit erhält zunächst der pharmazeutische Unternehmer Gelegenheit, in das Thema einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das mache ich, Herr Niemann.

Bitte schön.

Sehr geehrter Herr Niemann! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst einmal vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, heute die Nutzenbewertung von Eliglustat im Anwendungsgebiet der Behandlung des Morbus Gaucher bei Kindern und Jugendlichen mit Ihnen erörtern und auf offene Fragen eingehen zu können. Zu Beginn möchte ich Ihnen allerdings das anwesende Team von Sanofi vorstellen, das für den heutigen Austausch zur Verfügung steht: Herr Dr. Dos Santos Capelo aus dem Bereich Market Access, der Hauptverantwortliche für die Erstellung des Nutzendossiers. Weiterhin sind Frau Dr. Kube, ebenfalls aus dem Bereich Market Access, sowie unsere medizinische Expertin Frau Dr. Menz dabei. Mein Name ist Dr. Kienitz, und ich bin bei Sanofi Leiter des Bereichs EbM HEOR für den Bereich Onkologie und seltene Erkrankungen. Wie erwähnt, sprechen wir heute über die Nutzenbewertung unseres Orphan Drugs Eliglustat, Handelsname Cerdelga, zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Morbus Gaucher Typ 1, kurz GD1, im Alter von sechs Jahren und älter mit einem Körpergewicht von mindestens 15 Kilogramm, die mit einer Enzymersatztherapie, kurz ERT, stabilisiert und in Bezug auf Cytochrom-P450 Typ 2D6 langsame, intermediäre oder schnelle Metabolisierer sind. Im Folgenden möchte ich den hohen ungedeckten medizinischen Bedarf im vorliegenden Anwendungsgebiet aufzeigen und den Mehrwert von Eliglustat als neue Therapieoption für die betroffenen Kinder und Jugendlichen mit diesem seltenen Leiden erörtern. Der Morbus Gaucher ist die häufigste Erkrankung aus der Gruppe der sogenannten lysosomalen Speicherkrankheiten. Im Fall des Morbus Gaucher führt eine Genmutation zu einer stark reduzierten Aktivität des körpereigenen Enzyms Beta-Glukozerebrosidase, wodurch es zu einer intrazellulären Anreicherung von Glukozerebrosid kommt. Folge dieser Akkumulation ist eine Multisystemerkrankung, die insbesondere von viszeralen, hämatologischen und ossären Manifestationen geprägt ist. Insbesondere für pädiatrische Patienten stehen dabei Oberbauchbeschwerden im Vordergrund des klinischen Bildes. Darüber hinaus kommt es bei Kindern häufig zu Wachstumsretardierungen, wodurch diese, insbesondere auch in der Pubertät, einer erheblichen psychischen Belastung ausgesetzt sind. Unbehandelt nimmt die Erkrankung bei nahezu allen Patienten einen chronisch progredienten Verlauf, der unter anderem zu irreversiblen Knochenschäden führen kann – mit entsprechend schwerwiegenden Folgen für die weitere Entwicklung. Man unterscheidet drei Typen des Morbus Gaucher, wobei der hier diskutierte, nicht-neuropathische Typ 1 über 90 Prozent aller Fälle ausmacht. Für die kausale Behandlung von pädiatrischen GD1-Patienten waren mit Imiglucerase und Velaglucerase alpha bisher lediglich Enzymersatztherapien zugelassen. Wie diese Bezeichnung bereits verrät, basiert hierbei das Wirkprinzip darauf, den notwendigen Abbau des Glukozerebrosids durch die externe Zuführung alternativer Enzyme zu gewährleisten. Diese Therapien erfordern jedoch regelmäßige intravenöse Infusionen, typischerweise alle zwei Wochen, die jeweils mehrere Stunden in Anspruch nehmen und damit für die jungen Patienten eine hohe Therapielast darstellen. Demgegenüber handelt es sich bei Eliglustat um eine Substratreduktionstherapie, SRT. Hierbei wird durch die Hemmung der Glucosylceramid-Synthase die Bildung von Glukozerebrosid selbst reduziert. Eliglustat bietet dabei den Vorteil der oralen Verfügbarkeit, wodurch die hohe Therapielast der ERT von den Kindern und Jugendlichen mit GD1 genommen werden kann; denn durch den Wegfall der regelmäßigen und zeitaufwendigen Infusionstermine wird eine kindes- und jugendübliche Teilnahme am Schulunterricht und an Freizeitaktivitäten ermöglicht, was die psychosoziale Belastung langfristig deutlich reduziert. Auch können durch die perorale Einnahme von Eliglustat infusionsbedingte Nebenwirkungen bzw. Komplikationen vermieden werden. Insgesamt wird durch Eliglustat also eine deutliche Verbesserung der Versorgungssituation in der GD1-Therapie erreicht. Dies stellt einen erheblichen Wert dar, der für die Betroffenen sowie deren Familien nicht zu unterschätzen ist. Da keine kurativen Behandlungsmöglichkeiten für GD1 existieren, fokussieren sich die Therapieziele, speziell auch für pädiatrische Patienten, vorrangig auf eine Senkung der Symptomlast und eine Vermeidung von langfristigen sowie möglicherweise irreversiblen Komplikationen. Dabei wird ein Rückgang bzw. eine dauerhafte Normalisierung der Krankheitsmanifestation angestrebt und damit eine normale Entwicklung der betroffenen Kinder und Jugendlichen sowie eine Verbesserung des allgemeinen Wohlbefindens. Die formulierten Therapieziele sind unter klinischen Experten Konsens und werden sowohl von diesen als auch von Patientenorganisationen gleichermaßen als patientenrelevant angesehen. Eliglustat ist geeignet, die soeben beschriebenen Behandlungsziele zu erreichen. Das zeigt sich eindrücklich in den Ergebnissen der zulassungsbegründenden ELIKIDS Studie, in die überwiegend Kinder und Jugendliche mit GD1 eingeschlossen wurden und in der mit Studienbeginn ein Therapiewechsel von einer intravenösen Therapie, ERT-Therapie, auf die orale SRT mit Eliglustat stattfand. Die ELIKIDS Studie zeigte, dass unter der oralen Eliglustat-Therapie bis zum Abschluss der Langzeitbehandlungsphase nach zwei Jahren hinsichtlich viszeraler und hämatologischer Manifestation keine klinisch relevante Verschlechterung gegenüber der mehrjährigen Vorbehandlung mit einer ERT eintrat. Schon die Stabilisierung dieser Parameter ist bei einer progredienten Erkrankung wie Morbus Gaucher als therapeutischer Erfolg zu werten. Spezifisch für das Milzvolumen, eines der Hauptsymptome der GD1, ist hervorzuheben, dass in schweren Fällen eine Vergrößerung über das 15-fache der Norm auftreten kann. Dies birgt neben massiven Beschwerden einschließlich Schmerzen im Oberbauch zusätzlich das Risiko der Notwendigkeit einer Splenektomie oder des Auftretens einer Milzruptur. Die Stabilisierung bzw. Reduktion des Milzvolumens ist daher gemäß Konsens internationaler Experten ein zentrales Therapieziel. Darüber hinaus dürfte sich eine Verkleinerung der Milz im Besonderen bei Kindern und Jugendlichen unmittelbar positiv auf das Wohlbefinden und die Lebensqualität der Patienten auswirken. Insofern ist dieser Endpunkt unserer Einschätzung nach als höchst patientenrelevant einzustufen. Auch hinsichtlich ossärer Manifestationen konnten im Wesentlichen keine Verschlechterungen beobachtet werden, obwohl die Studienpopulation zu Baseline trotz Vortherapie mit einer ERT weitgehend bereits eine Knochenmarkinfiltration im mittelschweren bis schweren Bereich und eine verringerte Knochendichte aufwies. Dies ist besonders bedeutsam, da Knochenmanifestationen zu den schwerwiegendsten und am schwersten behandelbaren Aspekten der Erkrankung gehören und irreversible Schäden verursachen können. Gleichermaßen konnte im Pediatric Quality of Life Inventory keine klinisch relevante Verschlechterung festgestellt werden, was die Aufrechterhaltung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität trotz Wechsel der Therapieform belegt. Darüber hinaus zeigten die Kinder und Jugendlichen in der Studie ELIKIDS eine regelgerechte körperliche Entwicklung in Bezug auf das Körpergewicht, die Körpergröße und den Pubertätsstatus. Dies ist ein entscheidender Aspekt bei der Behandlung pädiatrischer Patienten mit Morbus Gaucher, da Wachstumsstörungen und eine verzögerte Pubertät zu den charakteristischen Merkmalen der Erkrankung gehören und eine erhebliche psychosoziale Belastung für die betroffenen Kinder und Jugendlichen darstellen können. Bezüglich des Sicherheitsprofils von Eliglustat konnten in der ELIKIDS Studie keine abweichenden Signale im Vergleich zur Erwachsenenpopulation festgestellt werden, sodass dies insgesamt auch für pädiatrische Patienten als günstig eingestuft werden kann. Damit möchte ich schließen und zusammenfassend festhalten, dass aus unserer Sicht mit Eliglustat nunmehr auch für Kinder und Jugendliche mit GD1 eine wirksame, gut verträgliche und aufgrund der oralen Applikation auch einfach zu handhabende Therapieoption zur Verfügung steht, die geeignet ist, zentrale Therapieziele bei gleichzeitiger Reduktion der Therapielast zu erreichen. Damit bedanke ich mich für Ihre Aufmerksamkeit und stehe jetzt mit meinem Team für Ihre Fragen zur Verfügung.

Vielen Dank, Herr Dr. Kienitz. Ich beginne mit einer Frage an die Kliniker: Können Sie uns den typischen Krankheitsverlauf von Kindern und Jugendlichen mit Morbus Gaucher Typ 1 unter Enzymersatztherapie beschreiben? Welche Therapieziele sind nach einem Wechsel auf eine Substratreduktionstherapie anzustreben? Welche Symptome und klinische Ereignisse stehen bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Gaucher Typ 1 im Vordergrund? Die Frage richtet sich wohl an Herrn Dr. Tuncel.

Bin ich der einzige Kliniker? – Herzlichen Dank für die Einladung. Der typische Verlauf von Morbus Gaucher nach Beginn der Enzymersatztherapie ist so, dass die Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose bei uns in Deutschland oft eine ausgeprägte Hepatomegalie und eine Splenomegalie aufweisen. Im Blutbild sind auch oft eine Anämie und Thrombozytopenie zu sehen. Was den Eltern oft auffällt, ist zusätzlich, dass die Kinder im Vergleich zu ihren Altersgenossen kleinwüchsig sind. Nach Beginn der Enzymersatztherapie erholt sich innerhalb sechs bis zwölf Monaten die Hepatosplenomegalie. Also das Volumen der Milz und der Leber reduziert sich drastisch. Die Anämie und die Thrombozytopenie normalisieren sich in der Regel bei einer Großzahl der Patienten. Das Ziel mit Eliglustat soll wohl sein, dass das dann aufrechterhalten wird, was durch die Enzymersatztherapie erreicht wurde. Das heißt, Eliglustat wird nicht als Initialtherapie begonnen, sondern die Kinder müssen erst einmal mit der Enzymersatztherapie stabilisiert werden. Es müssen eine gleichmäßige oder eine kontinuierliche Milzvolumenreduktion, Lebervolumenreduktion, eine Normalisierung von Hämoglobin und Thrombozytenzahl erreicht werden. Daraufhin soll dann mit Eliglustat begonnen und das dann aufrechterhalten werden.

Vielen Dank. Die Fragerunde ist eröffnet. Wer möchte? – Frau Keuntje von der KBV, bitte.

Schönen guten Tag! Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, und zwar geht es dabei um die Dosierung. Es wurde von der Fachberatung Medizin kritisch angemerkt, dass bei 22 der 51 Patienten zu Beginn die Eliglustat-Dosis etwas zu niedrig war und dass es hier keine Angaben gab, wann und bei wie vielen Patienten letztendlich die Dosis angepasst worden ist, die der Fachinformation entspricht. Vielleicht kann der pU dazu noch Angaben machen und sich äußern. Das wäre sehr nett.

Danke, Frau Keuntje. – Wer möchte für den pU antworten? – Frau Dr. Menz.

Zunächst ist hervorzuheben, dass bei Studien mit pädiatrischen Patienten eine Anpassung der Dosierung im Studienverlauf basierend auf der Pharmakokinetik nicht unüblich ist und auch dem wissenschaftlichen Standard entspricht. Dies ist insbesondere bei seltenen Erkrankungen mit begrenzter Patientenzahl von Bedeutung, um die bestmögliche Evidenz zu generieren. Eliglustat wurde in der Studie ELIKIDS als Hartkapsel in verschiedenen Dosierungen verabreicht, wobei sich die individuelle Dosis nach dem CYP2D6-Metabolisierungsstatus, dem Alter und dem Körpergewicht der Patienten richtete. So ist es auch in der Fachinformation beschrieben. Weiterhin war die Dosierung abhängig von den Ergebnissen einer präspezifizierten Pharmakokinetik (PK)-Analyse. Es wurde eine PK-Analyse der ersten zehn Extensive Mobilizers in den beiden Altersgruppen 2 bis 12 Jahre, 12 bis 18 Jahre durchgeführt, um die Eliglustat-Exposition zu bewerten und festzustellen, ob das Dosierungsschema geeignet war, die Zielexposition von Eliglustat zu erreichen. Dies war definiert als die Exposition von Eliglustat, die den von der Physiologie-basierten Pharmakokinetik-Modellierung hergeleiteten PK-Parametern für Erwachsene auf Grundlage des CYP2D6-Metabolisierungsstatus entsprach.

Frau Keuntje, beantwortet das Ihre Frage?

Nicht so ganz. Vielleicht habe ich mich auch unklar ausgedrückt. Ab welchem Zeitpunkt waren diese Patienten, die zunächst unterdosiert waren, in der Hauptbehandlungsphase auf der korrekten, auf der Zieldosis der Studie eingestellt?

Frau Dr. Menz.

Das ist mir nicht bekannt. Es tut mir leid.

Ich möchte ergänzen.

Herr Kienitz.

Aufgrund des Clinical Study Reports (CSR) oder der Daten, die wir zu der Studie haben, haben wir tatsächlich keine Kenntnis.

Okay. Frau Keuntje, die Frage ist beantwortet.