Oral hearing: Tislelizumab (Neues Anwendungsgebiet: Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, PD-L1-Expression ≥ 5, HER2-, Erstlinie, Kombination mit Platin- und Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie)

Einen schönen guten Tag, meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Montag, unser Anhörungstag. Wir haben uns heute Morgen schon warmgelaufen und gehen jetzt in die zweite Halbzeit, dazu begrüße ich Sie. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Professor Hecken. Wir haben jetzt zweimal hintereinander die Befassung mit einem Wirkstoff im Zuge eines gebündelten Verfahrens. Das dient der Effizienzerhöhung und erleichtert die Terminsteuerung für alle Beteiligten, im Grunde eine gute Sache. Wir müssen uns etwas konzentrieren, damit wir das gemeinsam gezielt und strukturiert hinbekommen. Da bin ich sehr zuversichtlich. Die heutige Anhörung bezieht sich auf den Wirkstoff Tislelizumab, hier zunächst in drei verschiedenen Anwendungsgebieten. Im Teil eins geht es darum, dass der Wirkstoff in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen und metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus bei erwachsenen Patienten, deren Tumoren eine PD-L1-Expression mit einem TAP-Score von ≥ 5 aufweisen, angewendet wird. Mein Vorschlag ist, dass ich die anderen beiden Gebiete auch vorstelle und wir die Struktur gemeinsam soweit geklärt haben, um dann Stück für Stück in die einzelne Abarbeitung zu kommen. Im zweiten Teil unserer heutigen Anhörung geht es wiederum um diesen Wirkstoff, jetzt als Monotherapie in der Anwendung zur Behandlung des nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus nach vorheriger platinbasierter Chemotherapie bei erwachsenen Patienten. Der dritte Teil dieser Zusammenfassung im Gebiet Ösophagus-Magenkarzinom bezieht sich auf die Anwendung von Tislelizumab in Kombination mit platin- und fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten HER2-negativen Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs bei erwachsenen Patienten, deren Tumoren eine PD-L1-Expression mit einem TAP-Score von ≥ 5 aufweisen. Das sind die drei Gebiete, über die wir heute sprechen. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. März 2025 und das vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Dossier. Zu den drei Gebieten sind schriftliche Stellungnahmen eingegangen, die ich jeweils einzeln kurz aufrufe. Zum Teilgebiet 1: Stellungnahmen von BeiGene Germany GmbH, außerdem von Leo Pharma GmbH und MSD Sharp & Dohme GmbH, für die Fachgesellschaften haben sich die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie sowie die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen mit einer gemeinsamen Stellungnahme eingebracht. Zusätzlich ist als Fachexperte Herr Professor Quaas vom Institut für Pathologie der Uni Klinik Köln mit einer Stellungnahme vertreten und schließlich der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zu dem Teil 2, über den wir heute sprechen, sind Stellungnahmen eingegangen von BeiGene Germany GmbH, der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, AIO, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, DGHO, und der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen, DGVS, wiederum als gemeinsame Stellungnahme, darüber hinaus eine Stellungnahme von MSD Sharp & Dohme GmbH, von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller, vfa. Zu unserem dritten Teil sind Stellungnahmen eingegangen: wiederum vom pharmazeutischen Unternehmer BeiGene Germany GmbH und der Arbeitsgemeinschaft Internistischer Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, wiederum als gemeinsame Stellungnahme. Von den pharmazeutischen Unternehmen gibt es eine Stellungnahme von AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Astellas Pharma GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Gilead Science GmbH und von MSD Sharp & Dohme GmbH und des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Wie immer wird bei unseren Anhörungen ein Wortprotokoll geführt, dafür muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer BeiGene Germany müssten anwesend sein Herr Stolskij, Frau Dr. Reinart, Frau Bauer und Herr Dr. Pägelow, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr PD Dr. Thuss-Patience und Herr Professor Dr. Wörmann,

Ich bin da. Herr Professor Wörmann kommt gleich wahrscheinlich auch dazu. Der ist noch in einer Parallelsitzung. Das hat er mit gerade geschrieben.

– Haben Sie vielen Dank. – für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten Herr Professor Dr. Möhler und Herr Professor Dr. Dr. Götze, für das Institut für Pathologie der Uniklinik Köln Herr Professor Dr. Quaas, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Abromeit und Frau Cvejic, für LEO Pharma Frau Dr. Link und Frau Koch, für Bristol-Myers Squibb Frau Treffler, Frau Streicher, Frau Pichl und Frau Seitz, für AbbVie Deutschland Frau Horn und Frau Dr. Kliemt, für Astellas Pharma Herr Dr. Rauchensteiner und Frau Dr. Büssgen, für Gilead Sciences Herr Dr. Hack und Frau Dr. Prasad sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Damit sind wir im Grunde mit der Vorrede durch. Meine Frage wäre an den pharmazeutischen Unternehmer: Sie erhalten die Gelegenheit, jetzt einzuführen. Möchten Sie es so machen, dass wir das dreiteilen, dass Sie jeden Teil extra machen? Oder möchten Sie das zusammengefasst vortragen? Wie haben Sie sich das vorgestellt?

Wir machen das einmal allgemein, das reicht uns dann.

Herr Stolskij, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Das ging schnell. Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Niemann! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst möchte ich meine Kolleginnen und meinen Kollegen, die heute mit mir hier sind, bitten, sich kurz vorzustellen.

Schönen guten Tag, Dennis Pegelow mein Name. Ich bin verantwortlich für die Dossiererstellung gewesen und freue mich auf den heutigen Austausch.

Hallo. Nina Reinart ist mein Name. Ich bin heute für die medizinischen Fragestellungen verantwortlich.

Guten Mittag. Mein Name ist Anna-Lena Bauer. Ich war ebenso verantwortlich für die Dossiererstellung.

Vielen Dank an das Team. Mein Name ist Alexander Stolskij, und ich leite den Bereich Market Access bei BeiGene Deutschland. – Sie haben es schon gesagt, Herr Niemann, aber in aller Kürze: Heute geht es um Tislelizumab, unseren PD-L1-Inhibitor. Die drei Anwendungsgebiete, die heute im Fokus stehen, sind: Tislelizumab zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus in der ersten und in der zweiten Linie und Tislelizumab zur Erstlinienbehandlung des Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Wir haben Tislelizumab im September letzten Jahres in Deutschland eingeführt und unsere Dossiers im Dezember als Bündel in sechs Anwendungsgebieten insgesamt eingereicht. Die ersten drei Indikationen besprechen wir jetzt, und gleich im Anschluss dürfen wir zu den drei Anwendungsgebieten beim Lungenkarzinom sprechen. Ich gehe im Folgenden auf drei Punkte ein, zum einen auf den heutigen Stellenwert moderner Immuntherapien, vor allem bei den eben genannten Indikationen, des Weiteren auf die zweckmäßige Vergleichstherapie und schließlich auf den nach wie vor bestehenden hohen medizinischen Bedarf. Was ist der Stellenwert moderner Immuntherapien? In der vergangenen Dekade hat ein Paradigmenwechsel von der Chemotherapie zu modernen Immuntherapien wie Tislelizumab stattgefunden. Chemotherapeutische Regime kommen heute eigentlich nur noch dann zum Einsatz, wenn moderne Immuntherapien nicht angezeigt sind. Warum ist das so? Der Wirkmechanismus von Checkpoint-Inhibitoren wie Tislelizumab unterscheidet sich grundlegend von dem der Chemotherapie. Sie unterstützen das Immunsystem der Erkrankten in dessen natürlicher Funktion, die Tumorzellen zu bekämpfen. Gegenüber dem bisher geltenden Standard, den Chemotherapien, beweisen alle modernen Immuntherapien eine stark verbesserte Wirksamkeit bei gleichzeitig guter Verträglichkeit für die Patientinnen und Patienten. Tislelizumab reiht sich hier mit absolut überzeugenden Daten in diesem neuen Therapiestandard ein, der für viele Patientinnen und Patienten einen echten Unterschied macht. Für das Ösophaguskarzinom sehen wir mit Tislelizumab in der ersten Linie das längste Gesamtüberleben in der Wirkstoffklasse. Beim Magenkarzinom sehen wir beim Gesamtüberleben den zweitbesten Wert. Aber der oben genannte Paradigmenwechsel erreicht uns jetzt auch hier im AMNOG. Unsere Studien, die Tislelizumab gegen Chemotherapien untersucht haben, sind nun nicht mehr geeignet, einen Zusatznutzen abzuleiten. Das Ergebnis der Nutzenbewertungen können wir daher nachvollziehen und haben es auch größtenteils antizipiert. Gleichwohl stellt sich für uns aber die Frage nach der Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Gerade beim Adenokarzinom des Magens hat sich die zweckmäßige Vergleichstherapie zeitgleich mit der Einreichung des Dossiers geändert. Diese Änderung führte zu einer Aufteilung der Populationen, die wir nicht nachvollziehen können. Wann kommen heutzutage PD-L1-Inhibitoren zum Einsatz? Was bedeutet das für die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie? Die Wirkstoffe und speziell Tislelizumab kommen zum Einsatz, wenn im Tumorgewebe das Protein PD-L1 exprimiert wird. Daher wird sowohl gemäß der deutschen S3-Leitlinie als auch der „Onkopedia“-Leitlinie vor Beginn einer Therapie die histologische Bestimmung des PD-L1-Expressionsstatus empfohlen. Auch die Zulassungsbehörden sind bei dieser Wirkstoffklasse inzwischen dazu übergegangen, den Einsatz der Antikörper davon abhängig zu machen, ob das Tumorgewebe, vereinfacht gesagt, PD-L1-positiv ist oder nicht. Diese Expression kann man mit verschiedenen Testmethoden feststellen, und alle Testmethoden haben das gleiche Ziel: Ist das Tumorgewebe PD-L1-positiv oder nicht? Danach muss sich die zweckmäßige Vergleichstherapie richten. Das Anwendungsgebiet von Tislelizumab ist hier eindeutig und ermöglicht eine eindeutige zVT-Setzung. Wo sind wir uns einig? Für Patientinnen und Patienten, die einen TAP-Score > 5 haben, kann die Chemotherapie nicht zVT sein. Wo sind wir uns nicht einig? Haben die Patientinnen und Patienten einen TAP-Score < 5, dann kommt zwar eine Chemotherapie in Betracht, aber das ist nicht mehr das Anwendungsgebiet von Tislelizumab. Das IQWiG sagt es in der Bewertung selbst. Eine Schnittmengendiskussion zu den unterschiedlichen Testmethoden und Grenzwerten ist rein theoretischer Natur. Zum Abschluss möchte ich auf den therapeutischen Bedarf zu sprechen kommen. Es sind in der letzten Dekade große Fortschritte durch diese Wirkstoffklasse erzielt worden. Dennoch ist für Patientinnen und Patienten im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium im Allgemeinen keine kurative Therapie mehr möglich. Daran können auch die Immuncheckpoint-Inhibitoren nichts ändern. Die Therapie erfolgt daher palliativ mit dem Ziel, die Symptome zu lindern, die Lebensqualität zu erhalten, ein Tumoransprechen zu erzielen und damit das Gesamtüberleben zu verlängern. Hier überzeugen die Daten von Tislelizumab auf ganzer Linie. Dementsprechend sind wir davon überzeugt, dass Tislelizumab einen wichtigen Beitrag in der Versorgung leisten wird. Damit komme ich zum Ende meiner Einführung und freue mich auf die Diskussion. – Vielen Dank.

Ich danke Ihnen. Vielen Dank. – Wir kommen zur Fragerunde. Ich möchte die zunächst mit einer allgemeinen Frage übergreifend zu den drei Teilen beginnen. Eine Frage an die Kliniker: Wie beurteilen Sie den Stellenwert von Tislelizumab in der Versorgung im Verhältnis zu anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren? Gibt es eine Patientengruppe, für die Tislelizumab besonders geeignet ist? Wer möchte von den Klinikern dazu etwas sagen? – Ich sehe eine Hand, habe aber keinen Namen dazu.

Ich habe meine Hand gehoben. Ich weiß nicht, wer noch.

Ich kann den Namen nicht erkennen. Herr Thuss-Patience, bitte schön.

Wie die Firma BeiGene klar ausgeführt hat, sind die Checkpoint-Hemmer aus der Therapie nicht mehr wegzudenken. Sie verbessern das Überleben dramatisch. Beim Ösophagus-Plattenepithelkarzinom beispielsweise sind in der entsprechenden Studie mit Tislelizumab 44 Prozent versus 65 Prozent der Patienten nach zwölf Monaten noch am Leben, wenn sie einen Checkpoint-Hemmer erhalten. Ähnlich deutlich sind die Ergebnisse beim Adenokarzinom des Magens, sodass wir in den Leitlinien sicher empfohlen haben, dass eine PD-L1-Bestimmung erfolgen muss. Wenn der bestimmte Wert erreicht wird, muss ein Checkpoint-Hemmer hinzugenommen werden. Im Vergleich zu den anderen Checkpoint-Hemmern ist die Meinung der allermeisten Onkologen, dass es sinnvoll ist, wenn man eine weitere Option hat, aber Vergleiche zwischen den verschiedenen Checkpoint-Hemmern, Unterschiede zwischen den verschiedenen Checkpoint-Hemmern sind bisher in der Klinik nicht angekommen, sodass wir uns über ein weiteres Medikament freuen, aber nicht irgendwie eine Wertung innerhalb der verschiedenen Checkpoint-Hemmer durchführen würden.

Vielen Dank. – Herr Professor Dr. Dr. Götze, bitte.

Ich möchte ergänzen: Wenn man, das darf man natürlich nicht machen, die Studien gegenüberstellt, 648- oder auch die 590-Studie, ist Tislelizumab immer sogar einen Tick besser. Das darf man nicht vergleichen, wenn man die Arme vergleicht. Trotzdem will ich dazu anhalten, dass für die Patienten der Zusatznutzen, gerade beim Plattenepithelkarzinom, in dem Backbone besteht, weil das Backbone letztendlich nur praktisch platinbasiert ist, und Sie können auch hier ein Taxan hinzufügen. Das ist typisch für asiatische Studien, zum Teil auch mit einigen anderen Substanzen, die wir kennen. Das ist sehr effektiv, und es gibt dem Arzt eine andere Freiheit in der Behandlung.

Danke. – Herr Professor Dr. Möhler, bitte.

Ich kann mich dem anschließen. Wichtig für uns ist, dass wir die Toxizität im Blick haben. Wir werden auf dem amerikanischen Krebskongress und auf dem europäischen Krebskongress Daten zeigen, wo wir Nivolumab, Pembrolizumab und Tislelizumab insbesondere für die Grad-3-Toxizitäten verglichen haben. Hier sieht es so aus, als ob das Tislelizumab bei gleicher Wirksamkeit weniger Grad-3-, also schwere Toxizitäten, hat. Gleichzeitig ist zu betonen, dass sowohl Nivolumab als auch Pembrolizumab und Tislelizumab nur in bestimmten wöchentlichen Regimen gegeben werden können, zum Beispiel Pembro drei- oder sechswöchig, Nivo zwei- oder vierwöchig. Beim Tislelizumab haben wir die Möglichkeit, das ebenfalls zweiwöchig oder demnächst vierwöchig oder auch sechswöchig zu geben. Wir haben mit dem Tislelizumab sicher zusätzliche Optionen, es in Kombination mit unterschiedlichen Backbones zu kombinieren.

Danke, Herr Professor Möhler. – Das Vorgehen ist jetzt so, dass wir einmal aufrufen, ob es eine allgemeine Frage übergreifend zu den drei Teilen gibt. Danach rufen wir die drei Teile einzeln auf und diskutieren sie. Vorab die Frage: Gibt es noch eine Frage oder Nachfrage zu dem Wirkstoff an sich übergreifend über die drei Teilgebiete?

Ich hatte mich zu allen dreien gemeldet.