Oral hearing: Lazertinib (Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, EGFR-Exon19-Deletionen oder Exon 21-Substitutionsmutationen (L858R), Kombination mit Amivantamab)

Einen schönen guten Morgen, meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen heute Morgen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist heute nicht Montag, sondern Dienstag, der Dienstag nach Pfingsten, ausnahmsweise an diesem Tag heute unsere Anhörung. Dazu begrüße ich Sie ganz herzlich. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Professor Hecken. Die heutige Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffs Amivantamab, hier in der Bewertung in drei Anwendungsgebieten, die wir heute in einer Bündelung zusammenfassen. Die Vorgehensweise ist die, dass wir das, was gemeinsam gemacht werden kann, vorweg formal gemeinsam machen und dann die einzelnen Anwendungsgebiete aufrufen. Die Anwendungsgebiete sind das Anwendungsgebiet A, Amivantamab in Kombination mit Lazertinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletion oder L858R-Mutation, das Anwendungsgebiet B, Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletion oder L858R-Mutation nach vorheriger Therapie, und das Anwendungsgebiet C, Amivantamab zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen NSCLC mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des EGFR. Grundlage sind die Dossierbewertung des IQWiG und das zugrunde liegende Dossier des pharmazeutischen Unternehmers im Anwendungsgebiet A vom 29. April und in den Anwendungsgebieten B und C vom 28. April 2025. Zu den verschiedenen Anwendungsgebieten sind Stellungnahmen eingegangen, die ich jetzt kurz aufführen werde: Zum Anwendungsgebiet A: schriftliche Stellungnahmen des pharmazeutischen Unternehmers Johnson & Johnson, weiterer pharmazeutischer Unternehmer AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Amgen GmbH, AstraZeneca GmbH, Böhringer Ingelheim Pharma GmbH und Co. KG und Taiho Oncology Europe GmbH, außerdem von der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller, vfa. Zum Anwendungsgebiet B sind schriftliche Stellungnahmen eingegangen von Janssen-Cilag GmbH, also Johnson & Johnson, sowie von MSD Sharp & Dohme GmbH, Amgen GmbH, Taiho Oncology Europe GmbH und AbbVie Deutschland GmbH und Co. KG, außerdem von der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zum Anwendungsgebiet C sind Stellungnahmen eingegangen wiederum vom pharmazeutischen Unternehmer Johnson & Johnson und von weiteren pharmazeutischen Unternehmern: der Amgen GmbH, von Pierre Fabre und Taiho Oncology Europe GmbH, außerdem von der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie Sie wissen, wird bei unseren Anhörungen ein Wortprotokoll geführt. Dazu stelle ich jetzt die Anwesenheit fest, damit wir das dementsprechend hinterlegt haben. Ich rufe also jetzt die Teilnehmer auf und bitte Sie, Ihre Anwesenheit zu bestätigen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Johnson & Johnson müssten anwesend sein Herr Dr. Sindern, Herr Dr. Kütting, Frau Meißner und Frau Kerßenboom, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Griesinger –

Er versucht, sich gerade einzuwählen. Er hat Probleme, hat er mir gerade geschrieben.

–, für die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie Frau Dr. Gütz – sie ist noch nicht anwesend –, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Herr PD Dr. Eberhardt, für Boehringer Ingelheim Frau Dr. Becker und Herr Dr. Schönstein, für Amgen Frau Glas, Frau Aslan Cavusoglu und Herr Siegmeier, für AstraZeneca Frau Steffens und Frau Dr. Glinzer, für Taiho Oncology Europe Herr Dr. Harlin und Herr Stindt, für AbbVie Frau Dr. Steinbach-Büchert und Frau Schieber, für MSD Sharp & Dohme Herr Dr. Böllinger und Frau Hecker sowie für den vfa Herr Bussilliat. Herr Griesinger, Sie sind jetzt auch anwesend. Herzlich willkommen! Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann können wir jetzt starten. Wie gesagt, die Idee ist, dass Sie die grundlegenden Dinge in dem ersten Umlauf darlegen und wir hinterher bei den weiteren Anwendungsgebieten noch auf die jeweiligen Spezialitäten eingehen. Aber ich stelle anheim, so, wie es der pharmazeutische Unternehmer machen möchte. Er erhält jetzt das Wort. Wer möchte das für den pharmazeutischen Unternehmer machen?

Das mache ich.

Herr Sindern, Sie haben das Wort. Bitte.

Sehr geehrter Herr Niemann! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank zunächst für die Möglichkeit zu einleitenden Worten. Ich würde sehr gerne auf alle drei Anwendungsgebiete am Stück eingehen und dabei hervorheben, was allgemein wichtig ist, wenn das so in Ordnung ist.

Ja, das ist okay.

Vielen Dank. Bevor ich damit starte, stelle ich die Kolleginnen und den Kollegen vor, die heute mit mir für Ihre Fragen da sind. Aus der Abteilung Marktzugang und zuständig für das Dossier sind Frau Ronja Kerßenboom und Frau Janka Meißner. In der Medizin ist Herr Dr. Fabian Kütting für Amivantamab und Lazertinib verantwortlich. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite in der Abteilung Marktzugang den für die Nutzenbewertung zuständigen Bereich. Die Patientinnen und Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen sind typischerweise jünger und werden oft in einem bereits metastasierten Erkrankungsstadium diagnostiziert. Sie befinden sich in allen drei Anwendungsgebieten im fortgeschrittenen Stadium des NSCLC und sind bereits palliativ. Im Vergleich zu anderen Krebsentitäten erfolgt die Progression oft sehr schnell, und die mediane Überlebenszeit ist deutlich verkürzt. Die drei Anwendungsgebiete unterscheiden sich in den EGFR-aktivierenden Mutationen und der Therapielinie. Ich will zuerst auf die beiden MARIPOSA-Studien bei Patienten mit Exon-19- oder Exon-21-Mutationen eingehen und danach auf die Erstlinienstudie PAPILLON bei Patienten mit Exon-20-Mutationen. In der ersten Linie bei EGFR-aktivierenden Exon-19-/-21-Mutationen ist Osimertinib der Therapiestandard. Die Studie MARIPOSA vergleicht die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib gegen Osimertinib. Wir haben mit der schriftlichen Stellungnahme den finalen Datenschnitt eingereicht, der einen signifikanten Überlebensvorteil der Amivantamab-Kombination mit einer Hazard Ratio von 0,75 bestätigt. Der Median ist im Kontrollarm erreicht. Die untere Grenze des Konfidenzintervalls im Interventionsarm liegt bereits über der oberen Grenze des Konfidenzintervalls des Kontrollarms, sodass von einem deutlichen Überlebensvorteil auszugehen ist. Das heute aus unserer Sicht zu dieser Studie wichtigste Thema ist, ob es sich bei der signifikanten Interaktion im Merkmal Alter um eine tatsächlich vorliegende Effektmodifikation handelt. In der Studie zeigt sich eine signifikante Subgruppeninteraktion bei der Altersgrenze 65 Jahre. In dieser einen Subgruppenanalyse ist der Überlebenseffekt gegenläufig. Wir haben in der schriftlichen Stellungnahme weitere Analysen eingereicht, um zu untersuchen, ob die Amivantamab-Kombination in Abhängigkeit vom Alter unterschiedlich im Vergleich zu Osimertinib wirkt. Dazu haben wir uns neben der Altersgrenze 75 zusätzlich die Altersgrenze 70 Jahre angeschaut. In beiden Analysen zeigt sich weder eine signifikante Interaktion noch ein gegenläufiger Effekt. Wenn man sich zudem die über 65-Jährigen anschaut und für diese Subgruppe die Hazard Ratio über die drei vorliegenden Datenschnitte verfolgt, nähert sich die Hazard Ratio stetig der Eins an. Diese Analysen und die Verbesserung über die Zeit zeigen, dass die Ereignisse nicht über alle älteren Patienten verteilt vorkommen, sondern in der Altersgruppe der 65- bis 75-Jährigen entstanden sind. Zudem sind diese Ereignisse früh im Verlauf der Studie aufgetreten. Die EMA hat sich die frühen Todesfälle in den ersten sechs Monaten in dieser Altersgruppe auf patientenindividueller Ebene angeschaut. Die Auflistung haben wir in der schriftlichen Stellungnahme transparent dargestellt. Bei der Mehrheit der Fälle ist die Progression der Erkrankung als Todesursache dokumentiert oder aufgrund der Art des Ereignisses naheliegend. Die Altersverteilung der Fälle, bei denen die Progression Grund des Ereignisses war, kann einem Zufallseffekt unterliegen, der zu der Imbalance im Interventionsarm geführt haben kann. Auch im Osimertinib-Arm der Studie MARIPOSA zeigt sich ein unerwarteter Unterschied zwischen Patienten, die jünger bzw. älter als 65 Jahre sind. Die älteren Patienten leben im Median länger als die jüngeren. Das war im Osimertinib-Arm der Studie FLAURA2 im selben Anwendungsgebiet andersherum. Dabei ist das mediane Überleben der jeweiligen Gesamtpopulation in MARIPOSA und FLAURA2 exakt gleich lang. Die Gesamtschau über alle Analysen zeigt somit keinen konsistenten Effekt durch das Merkmal Alter auf die relative Wirksamkeit der Kombination aus Amivantamab und Lazertinib im Vergleich zu Osimertinib. In Abwesenheit einer biologischen Rationale für eine Effektmodifikation kann daher von einem falsch positiven Effekt in der Subgruppenanalyse für Patienten mit dem Alter jünger bzw. älter als 65 Jahre und nicht von einer tatsächlichen Effektmodifikation ausgegangen werden. In keiner der anderen Amivantamab- bzw. Amivantamab- und Lazertinib-Studien zeigt sich ein solcher Subgruppeninteraktionseffekt im Alter. Der Vorteil im Gesamtüberleben, der sich in der Studie MARIPOSA zeigt, steht daher aus unserer Sicht unabhängig vom Alter. Der Überlebensvorteil ist bedeutsam, denn unter dem derzeitigen Standard erreicht ein Viertel der Patienten die zweite Therapielinie nicht. Die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib ist im Vergleich zu Osimertinib ein intensiveres Therapieregime, das nicht nur zu einem deutlichen Überlebensvorteil, sondern auch einer besseren Kontrolle der Symptomatik führt. Der Zusatznutzen zeigt sich auch in der Morbidität. Für die Zeit bis zur symptomatischen Progression haben wir in der schriftlichen Stellungnahme die Listen nachgereicht, welche Symptome als Ereignisse in den kombinierten Endpunkt eingehen. Die Operationalisierung des Endpunktes ist aus unserer Sicht für die Nutzenbewertung in allen drei Anwendungsgebieten geeignet, was damit ein übergreifender Punkt für alle drei Fragestellungen ist. Die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib ist im Vergleich zu Osimertinib wie gesagt ein intensives Therapieregime. Wir sehen in der Studie MARIPOSA ein vermehrtes Auftreten von kutanen Nebenwirkungen und thromboembolischen Ereignissen. Das Management der Nebenwirkungen ist für uns ein wichtiges Thema, und wir haben mehrere kontrollierte Studien, in denen untersucht wird, wie sich das Management der Nebenwirkungen verbessern lässt. Dazu gehören die PALOMA-3-Studie zur VTE-Prophylaxe, die SKIPPirr-Studie zur IRR-Prophylaxe und die Studie COCOON zum Hautmanagement. Die Ergebnisse der Studie COCOON wurden kürzlich publiziert, und wir haben sie mit der schriftlichen Stellungnahme eingereicht. Wie die Studie zeigt, lassen sich durch ein prophylaktisches Hautmanagement die höhergradigen dermatologischen Ereignisse im Vergleich zum Vorgehen in der Studie MARIPOSA halbieren. Auf dem ASCO vor einer Woche wurden zudem erstmals PRO-Daten aus der Studie COCOON veröffentlicht, die zeigen, dass Lebensqualitätsskalen unter dem prophylaktischen Hautmanagement signifikant verbessert werden können. Weiter ist durch die Verfügbarkeit einer subkutanen Darreichungsform von einer deutlich besseren Verträglichkeit auszugehen. Der Zusatznutzen in der Mortalität und Morbidität wird daher aus unserer Sicht nicht durch die Auswirkungen auf die Nebenwirkungen und die Lebensqualität der intensiveren Therapie infrage gestellt. Die Maßnahmen zur Verbesserung der Verträglichkeit sind auch für die anderen beiden Anwendungsgebiete relevant, in denen Amivantamab jeweils in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed eingesetzt wird. In beiden Therapiesituationen standen vor Amivantamab keine zielgerichteten Therapien zur Verfügung. Das sind zum einen Patienten mit Exon-19-, Exon-21-Mutationen nach Progress auf einen TKI. Diese Patienten haben wir in der Studie MARIPOSA 2 untersucht, auf die ich im Folgenden eingehen möchte. Zum anderen: Im dritten Anwendungsgebiet, sind es Patienten mit einer anderen EGFRaktivierenden Mutation. Hier haben wir bei Patienten mit Exon-20-Insertionsmutationen die Studie PAPILLON durchgeführt, über die ich zum Schluss sprechen möchte. In der Studie MARIPOSA 2 haben die Patienten, wie gesagt, einen TKI erhalten und sind progredient. Die im April veröffentlichte S3-Leitlinie führt die Amivantamab-Kombination bereits als Kann-Empfehlung in der zweiten Linie nach Osimertinib aufgrund der Ergebnisse der Studie MARIPOSA 2 auf. Gleichrangig werden die Kombinationen mit Atezolizumab und, was für diese Nutzenbewertung relevant ist, auch eine Chemotherapie-Kombination ohne Immuncheckpoint-Inhibitor aufgeführt. Durch die gleichrangige Nennung der Chemotherapie-Kombination weicht die aktuelle S3-Leitlinie von der früheren Version ab, weshalb aus unserer Sicht die Änderung der zVT naheliegend ist. Die Chemotherapie-Kombination ist der Komparator in der Studie MARIPOSA 2. Mit der derzeitigen zVT wäre die Studie MARIPOSA 2 nicht bewertungsrelevant, aber aufgrund der Leitlinie ist sie es. Daher haben wir in der schriftlichen Stellungnahme die Studie MARIPOSA 2 eingereicht, damit eine Nutzenbewertung für den Fall einer Änderung der zVT im laufenden Verfahren vorgenommen werden kann. Die Studie zeigt, dass durch die Zugabe von Amivantamab das Gesamtüberleben und die Zeit bis zur patientenberichteten Symptomverschlechterung bei gleichbleibender Lebensqualität signifikant verlängert werden. Damit komme ich zum dritten Anwendungsgebiet, der Studie PAPILLON, in der die Amivantamab-Kombination in der ersten Linie bei Patienten mit Exon-20-Mutationen eingesetzt wird. Patientinnen und Patienten mit EGFR-Exon-20-Mutationen werden oft in einem bereits metastasierten Erkrankungsstadium diagnostiziert. Ihre Prognose ist insbesondere in Hinsicht auf das Gesamtüberleben schlechter und beträgt für Patienten ab der ersten Therapielinie etwa 18 Monate. Aufgrund bislang fehlender Therapieoptionen zeigen sich im Vergleich zu Patienten mit klassischen EGFR-Mutationen ein geringeres Ansprechen und ein kürzeres progressionsfreies Überleben. Mit der Amivantamab-Kombination steht auch für diese Patientinnen und Patienten erstmals eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung. Das IQWiG hat den mit dem Dossier vorgelegten 1. Datenschnitt nicht bewertet, weil es das regulatorische OS-Update für maßgeblich hält. Wir haben in der schriftlichen Stellungnahme erläutert, dass ein Datenschnitt nur dann verlässlich ausgewertet werden kann, wenn gemäß der Clinical Practice ein umfangreiches sogenanntes Cleaning vorgenommen wurde, und wir sind in der schriftlichen Stellungnahme ausführlich darauf eingegangen, weshalb gecleant nur die Ergebnisse zum Gesamtüberleben vorliegen. Im Interesse der Zeit will ich das jetzt nicht wiederholen, aber wir gehen sehr gerne später auf Fragen dazu ein. Ich will hauptsächlich begründen, warum der erste Datenschnitt, der mit dem Dossier eingereicht wurde, für die Nutzenbewertung geeignet, das Dossier somit inhaltlich vollständig ist. Dabei geht es insbesondere um die Endpunktkategorien der Morbidität und Lebensqualität, denn wir haben zusätzlich zum 1. Datenschnitt im Dossier und der Stellungnahme für die anderen Kategorien Mortalität und Nebenwirkungen die Ergebnisse aus dem OS-Update und dem FDA-Sicherheitsdatenschnitt vorgelegt. Daraus ergibt sich, dass hinsichtlich Mortalität und Nebenwirkungen keine Informationen vorliegen, die über die Erkenntnisse hinausgehen, die man aus dem 1. Datenschnitt bereits gewonnen hat. Die Therapiesituation der Patientinnen und Patienten mit Exon-20-Mutation ist durch frühe Progression und eine sich rapide verschlechternde Gesundheit gekennzeichnet, sodass Morbiditäts- und Lebensqualitätsereignisse bereits früh im Verlauf der Studie beobachtet werden. Im vorliegenden 1. Datenschnitt erreichen die statistisch signifikanten Vorteile der patientenberichteten Endpunkte bereits in beiden Armen die mediane Zeit bis zum Ereignis. Wir haben hier nicht nur vereinzelt signifikante Ergebnisse vorliegen, sondern wir sehen vier signifikante Vorteile in der Morbidität und einen signifikanten Vorteil in der Lebensqualität. Die Mediane liegen für fast alle Endpunkte deutlich unter der medianen Nachbeobachtungszeit und der medianen Behandlungsdauer im 1. Datenschnitt. Die Kaplan-Meier-Kurven verdeutlichen, dass nur sehr wenige Zensierungen vor dem Erreichen der Mediane erfolgen. Das bedeutet, dass, auch wenn die Patienten noch unter Beobachtung sind, keine wesentlichen Änderungen des Effektschätzers zu erwarten sind. Es gibt keinen Anlass, von einer Verzerrung von Effekten im 1. Datenschnitt auszugehen. Bis zum vorliegenden Datenschnitt der Studie PAPILLON sind bereits viele Ereignisse eingetreten und ihre Verteilung zwischen den Studienarmen ist deutlich, sodass belastbare Aussagen aufgrund des 1. Datenschnitts gemacht werden können. Die Vorteile in den PRO, die sich in der Lebensqualität, in dem längeren Erhalt der kognitiven Funktion und in der Morbidität, in der Vermeidung oder Verzögerung von Dyspnoe, Fatigue, Schmerz sowie Übelkeit und Erbrechen zeigen, werden durch die dazu konsistente Verlängerung der Zeit bis zur symptomatischen Progression bestätigt. In dieser zeigt sich ein Hazard Ratio von 0,6, das bei einer oberen Grenze des Konfidenzintervalls von 0,93 deutlich statistisch signifikant ist. Daher erlaubt der 1. Datenschnitt für die Nutzenbewertung robuste Aussagen. Der Zusatznutzen, der aus unserer Sicht beträchtlich ist, zeigt sich für die Patientinnen und Patienten mit Exon-20-Mutation in der Morbidität und Lebensqualität. – Vielen Dank.

Danke, Herr Sindern. Wir kommen jetzt zur Fragerunde und beginnen im Anwendungsgebiet A, Amivantamab in Kombination mit Lazertinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen NSCLC. Ich würde mit einer Frage an die Kliniker beginnen: Können Sie bitte die Nebenwirkungen der Kombination Amivantamab/Lazertinib hinsichtlich ihrer Bedeutung auch bei der Therapieentscheidung für oder gegen die neue Therapie und die neue Kombination einordnen? Welchen Stellenwert hat die neue Kombination im Vergleich zu den bereits zugelassenen Wirkstoffen in der Versorgung? Ich darf Sie bitten, sich im Chat zu melden, weil das sonst etwas unübersichtlich ist. Herr Professor Wörmann.

Ich kann vielleicht wieder eine kurze Einleitung machen. Wir haben die Fortschritte bei dieser spezifischen, relativ häufigen Mutation von den EGFR Deletion 19- und dieser Punktmutation im EGFR-Gen in drei Schritten gemacht. Das erste war inzwischen vor über 15 Jahren Gefitinib und Erlotinib. Damals waren wir begeistert, dass wir Patienten ohne Chemotherapie behandeln konnten. Wir haben damals auch schon gemerkt, dass es nicht genau dieselben Unterschiede sind, dass wir vielleicht mit Deletion 19 noch eine bessere Prognose haben als die zweiten, die mit der Punktmutation. Der nächste große Schritt war dann das Osimertinib. Kurze Erinnerung hier aus der Geschichte auch des G-BA: Osimertinib ist kurzfristig auch hier in der frühen Nutzbewertung, war dann vom Markt genommen worden, weil es eine Unzufriedenheit des pharmazeutischen Unternehmers gab. Dann ist es wieder auf den Markt gekommen. Wir hatten Osimertinib ursprünglich im Rezidiv eingesetzt, und dann ist es in die Erstlinientherapie gerutscht, und das war der zweite große Fortschritt. Als dritten Fortschritt sehen wir jetzt die Kombination mit Amivantamab und Lazertinib, weil es in den kritischen Punkten – das sind progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben – wieder einen signifikanten Vorteil gibt. Ein Punkt ganz kurz: Ja, wir haben in unserer Stellungnahme sehr darauf hingewiesen, dass uns die Rate an venösen Thromboembolien deutlich beeindruckt und dass das ein kritischer Punkt ist, der in das Management hineinkommt. Kurzer Exkurs: Thrombosen treten häufig bei Patienten mit Lungenkarzinom, besonders mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom auf. Das ist aber nicht zufällig, nicht komplett zufällig. Der eine Punkt ist, es scheint besonders Patienten zu betreffen, die mehr zu Thrombosen neigen. Das haben wir auch mit Ihnen diskutiert, zum Beispiel ALK-positive Lungenkarzinome haben eine besonders hohe Thromboserate. Der zweite Punkt scheint eher zu sein: Je höher der Zellzerfall am Anfang ist, umso höher ist das Risiko für venöse Thromboembolien. Das ist kein Lungenkarzinom-spezifisches Phänomen, sondern die Tumorzellen setzen Stoffe frei, die zur Bildung von Thrombosen führen. Ich weiche kurz ab: Beim multiplen Myelom haben wir in den ersten drei bis sechs Monaten standardmäßig eine Thrombose-Prophylaxe. Das ist erst notwendig geworden, nachdem wir die neuen Medikamente haben, wo wir diese Zerfallsraten sehen. Das würde genau auf dieses Modell hier passen. Wir haben eine effektivere Therapie und steigern damit auch das sowieso schon bestehende venöse Thromboembolie-Risiko. Dazu passt, dass die Empfehlungen, die wir jetzt herausgeben, sagen, dass in den ersten drei bis sechs Monaten diese Thrombose-Prophylaxe erforderlich ist, weil dort der höchste Zellzerfall ist und damit auch das höchste Risiko für diese Thromboembolien einschließlich der Lungenembolien. Das ist völlig ernst zu nehmen, gerade weil nicht wenige dieser Patienten älter sind und Vorgeschichten haben. Deshalb ist das absolut obligat und noch sinnvoller, dass es dazu Studien gibt. Der dritte Vorbemerkungspunkt ist: Das IQWiG hat aufgrund einer Interaktionsanalyse festgestellt, dass zwischen 65 plus/minus ein Unterschied da ist. So etwas ist immer ernst zu nehmen, weil es wichtig ist für die Versorgung. Für uns ist hier weniger die Mathematik oder die Methodik verantwortlich, sondern ob es dafür eine Rationale gibt, und das kennen wir bisher nicht. Wir haben bisher beim EGFR-positiven, nicht kleinzelligen Lungenkarzinom keine Rationale für eine unterschiedliche Alterstherapie, Altersabhängigkeit. Wir können uns vorstellen, dass sehr alte Patienten eine andere Biologie haben und auch anders auf potenzielle Nebenwirkungen reagieren. Wir haben aber bisher nirgends, auch in keiner einzigen Zulassung einen Altersschnitt bei 65 Jahren. Deshalb neigen wir beim Fehlen einer biologischen Rationale dazu zu denken, dass es ein Zufallseffekt ist. Wir können uns nicht vorstellen, dass wir in Zukunft jemanden mit 64,8 oder 65,1 Jahren unterschiedlich behandeln sollten. Wir halten das wirklich für eine Zufälligkeit. Das wäre meine einführende Bemerkung. Jetzt müsste ich direkt zu denen … (akustisch unverständlich), weil wir auch hier schon aufgrund der hohen Bedeutung für die Versorgung eine kritische und nicht ganz, aber doch kontroverse Diskussion mit den Experten hatten. Ich weiß nicht, ob Herr Griesinger und Herr Eberhardt etwas ergänzen wollen.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Eberhardt hat sich gemeldet. Bitte schön.

Ich wollte auf eine Sache hinweisen: Wir haben im G-BA auch die Kombination mit Chemotherapie diskutiert, also Osimertinib plus Chemotherapie, und festgestellt, dass auch da ein signifikanter Benefit nachweisbar war. Aber jetzt in der Kombination mit dem Amivantamab und dem Lazertinib in der Firstline fällt auf, dass der Benefit erstens nach hinten in den Kurven sehr stabil bleibt. Das heißt, hier ist der Benefit vor allen Dingen nach hinten heraus, also beim längerfristigen oder Langzeitüberleben. Das kann damit zusammenhängen, dass hier ein erhöhter Benefit auf die Entwicklung von Hirnmetastasen vorliegt. Auch dafür gibt es Zeichen aus den Publikationen zu der entsprechenden Studie, und das ist schon einmal ein sehr wichtiger Punkt, dass hier ein Benefit nach hinten heraus stattfindet. Bei der Chemotherapie war der Benefit da, aber der Benefit der Chemotherapie ist sozusagen vor allen Dingen in den ersten ein, zwei Jahren nachweisbar, und danach gehen die Kurven wieder etwas zusammen. Aber hier bei der Kombination Amivantamab und Lazertinib ist der Benefit wirklich nach hinten raus, und er scheint nach hinten heraus vielleicht sogar noch etwas stärker zu werden. Das alles könnte dafür sprechen, dass hier vor allen Dingen, und das wird wahrscheinlich nicht das Lazertinib sein, denn das Lazertinib ist genau wie das Osimertinib ein EGFR-Ticker. Dieser bispezifische Antikörper wird wahrscheinlich der Grund sein, warum hier der Benefit nach hinten heraus besser ist. Wir haben mittlerweile bei den unterschiedlichsten Immuntherapien beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom festgestellt, dass das so ein, sagen wir einmal, Klasseneffekt ist. Möglicherweise liegt es auch an der Wirksamkeit auf die Entwicklung von Hirnmetastasen, wobei wir schon gedacht haben, dass das Osimertinib eigentlich einen sehr guten Benefit bei den Hirnmetastasen bringt. Aber hier scheint es tatsächlich noch einen Benefit nach hinten hinaus zu geben, der das übersteigt. Ansonsten kann ich das, was Bernhard Wörmann gesagt hat, eigentlich voll unterschreiben und bestätigen. Die Nebenwirkungen sind durchaus relevant, klinisch relevant, aber zu händeln, und vor allen Dingen jetzt mit der Möglichkeit der subkutanen Applikation, mit der Möglichkeit der prophylaktischen, sozusagen frühzeitigen Verhinderung oder Verminderung von Thrombosebildung und damit auch Embolien, hat man gute Möglichkeiten. Man kann die entsprechenden Hauptnebenwirkungen mittlerweile sehr gut prophylaktisch behandeln, und wir lernen, mit diesem Nebenwirkungsprofil umzugehen. Insofern sind die Studien ganz wichtig geworden, die der Unternehmer erwähnt hat, die alle zeigen sollten, dass es hier Möglichkeiten gibt, diese Nebenwirkungen zu vermindern. Ich denke, das ist nicht mehr das relevante Problem. Das, was Bernhard Wörmann mit der Altersgrenze gesagt hat, würde ich auf jeden Fall bestätigen. 65 Jahre ist eine Altersgrenze, die wir früher überhaupt nicht diskutiert haben. Wir kennen aus den früheren Studien beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom die Altersgrenze 70 Jahre. Das war früher sozusagen die Wasserscheide. Mittlerweile haben wir festgestellt, unsere Patienten werden alle viel älter. Deshalb liegen wir jetzt eher bei den 75 Jahren. Wenn man ehrlich ist, muss man nicht nur die Altersgrenze sehen, sondern man wird immer individuell vor allen Dingen die Komorbiditäten und das Komorbiditätsprofil beachten. Insofern kann ich unterstützen, was Bernhard gesagt hat, dass uns so eine starre Grenze, die im Grunde in den anderen Untersuchungen nicht bestätigt ist, nicht viel bringt und auch keinen hochrelevanten Faktor darstellt. Das muss man leider sagen. Man kann jetzt nicht einfach versuchen, unterschiedliche Altersgrenzen einzuführen, und dann bekommt man unterschiedliche Ergebnisse. Ich meine, das ist etwas, was die Statistiker gerne als Data Mining bezeichnen. Man versucht einmal, einfach ein wenig herum zu probieren, und irgendwann wird man schon feststellen, dass irgendetwas nicht mehr signifikant ist. Das wäre meine Ergänzung, aber ich kann das, was Bernhard gesagt hat, voll bestätigen. – Danke.

Danke, Herr Dr. Eberhardt. – Herr Professor Griesinger, Sie haben sich auch gemeldet. Bitte schön.

Genau. Es ist schon viel gesagt worden. Zum Alter will ich nichts mehr sagen. Haken dran. Ich glaube, dazu haben Herr Wörmann und Herr Eberhard genau das Richtige gesagt. Ich will noch einen Punkt machen: Wir als Ärzte wollen immer eine biologische Rationale haben, warum Medikamente helfen, und die biologische Rationale ist, dass 30 Prozent aller Patienten unter Osimertinib einen Resistenzmechanismus entwickeln, nämlich eine MET-Amplifikation, die genau durch das Amivantamab adressiert wird. Das kann man sehr schön zeigen, dass das Resistenzspektrum, wenn die Patienten unter Amivantamab/Lazertinib progredient werden, ein ganz anderes ist, nämlich nicht mehr MET beinhaltet – das wird komplett unterdrückt –, sondern andere Resistenzmechanismen. Insofern ist es eine schlüssige biologische, genetische Rationale, die sich hier offensichtlich widerspiegelt, sowohl im PFS als auch im jetzt beim ELCC gezeigten Overall Survival in der MARIPOSA-Studie. Ihre ursprüngliche Frage war, wie es mit der Toxizität in der klinischen Versorgung aussieht. Darauf würde ich gerne noch eingehen. Es gibt drei Toxizitäten, einmal das mit den Thrombosen. Dazu will ich nichts mehr sagen, es ist alles gesagt worden. Das Zweite sind die Infusion-related adverse events, also Infusionsreaktionen. Die sind schon so, dass man die Patienten bei der i.v.-Applikation in der Regel stationär aufnehmen muss, weil das bei den ersten beiden Gaben eine Rolle spielt und die Patienten unter Umständen entsprechend prämediziert oder auch interventionell behandelt werden müssen. Das ist jetzt mit der subkutanen Gabe, die zugelassen ist, tatsächlich vorbei. Die Nebenwirkungsrate, was Infusion-related adverse events angeht, ist deutlich reduziert worden. Damit haben wir alle noch nicht so richtig viele Erfahrungen, weil wir an den Studien, also ich zumindest, nicht teilgenommen habe, aber zumindest von den publizierten Daten ist das zu erwarten. Das Dritte sind die Hautnebenwirkungen. Darauf würde ich gerne noch eingehen. Die Hautnebenwirkungen sind mit den Studien, die jetzt vorliegen, deutlich besser. Man muss aber ganz klar sagen, dass die Hautnebenwirkungen schon im Gegensatz zum Afatinib – – Da kennen wir das. Da haben wir ein gutes Management hinbekommen. Da treten die Hautnebenwirkungen in der Regel innerhalb der ersten vier bis acht Wochen auf und werden dann immer weniger. Bei der Kommunikation mit Amivantamab/Lazertinib muss man ein dauerhaftes Management machen, was die Hautnebenwirkungen betreffend nicht ganz untrivial ist. Das bedarf einer hohen Compliance und Mitarbeit der Patienten und ist sicherlich ein etwas anderer Charakter, als wir ihn bei den Tyrosinkinase-Inhibitoren kennen. Zusammenfassend: Herr Wörmann hat es einmal kurz gesagt. Das ist auch in der Realität so. Wir sehen es im CRISP. Wir sehen es in eigenen Daten. Best thing first. Wir verlieren zwischen der Erst- und Zweitlinientherapie tatsächlich zwischen 20 und 30 Prozent der Patienten. Das ist kein schlechtes Management. Wir sehen diese Patienten in der Regel alle sechs Wochen bis drei Monate. In der Regel laufen uns die Patienten nicht davon. Aber es bekommen tatsächlich zwischen 20 und 30 Prozent keine Zweitlinientherapie, zum Beispiel auch nicht MARIPOSA 2, was wir gleich besprechen werden. Insofern ist aufgrund der Attrition Rate das Best thing first ein Argument, das uns sehr umtreibt. – Vielen Dank.

Danke, Herr Professor Griesinger. – Herr Kütting vom pU, Sie haben sich gemeldet. Vielleicht können wir das gleich mit einer Frage verbinden, die ich jetzt an den pharmazeutischen Unternehmer habe. Hinsichtlich der venösen thromboembolischen Ereignisse soll laut Fachinformation eine Prophylaxe durchgeführt werden. Können Sie diesen Sachverhalt bitte kurz erläutern und auch zeitlich einordnen? Vielleicht können Sie das gleich mit einbauen. Herr Dr. Kütting, Sie haben das Wort.

Meine initiale Wortmeldung bezog sich auch auf die VTEs. Wir haben aus der MARIPOSA-Studie viel gelernt. Man sah da eine erhöhte Rate an VTEs. In den Folgestudien, zum Beispiel der PALOMA 3, konnte man sehen, dass in der Kombination der Anwendung der subkutanen Gabe, die eben erwähnt worden ist, und einer prophylaktischen Antikorrelation über vier Monate die Rate deutlich gesenkt worden ist. Die Rate lag dann bei etwa 7 Prozent. Sie haben jetzt auf den Verweis in der Fachinformation hingewiesen. Das ist so. Es besteht für die Kombinationstherapie aus Amivantamab und Lazertinib die Empfehlung, bei Beginn der Therapie mit einer prophylaktischen Antikorrelation anzufangen. In unseren Studien haben wir das für vier Monate durchgeführt – das ist in der Studie so empfohlen –, weil wir gesehen haben – und das passt zu den Ausführungen, die von Herrn Dr. Eberhardt und auch von Herrn Professor Wörmann eingangs ausgeführt worden sind –, dass das der Bereich war, in dem man die meisten VTE-Ereignisse gesehen hat. Darüber hinaus hat man auch vereinzelte VTE-Ereignisse gesehen, die aber am ehesten mit dem vereinbar waren, was man im Rahmen der Grunderkrankung erwarten würde. In der Fachinformation gibt es diese zeitliche Begrenzung nicht. Da obliegt es der Verantwortung des Arztes oder der Ärztin, diese so lange durchzuführen, wie es klinisch für sinnvoll eingeschätzt wird. Hier wird lediglich die Einleitung zu Beginn der Therapie in der Fachinformation empfohlen.

Danke, Herr Dr. Kütting. – Ich erweitere die Fragerunde. Wer möchte Fragen stellen? – Frau Dr. Ludwig vom GKV-Spitzenverband. Bitte.

Ich hätte zwei Fragen. Als erstes würde ich noch einmal kurz auf die Nebenwirkungen eingehen, weil wir das Thema jetzt ausführlich hatten. Die Nebenwirkungen haben uns sehr stark beschäftigt, weil wir hier deutliche Nebenwirkungen in allen Nebenwirkungskategorien, vor allem bei den schwerwiegenden Nebenwirkungen, aber auch bei allen spezifischen Nebenwirkungen haben. 40 Prozent der Patienten unter der Kombinationstherapie brechen die Therapie wegen der Nebenwirkungen ab – im Vergleich zu 15 Prozent im Vergleichsarm. Das ist doch ein deutliches Zeichen. Wir haben uns gefragt, ist es dann wirklich so eine Hilfe? Sie sagen jetzt, die wären mit diversen dauerhaften, antibiotischen, äußerlichen und inneren Hauttherapien mit Thrombose-Prophylaxe usw. handelbar. Ist das für die Patienten auch im Hinblick auf die Lebensqualität wirklich gut, wenn sie die Nebenwirkungen mit einer ganzen Batterie an anderen Wirkstoffen irgendwie in den Griff bekommen? Kann man da noch von einem Vorteil sprechen? Es wäre nett, wenn Sie sich dazu äußern würden.

Wer möchte das beantworten? Herr Wörmann, Herr Kütting, wer möchte beginnen?

Ich kann inhaltlich beginnen.