Oral hearing: Nivolumab (Neues Anwendungsgebiet: Kolorektalkarzinom mit MSI-H oder mit dMMR, Erstlinie, Kombination mit Ipilimumab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zu der weiteren Anhörung zu Nivolumab als Teil einer Bündelung, jetzt konkret Nivolumab in Kombination Ipilimumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms mit dMMR oder MSI-H. Basis der heutigen Anhörung ist neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertung des IQWiG vom 8. September dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb, der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten als gemeinsame Stellungnahme erhalten. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Herr Ellis, Frau Seitz, Frau Land und Herr Löffler, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft Herr Professor Dr. Modest – Fragezeichen –, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Arnold

Er ist auf dem Weg. Er ist am selben Ort wie ich und kommt sofort.

– alles klar, danke, dann warten wir – sowie für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr PD Dr. Pox. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich wieder.

Bitte schön Frau Land, Sie haben das Wort.

Danke. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrtes Gremium und sehr geehrte Anwesende! Vielen Dank für die Möglichkeit, nun zur Nutzenbewertung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Anwendungsgebiet des metastasierten kolorektalen Karzinoms Stellung zu nehmen. Zu Beginn möchte ich gern wieder das Team vorstellen: Die Dossiererstellung wurde von Nils Löffler geleitet, seitens Biostatistik unterstützt von Aneurin Ellis und seitens der medizinischen Abteilung unterstützt von Julia Seitz. Mein Name ist Lena Land, und ich leite bei Bristol-Myers Squibb den Bereich Market Access Onkologie. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ist indiziert für Patientinnen und Patienten in der ersten Therapielinie des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz oder hoher Mikrosatelliteninstabilität. Besonders im fortgeschrittenen Stadium haben Patientinnen und Patienten mit diesen spezifischen Biomarkern eine sehr schlechte Prognose. Sie leiden an einem veränderten Stuhlgang, Blut im Stuhl, starken abdominellen Schmerzen und Fatigue sowie an weiteren unterschiedlichsten Symptomen, die häufig bereits Ausdruck der Metastasierung sind. In der randomisierten kontrollierten Studie CheckMate 8HW konnte die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Wirkstoffkombination belegt werden. Bei Studienbeginn im Jahr 2019 war die Standardtherapie für diese Patientenpopulation eine Kombinationschemotherapie in Kombination mit zielgerichteten Therapien, was in der zulassungsrelevanten Studie als Chemotherapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl der empfohlenen Behandlungsstandards umgesetzt wurde. Aufgrund der rasanten Entwicklungen in der Immunonkologie hat sich die Therapie für Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet enorm verbessert. Die aktuelle zweckmäßige Vergleichstherapie ist jetzt Pembrolizumab. Mit unserer Stellungnahme konnten wir einen adjustierten indirekten Vergleich nach der Methode von Bucher nachreichen, da wir mit einem neuen Datenschnitt nun Daten zum Gesamtüberleben vorliegen haben. Grundlage dieses Vergleichs waren unsere pivotale Studie und die Studie KEYNOTE-177 zu Pembrolizumab. In beiden Studien wurden die Patientinnen und Patienten im Kontrollarm mit identischen Chemotherapieregimen behandelt, sodass über diesen Brückenkomparator Nivolumab plus Ipilimumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Pembrolizumab verglichen werden konnte. Das Risiko zu versterben wird unter Nivolumab plus Ipilimumab im indirekten Vergleich gegenüber Pembrolizumab um 41 Prozent reduziert. In den Subgruppenanalysen sehen wir konsistente Ergebnisse, die diesen Vorteil stützen. Auch beim progressionsfreien Überleben und beim Ansprechen sehen wir einen signifikanten Vorteil. Die unerwünschten Ereignisse sind zwischen der Kombinationstherapie Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zur Monotherapie Pembrolizumab vergleichbar. Damit bietet Nivolumab plus Ipilimumab erstmals einen signifikanten und konsistenten Überlebensvorteil gegenüber Pembrolizumab, ohne zusätzliche Risiken für die Patientinnen und Patienten. Basierend auf diesen Vorteilen lässt sich aus unserer Sicht ein beträchtlicher Zusatznutzen ableiten. Abschließend lässt sich zusammenfassen, dass mit Nivolumab plus Ipilimumab eine wirksame und sichere Therapieoption zur Verfügung steht, die den Patientinnen und Patienten einen beträchtlichen Zusatznutzen im Vergleich zum aktuellen Versorgungsstandard bietet. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns nun auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Frau Land. – Wir haben wieder die Situation, dass die klinischen Experten den im Stellungnahmeverfahren vorgelegten indirekten Vergleich, den wir noch nicht ausgewertet haben, nicht kennen. Aber gleichwohl die Frage an die Kliniker: Sie haben in Ihrer Stellungnahme ausgeführt, dass der Vergleich zwischen Nivo plus Ipi versus Nivo aus der dreiarmigen Studie CheckMate 8HW einen klaren Anhalt für eine bessere Wirksamkeit durch die zusätzliche CTLA4-Blockade aufzeige. Im EPAR sehen wir diesbezüglich Formulierungen, die auf eine Unsicherheit hinsichtlich des genauen Beitrags von Ipi in der Kombinationsbehandlung hinweisen, da zum Zulassungszeitpunkt laut EPAR noch keine Ergebnisse zur Nivo-Monotherapie verfügbar waren. Vor diesem Hintergrund ist es für uns aus klinischer Sicht interessant, wenn Sie näher erläutern könnten, ob sich aus Ihrer Sicht ein Patientenkollektiv abzeichnet, das von der zusätzlichen CTLA4-Blockade mit Ipi bei diesem insgesamt zu betrachtenden Patientenkollektiv besonders profitiert. Können Sie uns dazu etwas sagen? Ich schaue einmal, Herr Arnold schaut, Herr Wörmann schaut, alle schauen, keiner meldet sich.

Wenn keiner etwas sagen möchte, dann sage ich etwas. Das Problem ist, es gibt keinen direkten Vergleich. Das erschwert das Ganze. Wenn man versucht, sich den Vergleich herzuleiten – wir haben die Daten nicht vorliegen, aber man kann das selbst, weil die Patientenpopulationen doch relativ ähnlich erscheinen –, dann ist es so, dass das progressionsfreie Überleben in der Kombination besser zu sein scheint. Wenn Sie fragen, welche Patientenpopulation besonders profitiert, dann kann man das nicht sagen, weil das für die gesamte Population zuzutreffen scheint. Es gab eine Subgruppenanalyse, die uns vorliegt, die für alle Subgruppen einen klaren Nutzen durch die Kombinationstherapie zeigt, aber jeweils ohne direkten Vergleich mit Pembrolizumab. Man kann nur die Kombination mit Nivolumab-Mono vergleichen.

Plus Ipi.

Genau. Man muss sagen, da ergibt sich schon ein Vorteil, wobei es wichtig ist, das muss man auch betonen, dass dieser Vorteil in den vorliegenden Daten, die wir hatten, signifikant für die war, bei denen man zentral nachgewiesen hat, dass wirklich eine Mikrosatelliteninstabilität vorlag. Das war bei 16 Prozent interessanterweise nicht der Fall. Es gibt indirekte Daten. Wenn man bei uns in der Community fragt, was ist für euch der neue Standard in der Therapie, muss man sagen, dass man generell hört, dass diese Kombination vermutlich Pembrolizumab als Standard ablösen wird. In der Leitlinie konnten wir uns dazu noch nicht äußern. Es wird ein Amendment geben, das derzeit erstellt wird, in dem wir dazu Stellung nehmen werden. Aber zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der Leitlinie lagen die Daten der neuen Studie noch nicht vor.

Danke schön, Herr Dr. Pox. – Herr Wörmann, Sie haben sich auch gemeldet. Bitte schön.

Wir sind insgesamt von den sensationellen Ergebnissen von Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Patienten mit kolorektalem Karzinom und MSI, dieser Mikrosatelliteninstabilität, sehr angetan. Sie haben es bisher nicht vorgelegt bekommen, aber die spektakulärsten Ergebnisse gibt es für uns in der frühen Therapie von Patienten und Patientinnen, die dieses Krankheitsbild in jungen Jahren mit dem Rektumkarzinom haben. Wir sehen inzwischen, dass alleine durch den Immuncheckpoint-Inhibitor, hier Dostarlimab, der Tumor so verschwindet, dass die Patienten nicht mehr operiert und nicht mehr bestrahlt werden. Das betrifft möglicherweise 80 Prozent oder mehr. Die sind frei, und auch langfristig frei von dem Tumor. Deshalb sind wir erst einmal völlig überzeugt davon, dass PD-1-, PD-L1-Inhibitoren eine hochwirksame Substanz sind. Die Frage ist eigentlich: Was können wir jetzt noch verbessern? Das, was Herr Pox gesagt hat, ist glaube ich, ganz entscheidend. Bei dieser Studie kommt vielleicht noch hinzu, dass es ein ziemlich ausgedehntes Crossover gegeben hat. Ich glaube, zwei Drittel der Patienten im Kontrollarm haben später auch den Immuncheckpoint-Inhibitor bekommen. Das macht die Analyse etwas schwieriger, was das OS angeht.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Ich sehe Frau Müller von der KBV und Frau Nink vom IQWiG. Frau Müller, bitte.

Sie haben die kritischen Punkte schon angesprochen, Herr Hecken. Meine Frage wäre auch gewesen, welchen Stellenwert die duale Blockade aus der klinischen Sicht hat. Wir haben den noch nicht geprüft, muss ich sagen, zum Beispiel wie hoch die Raten beim Crossover in den Einzelstudien waren, ob es da vielleicht Unterschiede gibt. Darf ich aus diesem indirekten Vergleich zu den Ergebnissen etwas sagen oder noch nicht?

Von uns aus dürfen Sie.

Darf ich? Okay. Wie gesagt, das ist unter allem Vorbehalt ein Vorteil im Gesamtüberleben für Nivo und Ipi versus Pembro mit einer Hazard Ratio von 0,5, aber einer oberen KI-Grenze von 0,99. Das nur, weil Sie das Crossover im indirekten Vergleich ansprachen. Bei den Gesamtraten der UE, das sage ich noch einmal, weil ich dazu eine Frage an Sie habe, zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Schwere UE und SUE, wie gesagt, alles indirekt adjustiert über Bucher, sind die Hazard Ratio ungefähr bei 1. Aber bei Therapieabbruch wegen UE haben wir eine leichte Tendenz in die andere Richtung. Wir haben in den Einzelstudien unter Nivo und Ipi 25 Prozent Abbrüche, unter Pembro 13,7 Prozent im jeweiligen Chemotherapiearm aber jeweils 11,X [sic!], also sehr vergleichbare. Jetzt ist meine Frage, als ich mir das angeschaut habe, und die Frage hat sich auch schon früher in anderen Indikationen gestellt: Wird sich der mögliche Vorteil einer dualen Blockade, der sich hier im indirekten Vergleich zeigt, wenn das ausreichend belastbar wäre, aus ihrer klinischen Sicht – im indirekten Vergleich wird das nicht signifikant – mit einer höheren Toxizität erkauft? Ich weiß noch, beim Melanom hatten wir Ipilimumab zuerst, und dann kamen die PD-1, PD-L1 und da war die Toxizität niedriger als bei Ipilimumab-Mono. Wie sehen Sie das? Das interessiert mich gerade vor dem Hintergrund, Herr Wörmann, Sie haben es ausgeführt, der sehr guten Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren an sich, auch in der Monotherapie.

Danke, Frau Müller. – Herr Professor Arnold hat sich gemeldet.

Frau Müller, das ist eine richtige Annahme. Die Toxizität ist gering höher, allerdings nicht so, dass wir uns aus klinischer Sicht bei der hier gewählten Dosierung – das ist eine andere Dosierung als beim malignen Melanom, was das Ipilimumab angeht –, nicht sehr beeindrucken lassen würden. Zur Frage der Therapieabbrüche: Ipilimumab wird in diesem Regime nur viermal verabreicht, dann geht das Ganze mit einer Anti-PD-1-Monotherapie weiter. Das heißt, es ist ein relativ kurzes Therapieintervall der Intensivierung mit einem sehr moderaten – – (Tonausfall)

Jetzt hört man nichts mehr. Herr Professor Arnold ist herausgeflogen. Herr Professor Wörmann, können Sie einspringen? Oder muss das Herr Arnold beantworten?

Ich kann inhaltlich einspringen. Ich glaube, es geht um den ersten Punkt. Wir haben Ipilimumab beim Melanom mit 10 Milligramm als Dosierung angefangen und sind dann auf 3 Milligramm heruntergegangen und jetzt bei 1 Milligramm. Es ist, glaube ich, deshalb schwierig miteinander zu vergleichen, weil wir gesehen haben, bei 10 Milligramm am Anfang war das zwar das erste signifikante Ergebnis für den Checkpoint-Inhibitor überhaupt, aber mit hohen Nebenwirkungen belastet und selbst die 3 Milligramm waren noch hoch und jetzt sind wir herunter. Das macht, glaube ich, den Unterschied aus, dass wir wahrnehmen, dass es potenziell zu Therapieabbrüchen kommt - wenn ich das arrogant sagen darf, dann glaube ich, dass das vor allem bei denen passiert, die damit nicht so vertraut sind. Wir achten inzwischen hochsensibel auf diese Nebenwirkungen und haben eine riesige Gruppe von Ärzten aller Fachgruppen, die inzwischen mit den Nebenwirkungen von Immuncheckpoint-Inhibitoren sehr vertraut sind. Deshalb glaube ich, dass die Rate von Abbrüchen in Deutschland nicht mehr bei 25 Prozent liegt, sondern deutlich niedriger ist, weil viel früher interveniert wird, im Zweifelsfall längere Abstände gewählt werden, auch in späteren Therapien. Ich glaube, wir haben gelernt, das durch Modifikation der Gabe besser zu managen. 25 Prozent kann ich mir im heutigen Verhältnis nicht mehr vorstellen. Herr Arnold sitzt neben mir und nickt.