Oral hearing: Exagamglogen autotemcel (Sichelzellkrankheit mit rezidivierenden vasookklusiven Krisen; ≥ 12 Jahre; keine HLA-kompatible verwandte Stammzellspende verfügbar)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir beschäftigen uns jetzt mit D-1145 und D-1146, zum einen Exagamglogen autotemcel zur Behandlung der Beta-Thalassämie und zum anderen zur Behandlung der Sichelzellkrankheit mit rezidivierenden vasookklusiven Krisen. Wir haben diese beiden Anhörungen zusammengezogen. Wir haben bei beiden, weil es sich um ein Orphan handelt, neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin. Beide sind vom 15. April dieses Jahres. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Vertex Pharmaceuticals müssten anwesend sein Herr Dr. Stemmer, Frau Schmitt, Herr Dr. Dr. Patchev und Herr Petry, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Frau Dr. Hoferer, für die Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin Herr Professor Dr. Kunz und Herr Professor Dr. Kulozik, für die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie Herr Dr. Lobitz und Herr Professor Dr. Cario, für die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie Herr Professor Dr. Meisel, für die Charité Universitätsmedizin Berlin Frau PD Dr. Oevermann, für die Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Tübingen Herr Professor Dr. Schulte – er fehlt – und Herr Professor Dr. Lang, für die Medizinische Klinik III für Hämatologie und Onkologie des Klinikums der Universität München Frau Dr. Distelmaier, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken und Frau Feuer, für BIO Deutschland Frau Schöbel und Frau Dr. Wöhling sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Herr Dr. Stemmer, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit zu einer kurzen Einführung. Ich möchte Ihnen einleitend Exa-Cel kurz vorstellen. Mit Ihrem Einverständnis wird Herr Petry unsere Stellungnahme zusammenfassen.

Ja, gern.

Super. – Herr Petry ist bei Market Access zuständig für Exa-Cel. Uns begleiten zudem Frau Schmitt aus der Statistik und Herr Patchev aus der Medizin. Mein Name ist Volker Stemmer, ich leite Market Access bei Vertex in Deutschland. Exa-Cel ist für die transfusionsabhängige Beta-Thalassämie und die schwere Sichelzellkrankheit zugelassen. Exa-Cel ist eine Zelltherapie aus körpereigenen hämatopoetischen Stammzellen, die mit der Hilfe der CRISPR-Cas-Technologie spezifisch und vor allem dauerhaft editiert werden. Exa-Cel ist weltweit die erste Therapie, die CRISPR-Cas nutzt. Besonders an Exa-Cel ist auch, dass Exa-Cel die Reaktivierung des fetalen Hämoglobins nutzt, um beide Krankheiten funktional zu heilen. In unserer Stellungnahme haben wir versucht, die wesentlichen Punkte des G-BA zu adressieren. Begründungen für die Datenschnitte, ITT-Analysen und naive indirekte Vergleiche liegen nun vor. Für eine Therapie mit kurativem Anspruch wie Exa-Cel ist darüber hinaus der Nachweis der Dauerhaftigkeit des Therapieeffekts von besonderer Bedeutung. Dazu haben wir mit der Stellungnahme einen neuen Datenschnitt mit dafür ausreichend langer Beobachtungsdauer vorgelegt. Darin erreichen 96 Prozent der behandelten Sichelzellpatienten eine Freiheit von vasookklusiven Krisen über mindestens ein Jahr. 98 Prozent der behandelten Thalassämie-Patienten erreichen sogar eine dauerhafte Transfusionsfreiheit. In einer ITT-Analyse gelten Patienten, die kein Exa-Cel erhielten, als Non-Responder. Die Erfolgsraten der Studien ändern sich dadurch numerisch. Das Ergebnis, nämlich dass die Therapie durch Exa-Cel eine erhebliche Verbesserung erfährt, ändert sich dadurch aber nicht, vor allem, wenn man die geringe Wirksamkeit der Standardbehandlungen berücksichtigt. Beispielsweise erreicht naturgemäß kein Thalassämie-Patient mit einer Transfusionstherapie eine Transfusionsfreiheit. Mit Exa-Cel sind es selbst in der ITT-Analyse noch rund 90 Prozent. Das Nebenwirkungsprofil von Exa-Cel entspricht im Wesentlichen dem der vorbereitenden Chemotherapie. Zusätzliche Exa-Cel-spezifische Sicherheitsaspekte wurden in den Studien nicht beobachtet. Exa-Cel bietet damit einen Zusatznutzen, dessen Ausmaß aus unserer Sicht erheblich ist. Jetzt möchte ich Herrn Petry bitten, die wichtigsten Punkte unserer Stellungnahme zusammenzufassen.

Vielen Dank. Guten Tag, Herr Professor Hecken! Vielen Dank, Herr Stemmer. Meine Damen und Herren! Ich möchte im Folgenden gerne auf zwei Kernaspekte unserer Stellungnahme eingehen. Das erste ist die Dauerhaftigkeit des Therapieeffekts und zweitens das Vorliegen eines dramatischen Effekts. Zum ersten Punkt, der Dauerhaftigkeit: Schon die im Dossier bereitgestellten Datenschnitte wiesen eine mediane Nachbeobachtungszeit von mehr als drei Jahren in der Beta-Thalassämie auf. In der Sichelzellkrankheit haben wir das zum damaligen Zeitpunkt noch nicht ganz erreicht. Mit dem jetzt aber in der Stellungnahme vorgelegten Datenschnitt, der im Rahmen des Zulassungsprozesses für die britische Zulassungsbehörde MHRA erstellt wurde, liegt in beiden Indikationen eine mediane Nachbeobachtungsdauer von über drei Jahren vor. Wir wissen aus den Verfahren der Anwendungsbegleitenden Datenerhebung, dass eine Nachbeobachtungszeit von drei Jahren als angemessen erachtet wird, die Dauerhaftigkeit eines Behandlungseffekts zu zeigen. Diese Vorgabe wird nun erfüllt. In der TDT kommt noch dazu, die durchschnittliche Dauer der Transfusionsfreiheit beträgt, wie in der Stellungnahme dargelegt, bei Exa-Cel 39 Monate. In anderen Verfahren wurde zum Nachweis der Dauerhaftigkeit der Transfusionsfreiheit ein Zeitraum von 24 Wochen gefordert. Exa-Cel übertrifft diesen Effekt um ein Vielfaches. Dieser dauerhaft beobachteten Wirksamkeit liegt die präzise und irreversible Geneditierung mittels CRISPR-Cas9 zugrunde. Es ist kein biologischer Prozess bekannt, der eine Reversibilität der Geneditierung mittels CRISPR-Cas9 ermöglicht. Das wird von den stabilen Werten der editierten Allele, aber auch von deren direkten biologischen Konsequenzen wie dem jetzt erhöhten fetalen Hämoglobin und Gesamthämoglobin und der Expression von fetalem Hämoglobin in nahezu allen Erythrozyten belegt. Sobald die durch Exa-Cel editierten Zellen entcrafted sind, tritt ein dauerhafter klinischer Effekt ein. Zum zweiten Punkt, dem Vorliegen eines dramatischen Effekts: Herr Stemmer hat es erwähnt, bezogen auf die mit Exa-Cel behandelten Patienten erreichen 98 Prozent der Beta-Thalassämie-Patienten eine Transfusionsfreiheit über zwölf Monate. Alle, die diesen Endpunkt erreicht haben, sind auch danach bis heute völlig transfusionsfrei. 96 Prozent der Sichelzellpatienten erreichen eine Freiheit von vasookklusiven Krisen über mindestens zwölf Monate und in der Regel deutlich länger. Hospitalisierungen aufgrund vasookklusiver Krisen sind kaum noch nötig. Das allein stellt unserer Meinung nach bereits einen dramatischen Effekt dar. Dieser Effekt wurde in Zulassungsstudien nach der Infusion von Exa-Cel gemessen. Das ist unserer Ansicht nach im Falle von Zell- und Gentherapien sachgerecht, da bei Anwendung des ITT-Prinzips Patienten eingeschlossen und als Non-Responder gewertet würden, die nie mit Exa-Cel behandelt wurden. Es ist sogar irreführend, nicht behandelte Patienten in die Auswertung der Wirksamkeit einzubeziehen, weil damit die Wirksamkeit unterschätzt, wird und somit verfälschte Rückschlüsse gezogen werden. Der Transparenz halber haben wir dennoch die ITT-Ergebnisse im Rahmen der Stellungnahme übermittelt. Auch diese bestätigen die erheblichen Verbesserungen, die mit Exa-Cel einhergehen. Kurz noch zum Sicherheitsprofil: Unerwünschte Ereignisse treten aufgrund der Einmalgabe nach einer kryoablativen Konditionierung zeitlich konzentriert auf. Das Sicherheitsprofil entspricht im Allgemeinen dem der Konditionierung mit Busulfan und dem einer autologen Stammzelltransplantation. 24 Monate nach Infusion traten kaum noch unerwünschte Ereignisse auf. Diese wurden von den Prüfärzten als nicht im Zusammenhang mit Exa-Cel stehend bewertet. Zusätzlich zu den Ergebnissen der Zulassungsstudien haben wir die Ergebnisse indirekter Vergleiche zur Effektivität dargestellt. Diese vergleichen Exa-Cel mit Daten der zVT aus der Literatur und im Vergleich mit Versorgungsdaten aus anderen Ländern. Auf Wunsch des G-BA stellen wir diese in der Stellungnahme nur noch deskriptiv und ungewichtet dar. All diese Analysen zeigen aber eines sehr deutlich: Unter symptomatischer zVT können Patienten naturgemäß in der Beta-Thalassämie keine Transfusionsfreiheit erreichen und in der SCD nur in den seltensten Fällen eine Freiheit von vasookklusiven Krisen. Die von Exa-Cel gezeigten Effekte sind so groß, dass sie sich nicht durch methodische Limitationen oder die Einwirkung von Störgrößen erklären lassen, was letztlich die Definition eines dramatischen Effekts ist. Zusammengefasst: Patienten erreichen nach der Behandlung mit Exa-Cel eine funktionelle Heilung, also eine Freiheit von Transfusion bzw. vasookklusiven Krisen. Das ist insbesondere unter Berücksichtigung der Tatsache, dass es mit bisherigen Therapieoptionen nicht möglich ist und dass eine Stammzelltransplantation für die allermeisten Patienten nicht infrage kommt, als dramatische Verbesserung einzustufen. Daraus ergibt sich in Kombination mit Vorteilen in weiteren Parametern nach Meinung von Vertex ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen für die Patienten in beiden Anwendungsgebieten. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Stemmer und Herr Petry. Ich beginne einmal. Ich habe drei Fragen. Der erste Komplex bezieht sich auf die Beta-Thalassämie. Hier möchte ich gern von den Klinikern wissen, welche klinische Bedeutung der hier zur Bewertung anstehende Wirkstoff zur Behandlung der Beta-Thalassämie vor dem Hintergrund der anderen verfügbaren Therapieoptionen hat. Das ist die Einordnung dessen, was gerade an Effekten beschrieben worden ist. Mich interessiert auch, welche Bedeutung insbesondere zur Abschätzung von Langzeiteffekten Eisenüberladungen im Rahmen der Beta-Thalassämie haben. Das wäre das, was ich zu dem Komplex an die externen Sachverständigen als Frage hätte. Sie haben das gerade schon mitbeantwortet, Herr Petry: Aufgrund welchen Anlasses wurde der in der schriftlichen Stellungnahme vorgelegte Datenschnitt vom 2. Januar 2025 erhoben? Sie müssten für das Protokoll noch einmal ausdrücklich sagen, dass das für den Regulator gemacht wurde, weil das wichtig ist. Dann habe ich eine Frage zur Sichelzellkrankheit, also zum zweiten Dossier, an den pharmazeutischen Unternehmer. Die Mobilisierung von CD34-positiven Stammzellen und die Myeloablation sowie das vorübergehende Absetzen der Standardmedikation sind bekanntermaßen notwendige Schritte vor der Exa-Cel-Infusion. Uns ist aufgefallen, dass von den 63 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten 16, also immerhin mehr als ein Viertel, die Behandlung abgebrochen haben, weil sie keine weitere Apherese durchführen wollten oder weil nur eine unzureichende Anzahl von hergestellten Zellen trotz mehrfacher Entnahme vorgelegen hat. Dieses Risiko einer unzureichenden Mobilisierung und Apherese bei Patienten mit der Sichelzellkrankheit hat auch zu dem entsprechenden Warnhinweis in der Fachinformation geführt. Wie schätzen Sie die damit einhergehenden medizinischen Risiken ein? Warum halten Sie die Auswertung der Teilpopulation, die Exa-Cel erhalten hat, dennoch für geeigneter als die der Gesamtpopulation? Das ist zunächst eine technische Frage, die aber möglicherweise für die klinischen Experten von Relevanz sein wird. Wer macht das zunächst für den pharmazeutischen Unternehmer? Danach gebe ich die Frage, wie der heutige Therapiestandard vor der Verfügbarkeit des in Rede stehenden Wirkstoffs ist, an die Kliniker weiter. Wer möchte für den pU antworten? – Herr Patchev, bitte.

Wir beginnen mit der Frage zur Sichelzellkrankheit: Sie haben recht, es gab Dropouts in der Studie, bevor die Patienten Exa-Cel erhalten konnten. Es war aber mitnichten so, dass die alle aufgrund unzureichender Aphereseergebnisse die Studie abgebrochen haben. Das waren sieben von den 16, die Sie angesprochen haben. Bei denen konnte die Zellzahl nicht erreicht werden, die notwendig ist. Das ist eine durchaus bekannte Schwierigkeit bei der Sichelzellkrankheit, vor allem, weil wir hier im Gegensatz zur Thalassämie aus Sicherheitsgründen die Mobilisierung nicht mit zwei Wirkstoffen durchführen können, sondern auf das G-CSF verzichten müssen. Das heißt, wir können hier nicht so stark stimulieren. Ja, es gab sieben Patienten, bei denen die Behandlung nicht durchgeführt werden konnte. Die anderen Patienten haben die Studie aus anderen Gründen verlassen, nicht sicherheitsrelevant und nicht mit der Apherese im Zusammenhang stehend, sondern es ist ein bekanntes Phänomen in dieser Patientenpopulation, dass die Patienten Studien a) gerne oder eher meiden und b) sich das vor allem bei so komplexen, großen Studien auch anders überlegen. Warum wir die Auswertung der nur behandelten Patienten für die Abschätzung des Wertes der Therapie für sachgerecht halten, liegt genau darin begründet, dass wir es hier mit einer einmaligen Therapie zu tun haben, die letztendlich dazu dienen soll, die Patienten langfristig funktionell zu heilen. Dementsprechend ist es für uns wichtig, das in den Vordergrund zu stellen. Hier halten wir diese gemeinsame Auswertung von Patienten, die aus unterschiedlichsten Gründen die Studie abgebrochen haben, für schwer zu interpretieren. Deshalb haben wir unsere Analysen auf die behandelten Patienten fokussiert. Nichtsdestotrotz haben wir die geforderten ITT-Analysen vorgelegt. Vielleicht noch kurz, Herr Hecken, zu den Risiken, die Sie angesprochen haben: Durch das Absetzen der Standardtherapie steigen diese nicht an. Wir haben auch diese Daten vorgelegt. Die vasookklusiven Krisen nehmen durch das Absetzen des HU eher nicht zu, sondern eher ab, weil die Patienten in der Zeit für die Vorbereitung auf die Mobilisierung und Apherese entsprechende Austauschtransfusionen bekommen. Das heißt, da kommt es nicht zu einem gestiegenen Risiko für unerwünschte Ereignisse.

Danke schön. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich habe mich als erster gemeldet, weil ich die Stellungnahme koordiniert habe, damit Sie sehen, wer dabei ist. Es ist eine ungewöhnlich große Gruppe von Experten, die sich hier gemeldet hat. Wir bestehen aus drei Gruppen. Das eine sind die pädiatrischen Hämatologen, die regelhaft als erste mit diesem Patientenkollektiv konfrontiert werden, weil sie im Grunde in dem Moment, wo die Diagnose gestellt wird, behandlungspflichtig sind. Das betrifft sowohl die Sichelzellpatienten als auch die Patienten mit Thalassämie, die transfusionsabhängig sind. Das ist die eine Gruppe, die sich gleich melden und Ihnen darstellen kann, wie krank diese Gruppe von Patienten ist. Die zweite Gruppe, die wir hier haben, ist die für die Erwachsenen. Das sind wir, die zunehmend diese Patienten in der Transition übernehmen und die regelhaft hochmorbiditätsbelastet sind. Wir sehen das gerade in Wedding in Berlin. In der Charité gibt es eigentlich kein Wochenende, an dem nicht ein Sichelzellpatient mit Krisen aufgenommen wird. Die dritte Gruppe, die wir heute dabei haben, sind die Transplanteure. Transplanteure haben für uns zwei Aufgaben. Das eine ist: Die allogene Stammzelltransplantation von kompatiblen Spendern ist die Therapie der Wahl, wenn das bei diesen Krankheitsbildern möglich ist. Die Indikation, die wir hier besprechen, sind die, die nicht allogen transplantiert werden können. Deshalb ist diese Gruppe prominent dabei, und vielleicht, wenn ich dirigieren darf, melden die sich bitte in dieser Reihenfolge.

Ich warte auf Wortmeldungen. Wer möchte beginnen? – Herr Professor Cario, bitte.

Dann darf ich mit den Thalassämien anfangen, nach denen Sie explizit gefragt haben. Das ist eine Patientengruppe, die von frühem Kleinkindes-, Säuglingsalter an regelmäßige Transfusionen benötigt, in der Regel in etwa dreiwöchigen Abständen, und zwar so viel, dass damit die eigene Erythropoese unterdrückt wird. Die Folge ist neben der Belastung durch die regelmäßigen Transfusionen und dem Risiko für Alloimmunisierung eine sekundäre Eisenüberladung, die ab Ende des zweiten Lebensjahres eine regelmäßige Chelattherapie, Eiseneliminationstherapie erforderlich macht, die lebenslang durchgeführt werden muss, wenn keine kurative Therapieoption möglich ist. Trotz der Möglichkeiten, die wir heute mit drei verschiedenen Chelatbildern haben, haben wir immer noch einen sehr hohen Prozentsatz von Jugendlichen, jungen Erwachsenen und älteren Erwachsenen mit erheblicher Eisenüberladung und Konsequenzen in Bezug auf Versagen endokriner Organe, einschließlich der Manifestation von behandlungspflichtigem Diabetes mellitus, einen großen Prozentsatz von Hypogonadismus, der fast zwei Drittel der erwachsenden Patientinnen und Patienten betrifft, aber auch die Frage der Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen, die bei diesen Patienten im Alter relevant ist. Das sind alles Dinge, die wir gerade in der Auswirkung im hohen Erwachsenenalter, und damit meine ich nicht die ganz alten Patienten, aber so ab dem fünften Lebensjahrzehnt, in zunehmendem Maße erst jetzt erleben, weil wir eine relativ junge Patientenpopulation in Deutschland haben, die uns aber nach wie vor vor relevante Probleme stellt. Wir haben in der pädiatrischen Leitlinie definiert, dass bei Patienten, die einen HLA-identen Geschwisterspender für eine Stammzelltransplantation haben, diese Form der Therapie die kurative Therapie der Wahl ist. Aber diese Therapieoption haben wir nur bei einem sehr kleinen Teil der Patienten. Insofern sind alternative kurative oder quasi kurative Behandlungsoptionen von sehr großem Interesse. Wir wissen, dass wir durchaus bei einigen Patienten die Möglichkeit haben, über nicht verwandte Spender eine Transplantation zu machen. Es gibt auch theoretisch die Möglichkeit, über haploidentische Stammzelltransplantation die Erkrankung zu behandeln. Aber wir wissen auch, dass dort die Risiken für Morbidität und Mortalität höher sind, als bei der Geschwistertransplantation. Deshalb ist diese Therapie, die hier angeboten wird und zugelassen ist, bei der ein Schwerpunkt der Komplikationen einer Stammzelltransplantation nicht zum Tragen kommt, nämlich das Risiko für eine GvHD, besonders interessant. Was ich aus meiner Sicht zu den Ergebnissen sagen kann, ist: Als diese Therapie neu entwickelt wurde, war ich persönlich sehr skeptisch, weil ich dachte, wenn man darauf setzt, nur HBF zu machen und das mit dem Ziel, einen Hb-Gehalt von 9 Gramm pro Deziliter zu erreichen, kam man aus meiner Sicht in ein Risiko, daraus eine Thalassaemia intermedia zu produzieren, also ein Krankheitsbild, das zwar nicht regelmäßig transfusionsabhängig ist, aber viele andere Konsequenzen haben kann. Ich persönlich finde die Ergebnisse, die präsentiert sind, sehr überzeugend, weil wir in dieser Transfusionsfreiheit Hämoglobinwerte erreichen, die deutlich oberhalb dieser eigentlichen Zielgrenze von 9 Gramm pro Deziliter liegen, sondern im Bereich von etwa 13 Gramm pro Deziliter. Diese Sorge, die ich ursprünglich hatte, ist für einzelne Patienten vielleicht nicht komplett auszuräumen, sondern erst auf lange Sicht. Aber das ist ein sehr kleiner Teil der Patienten. Die meisten werden nach dem, was die Daten bisher hergeben, andauernd transfusionsabhängig bleiben, einschließlich der Frage, dass sie ihre Eisenüberladung loswerden. Das war hier im Datenschnitt nur etwa bei der Hälfte der Patienten zu diesem Zeitpunkt passiert. Aber für alle anderen ist das zu erwarten. Insofern, denke ich, ist das für die Behandlung der Beta-Thalassämie eine sehr wirkungsvolle Option.

Herzlichen Dank, Herr Professor Cario. – Das war untergegangen. Ich müsste von Ihnen, Herr Petry, noch einmal ausdrücklich zu Protokoll gegeben haben, was der konkrete Anlass für den Datenschnitt vom 2. Januar war. Das hatten Sie allgemein erwähnt, aber dass wir das sauber protokolliert haben.

Ja, gerne, Herr Professor Hecken. – Zu dem Datenschnitt ist es so, dass Exa-Cel in Großbritannien am 15. November 2023 mit einer bedingten Zulassung und der Auflage, weitere Daten zu sammeln, zugelassen wurde. Im jährlichen Rhythmus müssen neue Daten für die Verlängerung der bedingten Zulassung eingereicht werden. So eine bedingte Zulassung ist bei solchen Therapien, bei denen längerfristig Daten gesammelt werden, durchaus üblich. Es ist per Richtlinien der britischen Zulassungsbehörde MHRA so, das ist auch alles öffentlich dokumentiert, dass diese Anträge auf Aktualisierung der Zulassung inklusive der Einreichung neuer Daten ein halbes Jahr vor dem Beschluss eingereicht werden müssen. Das heißt, immer zum 15.05. eines Jahres müssen entsprechend neue Anträge auf Verlängerung der Zulassung eingereicht werden. Vertex ist verpflichtet, die aktuellsten Daten einzureichen. Dazu wird ein Zeitpunkt des Datenschnitts gewählt, der es erlaubt, zu diesem 15.05. die aktuellsten Daten einzureichen. Das ist letztlich der Hintergrund für diesen Datenschnitt, dass durch den Zulassungsprozess der MHRA eine kontinuierliche Bereitstellung aktueller Daten gefordert wurde.

Herzlichen Dank. Dann haben wir das fürs Protokoll. – Jetzt habe ich eine Wortmeldung von Herrn Professor Meisel und Frau Dr. Hoferer. Zunächst Herr Professor Meisel, bitte.

Ich möchte gerne aus Sicht des Transplanteurs und eines Zentrums, das Anwendungserfahrung mit Exa-Cel im Rahmen der klinischen Prüfung gesammelt hat, einige wenige Aspekte ergänzen. Ich glaube, die eindrücklichen Behandlungserfolge hat Herr Cario sehr gut zusammengefasst. Auch der Punkt, der, glaube ich, bezüglich der langfristigen Perspektive eine wesentliche Rolle spielt: Können diese Patienten die Eiseneliminierungstherapie beenden? Wie verhalten sich dann die Eisenwerte? Das sind Dinge, die langfristig einen guten Hinweis darauf geben, dass wir das Ziel, das wir erreichen wollen, nämlich dass diese Patienten nicht mehr im Median nur Mitte 40 Jahre alt werden, erreichen können. Wenn wir die Therapie der autologen Stammzelltransplantation mit dem Gentherapeutikum mit den Therapien in den Kontext setzen, die in Konkurrenz stehen, nämlich den allogenen Stammzelltransplantationen von nicht HLA-identischen Geschwisterspendern, dann muss man neben dem GvHD-Risiko, das Herr Cario ansprach, auch über Dinge wie das Risiko reden, dass das Transplantat abgestoßen wird, also nicht dauerhaft im Körper verbleibt. Die Immunreaktionen können in beide Richtungen gehen. Das Transplantat kann den Patienten im Sinne einer Spender-gegen-Empfänger-Reaktion der GvHD attackieren. Es gibt ein quantifizierbares, nicht unerhebliches Risiko, dass ein Transplantat abgestoßen wird oder über die Zeit versagt. Der dritte Punkt ist, und der ist für die klinische Einordnung, glaube ich, auch relevant: Patienten, die ein allogenes Transplantat erhalten, müssen zur Vorbeugung solcher Komplikationen über viele Monate eine immunsuppressive Therapie erhalten. Diese immunsuppressive Therapie bringt einmal eine Behandlungslast mit sich, die bringt mit sich, dass diese Patienten viele Monate isoliert werden müssen, und die bringt Infektionsrisiken mit sich. So wissen wir, dass Patienten, die eine allogene Transplantation bekommen, die nicht vom Geschwisterspender ist, Raten von Virusreaktivierungen haben, die weit über zehn, 20 Prozent liegen und dafür behandelt werden müssen. Wir haben mit dem autologen Ansatz ein Verfahren, bei dem wir nicht nur diese beiden Immunreaktionen nicht haben, sondern auch das Immunsystem nicht aktiv unterdrücken müssen und damit – das ist die Erfahrung, dazu gibt es noch keine publizierten Daten, aber das ist persönliche Erfahrung – die Patienten wieder viel früher in ihr normales Leben zurückkehren können. Das ist ein Punkt, den ich aus Transplanteursicht noch ergänzen wollte. Ansonsten kann ich mich dem, was Herr Cario gesagt hat, in vollem Umfang anschließen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Meisel. – Jetzt habe ich Frau Dr. Hoferer und Herrn Lang. Frau Hoferer, bitte.

Ich bin Erwachsenenhämatologin und wollte noch einen Punkt besonders betonen. Der Körper hat keinen Mechanismus, mit dem er aktiv und von selber Eisen ausscheiden kann. Das heißt, wenn die Patienten erwachsen sind und älter werden, bleibt es dabei, dass wir diese drei Eisenchelatoren zur Verfügung haben, die ihr eigenes Wirkspektrum und vor allem Nebenwirkungsspektrum haben. Das heißt, Patienten, die zum Beispiel eine Nierenfunktionseinschränkung entwickeln, wenn sie älter werden, können mit zwei der Chelatoren nicht mehr gut behandelt werden. So kommt man viel öfter, als man vermuten würde, in die Situation, dass Patienten nicht mehr oder fast nicht zu chelieren sind, und dann steht die Mortalität deutlich im Vordergrund, sodass eine Therapie, die die chronische Eisenüberladung eliminieren würde, ein großer Segen wäre. Auch wenn man anführt, Luspatercept als zugelassenes Medikament zur Reduktion der Transfusionslast wäre möglich, das ist möglich, aber es eliminiert die Transfusion nicht. Das wollte ich noch anmerken.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Hoferer. – Herr Professor Lang und anschließend eine Frage von Frau Wenzel-Seifert. Herr Lang, bitte.

Ich gehöre zur Gruppe der Transplanteure und wollte noch kurz aus der Transplantationssicht in Ergänzung zu Roland Meisel etwas beitragen. Wir haben an der Thalassämie-Studie teilgenommen und mehrere Patienten behandelt, damit gute Erfahrungen gemacht. Ich meine, dass für alle Patienten, bei denen man aus verschiedensten Gründen keine allogene Transplantation durchführen kann, Exa-Cel eine neue, sehr gute Heilungschance bietet, die es bislang so nicht gab. Es wird sicherlich weiter allogene Transplantationen geben, aber für die Patienten, für die das nicht infrage kommt, ist Exa-Cel ein definitiver Zusatzgewinn.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lang. – Jetzt habe ich Frau Wenzel-Seifert von der DKG und Herrn Jantschak von der KBV. Frau Wenzel-Seifert, bitte.