Oral hearing: Natriumthiosulfat (Bekannter Wirkstoff mit neuem Unterlagenschutz: Vorbeugung von Ototoxizität durch Cisplatin-Chemotherapie, solide Tumoren, 1 Monat bis < 18 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Heute ist nicht Montag, unser üblicher Anhörungstag, sondern Dienstag, weil wir alle ein schönes langes Pfingstwochenende hatten. Ich begrüße Sie heute ausnahmsweise am Dienstag zur Anhörung hier im Unterausschuss Arzneimittel. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im G-BA und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Heute vertrete ich Herrn Professor Hecken. Unsere heutige Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffs Natriumthiosulfat. Der Wirkstoff wird angewendet zur Vorbeugung einer durch eine Cisplatin-Chemotherapie induzierte Ototoxizität bei Patienten im Alter von einem Monat bis unter 18 Jahren mit lokalisierten, nicht metastasierten soliden Tumoren. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. April 2025 und das zugrunde liegende Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Es wurden schriftliche Stellungnahmen zu dem Verfahren eingereicht: zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Norgine GmbH, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, darunter Einzelstellungnahmen von Frau Professor Schmid von der LMU München, Herrn Professor Langer vom UKSH Lübeck und Herrn Professor Dr. Rutkowski vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, außerdem von Frau Professor Dr. Antoinette am Zehnhoff-Dinnesen von der Universität Münster und Dr. Urs Mücke von der Medizinischen Hochschule Hannover. Außerdem haben der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller eine Stellungnahme abgegeben. Bei unseren Anhörungen wird ein Wortprotokoll geführt. Dafür stelle ich zunächst die Anwesenheit fest. Für den pharmazeutischen Unternehmer Norgine müssten anwesend sein Herr Dr. Wilke, Frau Dr. Gigea, Frau Stavenow und Herr Dr. König, für die Universität Münster Frau Professor Dr. am Zehnhoff-Dinnesen, für das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Herr Professor Dr. Rutkowski, für das UKSH Lübeck Herr Professor Langer – noch nicht anwesend –, für die Medizinische Hochschule Hannover Herr Dr. Mücke, für die Ludwig-Maximilians-Universität München Frau Professor Dr. Schmid, für die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie Herr Professor Dr. Kontny, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Frau Professor Dr. Hettmer und Herr Professor Dr. Rascher, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Frau Kunze und Herr Anton sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Gelegenheit, in das Thema einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das mache ich.

Bitte, Herr Dr. Wilke.

Danke, Herr Niemann. – Zunächst, bevor ich anfange: Wir stellen das Eröffnungsstatement im Nachgang gerne wieder für die Protokollanten zur Verfügung, weil das doch immer viel Schreibtext ist. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender Niemann! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung zur heutigen Anhörung von Pedmarqsi, der als PUMA-Wirkstoff entwickelt und zugelassen wurde. Das ist eine spezielle Zulassung für die pädiatrische Anwendung in den Indikationen, die ausschließlich für die Anwendung bei Kindern entwickelt wurde. Ich stelle gerne meine Kollegen vor: Frau Dr. Gigea für den Bereich Medizin, Frau Stavenow für den Bereich Versorgungsökonomie und Herr König für das Dossier. Mein Name, wie gesagt, ist Alexander Wilke. Ich leite den Bereich Global Market Access und Pricing bei der Firma Norgine. Die aus unserer Sicht wesentlichen offengebliebenen Punkte in der Dossierbewertung durch das IQWiG sind einerseits die Anerkennung der COG-Studie und damit auch die klinische Relevanz der gezeigten Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie, der therapeutische Bedarf in der Indikation und eine klare Darstellung des Anwendungsgebietes. Um diese Fragen beantworten zu können, ist es essenziell, dass wir die klinischen Ergebnisse von Pedmarqsi im Kontext der Erkrankung bzw. der betroffenen Patienten und der aktuell nicht zur Verfügung stehenden Therapieoptionen betrachten. Erstens möchte ich Sie kurz in die Indikation und das Krankheitsumfeld der Patienten einführen, zweitens den bestehenden Versorgungsbedarf in dieser Indikation erläutern und drittens zum Schluss auf die aus unserer Sicht relevanten, den Zusatznutzen begründenden Aspekte für Pedmarqsi herausstellen. Zu erstens, dem Krankheitsumfeld unserer Patienten: Die Erkrankung, über die wir heute sprechen, ist der potenzielle Verlust eines Sinnes nach einer Cisplatin-Therapie bei Kindern im Alter zwischen einem Monat und < 18 Jahre. Die Ototoxizität ist eine schwerwiegende Komplikation, die im schwersten Verlauf mit dem Verlust des kompletten Hörsinns im Rahmen der Cisplatin-Chemotherapie einhergehen kann. Fast 60 Prozent der aufgrund ihrer Krebserkrankung mit Cisplatin behandelten Kinder und Jugendlichen entwickeln im Verlauf ihrer Behandlung eine Form des permanenten Hörverlusts mit vielfältigen und schwerwiegenden Folgen für die Betroffenen. Bereits der Verlust der Hörbarkeit hoher Frequenzen hat insbesondere für Kinder, die sich vor oder in der Phase des Spracherlernens befinden, signifikante und unumkehrbare Auswirkungen auf die Sprachentwicklung und in der Folge die soziale Partizipation. Jugendliche mit erworbenem Hörverlust und zuvor normalem Hörvermögen leiden häufig unter schwerwiegenden sozialen und emotionalen Problemen. Innerhalb der St. Jude Lifetime Cohort Study wurden ehemalige Patienten eingeschlossen, die als Kinder aufgrund einer Krebserkrankung mit Cisplatin, Carboplatin oder kranialer Bestrahlung behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass 39 Prozent dieser Überlebenden im Laufe ihres weiteren Lebens nicht eigenständig leben konnten, 45 Prozent nie verheiratet waren und 34 Prozent die High School nicht abgeschlossen hatten oder arbeitslos waren. Besonders auffällig war das erhöhte Risiko für Überlebende mit schwerem Hörverlust. Zudem war das Risiko, die Schule nicht abzuschließen oder arbeitslos zu sein, bei Personen mit schwerwiegendem Hörverlust doppelt so hoch. Bereits nach ein bis zwei Zyklen einer Cisplatin-Behandlung können sich negative Auswirkungen im späteren Leben manifestieren, die sich in Form von Entwicklungsstörungen, sozialer Isolation, Lernproblemen oder Arbeitslosigkeit äußern. Cisplatin-Therapie-induzierter Hörverlust kann sich bei Kindern und Jugendlichen im Anwendungsgebiet somit auf die sprachliche und soziale Entwicklung auswirken sowie auf den Bildungserfolg, die kognitive Entwicklung und die Lebensqualität. In seiner Nutzenbewertung hat sich das IQWiG auf den Vergleich mit beobachtendem Abwarten als zVT gemäß G-BA-Vorgabe bezogen. Da die Ototoxizität bereits nach der ersten oder zweiten Cisplatin-Behandlung zum Verlust des Hörens einzelner Frequenzen oder zum teilweisen oder im schlimmsten Fall zum kompletten Verlust der Hörfähigkeit führen kann und es laut Evidenzrecherche des G-BA keine andere Therapieempfehlung als Pedmarqsi gibt, sind wir uns, glaube ich, einig, dass eine zVT beobachtendes Abwarten aus Patientensicht angesichts der gerade geschilderten Auswirkungen des Hörverlusts auf das spätere Leben keine adäquate Lösung darstellt. Zu zweitens, dem bestehenden Versorgungsbedarf im Anwendungsgebiet: Pedmarqsi ist die einzige zugelassene Therapie zur Vorbeugung einer durch eine Cisplatin induzierte Ototoxizität bei Patienten im Alter von einem Monat bis < 18 Jahre mit lokalisierten, nicht metastasierten soliden Tumoren. Es gibt derzeit im beschriebenen Anwendungsgebiet keine therapeutischen Alternativen für die Patienten. Der Wirkmechanismus von Pedmarqsi beschränkt sich auf das Innenohr. Hier neutralisiert Pedmarqsi angereichertes freies Cisplatin und entfaltet seine otoprotektive Wirkung. Das klar definierte therapeutische Fenster von Pedmarqsi verhindert grundsätzlich negative Effekte auf die Behandlung der Grunderkrankung. So wird Pedmarqsi exakt sechs Stunden nach der Cisplatin-Behandlung infundiert. Damit ist ausgeschlossen, dass es zu einer tumorprotektiven Wirkung durch Pedmarqsi kommen kann. Mir ist es wichtig, noch einmal klar herauszustellen, dass Pedmarqsi unabhängig von der Grunderkrankung eine Ototoxizität und den damit einhergehenden potenziellen Hörverlust effektiv und präventiv verhindern kann. Es gibt keinen Grund, anzunehmen, warum Pedmarqsi basierend auf seinem Mode of Action bei anderen mit Cisplatin behandelten Tumorerkrankungen weniger wirksam und effektiv in der Prävention der Ototoxizität sein sollte. Pedmarqsi erhielt am 26. Mai 2023 die Zulassung als Pediatric Use Medicine, als PUMA-Medizin. Die EMA hat bei ihrer Zulassungsempfehlung darauf hingewiesen, dass der durch Cisplatin verursachte Hörverlust ein wichtiges klinisches Problem sei und es derzeit keine Behandlungsmöglichkeiten gibt. Alle derzeit zugelassenen therapeutischen Ansätze greifen erst, wenn der Hörverlust irreversibel eingetreten ist, zum Beispiel Cochlea-Implantate. Es gibt derzeit keine therapeutischen Ansätze, die einen Hörverlust schon vor der Entstehung verhindern können. Für viele der Kinder heißt das somit, dass sie bei guter Prognose die Grunderkrankung in den meisten Fällen überleben und ein normales Alter erreichen, dass sie dieses Leben aber in teilweiser oder kompletter Hörlosigkeit und damit einhergehender Behinderung verbringen müssen. Zu drittens, den Zusatznutzen begründende Aspekte: Wir haben mit der SIOPEL-6-Studie und der COG-Studie zwei randomisierte klinische Studien und damit, denke ich, umfangreiche Evidenz vorgelegt. Zwei RCT in einer pädiatrischen Indikation sind eher die Ausnahme als die Regel. Allein dieser Fakt sollte bei der Nutzenbewertung, finden wir, Berücksichtigung finden. Der EPAR bescheinigt uns, dass wir die bestverfügbare Evidenz vorgelegt haben und die EMA sogar auf eine weitere Studie zur Klärung offener Aspekte, zum Beispiel im Rahmen einer PaaS-Studie nach Zulassung verzichtet hat. Das IQWiG hat die Schwere der Auswirkung eines Hörverlustes anerkannt, gleichzeitig aber Teile des Evidenzkörpers, die COG-Studie, unverständlicherweise von der Nutzenbewertung ausgeschlossen. Die Begründung, dass Unterschiede in der Dosierung zu einer potenziellen Unterschätzung der Effektivität oder Sicherheitsdaten führen, können wir so nicht nachvollziehen. Die Dosierung der COG-Studie war adäquat und klinische Äquivalenz zur SIOPEL-6-Studie, basierend auf den auch in der Stellungnahme eingereichten Daten der Dosis-Findungsstudie von Neuwelt et al. In dieser Studie wurde festgestellt, dass eine Dosis von 16 oder 20 Gramm pro Quadratmeter STS im Vergleich mit einer historischen Vergleichskohorte schützende Serumspiegel, Otoprotektion, keine Tumorprotektion und minimale Nebenwirkungen bietet. Sowohl der Mode of Action als auch die Daten aus der SIOPEL-Studie und der COG-Studie zeigen eindeutig, dass Pedmarqsi der Ototoxizität und dem daraus resultierenden drohenden Hörverlust in allen Tumorentitäten erfolgreich vorbeugen kann. Aus unserer Sicht sollte Pedmarqsi daher in der Gesamtschau einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen basierend auf zwei randomisierten klinischen Studien zugesprochen werden. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, und wir freuen uns auf die Diskussion.

Danke, Herr Wilke. – Ich beginne mit einer Frage an die Kliniker, danach folgt eine weitere: Sie merken in Ihren Stellungnahmen an, dass unter der Therapie mit Natriumthiosulfat Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen sowie Elektrolytveränderungen auftreten. Können Sie diesbezüglich näher erläutern, wie Sie die Art, Schwere und Häufigkeit dieser Nebenwirkungen einschätzen, insbesondere im Hinblick auf den klinischen Versorgungsalltag? Wer möchte sich dazu äußern? – Frau Hettmer, Sie haben angekündigt, dass Sie relativ zeitlich begrenzt sind. Möchten Sie beginnen.

Ja, ich kann gerne beginnen. Jetzt konkret zu der Frage, die Sie gestellt haben, oder darf ich auch etwas weiter ausführen? Konkret zu der Frage, die Sie gestellt haben?

Ja, genau.

Die dargestellte Problematik ist relevant. Insgesamt können wir in der Kinderonkologie mit schweren Nebenwirkungen und Komplikationen der Therapien, die wir verabreichen, umgehen. Das Platin ist ein stark emetogenes Medikament, auch ohne Natriumthiosulfat. Allerdings können die Elektrolytverschiebungen, die zustande kommen können, potenziell relevant sein und müssen die entsprechende Aufmerksamkeit im klinischen Alltag finden.

Danke. – Können Sie sich bitte im Chat anmelden, weil ich nicht sehen kann, wer sich hinter den Händen versteckt. – Herr Dr. Mücke, bitte.

Aus der mehrfachen Anwendung bei uns im Kinderonkologischen Zentrum in Hannover kann ich dazu berichten und möchte unterstreichen, dass das Präparat in Kinderonkologischen Zentren angewendet wird, die entgegen vieler weiterer Kliniken durch die Zertifizierung zu Kinderonkologischen Zentren qualitätsgesichert sind und im Rahmen dieser Zertifizierungsrunden eine Versorgungsqualität sicherstellen, die die Überwachung der Elektrolytverschiebungen und die möglichen Reaktionen darauf per se schon mitbringen. Das Präparat wird nicht irgendwo angewendet, sondern in einem weitestgehend sicheren Infrastrukturbereich der Kinderonkologischen Zentren. Das ist das eine. Das andere ist das emetogene Potenzial, das in den von Herrn Dr. Wilke angeführten Studien erfasst worden ist. Neben den anderen Nebenwirkungen, die nicht höhergradig aufgetreten sind, sondern überwiegend geringgradig, ist das durch die Entwicklung der moderneren Antiemetika, also insbesondere dem Aprepitant oder in der IV-Formulierung als Fosaprepitant, in der Kombinationstherapie mit Ondansetron zum Beispiel und Dimenhydrinat bei Bedarf bis hin zu einer trippelantiemetischen Therapie nach unserer Einschätzung, gerade die Antiemese inzwischen so weiterentwickelt, auch im Vergleich zu den Studien, dass das für die Patienten in der Verabreichung auch im Vergleich zum Cisplatin eine spürbare, aber keine im Vergleich relevante Nebenwirkung darstellt.

Danke, Herr Mücke. – Herr Professor Rutkowski, bitte.

Ich stimme dem, was Herr Mücke gesagt hat, zu, möchte nur zwei Punkte ergänzen. Das eine ist das Zeitfenster, in dem wir mit diesen Nebenwirkungen rechnen. Das ist relativ definiert erwartbar, nämlich auf die unmittelbaren wenigen Stunden nach STS-Gabe. Zu diesem Zeitpunkt sind diese Kinder immer stationär, weil wir Cisplatin-Chemotherapie in der Kinderonkologie nicht ambulant geben. Deshalb ist es aus meiner Sicht gut beherrschbar, wenn wir mit diesen Nebenwirkungen rechnen und darauf eingestellt sind, bei Elektrolytverschiebungen kurzfristig gegenzusteuern.

Danke schön. – Herr Professor Kontny, bitte.

Ich möchte dem nur zustimmen. Das sind bekannte Nebenwirkungen, wie sie in einem kinderonkologischen Zentrum, das bestimmte Richtlinien, auch die G-BA-Richtlinie Kinderonkologie, erfüllen muss, eigentlich alltägliche Komplikationen sind. Das sind aber akute Komplikationen, wie Herr Rutkowski angeführt hat, während die Hörstörung eine chronische Komplikation ist. Hypophosphatämie, Hypokaliämie oder Erbrechen sind vorübergehende Beschwerden, die für den Kinderonkologen kein Problem darstellen und die nach Entlassung nicht mehr vorhanden sind; im Gegensatz zur Hörstörung, die später kommt und ein Leben lang anhält, wenn sie da ist.

Danke schön. – Frau Pfeifer, Sie haben sich gemeldet.

Ich habe in der Bonner Kinderonkologie für die Selbsthilfe, für den Förderkreis über 15 Jahre Kinder in der Krebstherapie begleitet und gesehen, wie dramatisch das ist. Hörverlust bis hin zum totalen Hörverlust, Cochlea-Implantate, die erforderlich waren, ist dramatisch und muss, wenn möglich, verhindert werden. Das ist keine Frage. Abwarten kann hier nicht die Alternative, die Vergleichstherapie sein. Wünschenswert wäre, dass das nicht nur bei Hepatoblastomen, sondern auch in anderen Entitäten zum Einsatz kommen könnte. Die Nebenwirkungen scheinen mir ebenfalls beherrschbar zu sein. Cisplatin macht starke Übelkeiten und Erbrechen. Das sind aber, da die Kinder in Zentren behandelt werden, beherrschbare Nebenwirkungen, mit denen man umgehen kann. Ich würde aus Patientensicht sagen, dass das ein hoffnungsvolles Medikament ist, wenn es diese dramatischen Hörverluste verhindern kann. – Danke.

Danke. Frau Pfeifer, habe ich das richtig verstanden, dass Sie sich als Patientenvertreterin geäußert haben?

Das ist richtig.

Danke. – Frau Professor Schmid, bitte.

Ich habe viel Erfahrung mit Hepatoblastom-Patienten, das heißt, mit wirklich kleinen, jungen Patienten. Auch hier sind die Nebenwirkungen sehr gut innerhalb der wenigen Stunden – das haben Herr Professor Rutkowski und andere schon gesagt – zu beherrschen. Wenn man aber vergleicht, das hatten auch meine Kolleginnen und Kollegen vorher schon gesagt, dass wir mit Cisplatin schwerste Nebenwirkungen haben, Hörverlust, gerade bei so kleinen Kindern, dann muss man sagen, sind diese Nebenwirkungen wirklich sehr gut beherrschbar. Gerade Übelkeit und Erbrechen sind mit heutiger Medikation sehr gut beherrschbar. – Vielen Dank.