Oral hearing: Isatuximab (Neues Anwendungsgebiet: Multiples Myelom, Erstlinie, Stammzelltransplantation ungeeignet, Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich Willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Isatuximab zur Behandlung des multiplen Myeloms in der Erstlinie bei Patientinnen und Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 9. Mai dieses Jahres, zu der wir Stellungnahmen erhalten haben: zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, als Fachgesellschaften von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie, der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und der German-speaking Myeloma Multicenter Group in einer gemeinsamen Stellungnahme, von weiteren pharmazeutischen Unternehmern: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Amgen GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Johnson & Johnson, Menarini Stemline Deutschland GmbH und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die sehr umfängliche Anwesenheitsliste kontrollieren, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis müssten anwesend sein Frau Dr. Bülbül, Frau Höller, Herr Dr. Kienitz und Frau Dr. Krefft, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Dr. Scheid und Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom Herr Professor Dr. Einsele – Fragezeichen – und Herr Professor Dr. Knop, für die German-speaking Myeloma Multicenter Group Herr Professor Dr. Goldschmidt und Frau Professor Dr. Weisel, für Amgen Frau Cavusoglu und Frau Dr. Flossmann, für AbbVie Herr Pütz und Herr Brose, für Menarini Stemline Frau Dr. Deichmann und Frau Merklein, für Bristol-Myers Squibb Frau Pedretti und Frau MacDonald, für Johnson & Johnson Herr Brand-Weiner und Frau Dr. Huschens sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Herr Dr. Rasch? – Fragezeichen. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen, danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Bitte schön, Herr Dr. Kienitz, Sie haben das Wort.

Danke sehr. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, heute die Nutzenbewertung von Isatuximab beim neu diagnostizierten multiplen Myelom mit Ihnen erörtern und auf offene Fragen eingehen zu können. Isatuximab ist zugelassen in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung des neu diagnostizierten multiplen Myeloms bei Erwachsenen, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind. Vor meinen weiteren Ausführungen möchte ich Ihnen zunächst das heute anwesende Team von Sanofi vorstellen: Frau Dr. Anya Krefft war die Hauptverantwortliche für die Erstellung des Nutzendossiers. Der Bereich Medizin wird durch Frau Dr. Yagmur Bülbül vertreten, und Frau Alexandra Höller ist zuständig für den Bereich Statistik. Mein Name ist Dr. Carsten Kienitz, und ich bin Teamleiter im Bereich Evidenzbasierte Medizin mit den Schwerpunkten onkologische und seltene Erkrankungen. Das Multiple Myelom ist trotz großer therapeutischer Fortschritte weiterhin in der Regel nicht heilbar. Um das übergeordnete Therapieziel eines möglichst langen Gesamtüberlebens zu erreichen, wird in der Erstlinientherapie eine Stammzelltransplantation empfohlen. Die Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet kommen jedoch aufgrund ihres Allgemeinzustandes, ihres Alters oder aufgrund von Komorbiditäten nicht für eine Stammzelltransplantation infrage. Dementsprechend haben diese Patienten im Allgemeinen eine schlechtere Prognose und eine verkürzte Lebenserwartung. Daher ist es bei diesen Patienten besonders relevant, bereits in der Erstlinientherapie eine möglichst anhaltende und tiefe Remission zu erreichen. Darüber hinaus kommt der Erhaltung des Gesundheitszustandes eine große Bedeutung zu, um die Lebensqualität der Patienten nach Möglichkeit nicht durch zusätzliche Rezidivtherapien weiter zu beeinträchtigen. Isatuximab ist der erste Anti-CD38-Antikörper, der im vorliegenden Anwendungsgebiet in Kombination mit der in der klinischen Praxis etablierten Dreifachtherapie, bestehend aus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason, kurz VRd, zugelassen wurde. Grundlage für diese Zulassung ist die randomisierte Phase-III-Studie IMROZ, in der die Vierfachkombination Isa-VRd in einem direkten Vergleich mit der Dreifachkombination VRd untersucht wurde. Entsprechend des angestrebten Anwendungsgebietes wurden in die IMROZ-Studie nur Patienten eingeschlossen, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren. Die diesbezügliche Festlegung der Einschlusskriterien folgte daher denjenigen Kriterien, die zum Zeitpunkt des Studienbeginns allgemein anerkannt und üblich waren. Danach lag eine Nichteignung für eine autologe Stammzelltransplantation vor, wenn die Patienten mindestens 65 Jahre alt oder zwar jünger als 65 Jahre waren, aber zusätzlich bedeutende Komorbiditäten aufwiesen. Diese Einschlusskriterien der IMROZ-Studie wurden von der EMA im Zulassungsverfahren von Isatuximab unkommentiert akzeptiert und folgerichtig die Zulassungsempfehlung auf der Basis der Gesamtpopulation der IMROZ-Studie ausgesprochen. Vor diesem Hintergrund möchte ich noch einmal auf die durchweg positiven Effekte für Isa-VRd für die Gesamtpopulation der IMROZ-Studie verweisen, wie sie im Rahmen dieser Nutzenbewertung umfassend vorgelegt worden sind. So ergibt sich für das Gesamtüberleben ein numerischer Vorteil zugunsten von Isa-VRd. In der Endpunktkategorie Morbidität ließ sich eine deutlich verbesserte Wirksamkeit mit statistisch signifikanten Vorteilen für etliche Endpunkte nachweisen. So zeigt sich unter Isa-VRd eine Überlegenheit hinsichtlich der Verzögerung der Krankheitsprogression und dem Therapieansprechen, repräsentiert durch ein beträchtlich verlängertes PFS, eine erheblich verlängerte Zeit bis zum ersten Progress sowie eine beträchtlich verlängerte Dauer und Tiefe des Ansprechens. Auch bei der Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik zeigen sich in beiden dargestellten Operationalisierungen, das heißt, sowohl für die Zeit bis zur ersten als auch bis zur dauerhaften Verschlechterung, signifikante patientenrelevante Vorteile. Dies umfasst zahlreiche Domänen des EORTC QLQ-C30 und den EQ-5D VAS. Weiterhin konnte hinsichtlich der Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität ein signifikanter patientenrelevanter Vorteil für den EORTC QLQ-MY20 demonstriert werden. Schließlich lassen die Studienergebnisse ein ausgeglichenes und sehr gutes Verträglichkeitsprofil für Isa-VRd erkennen, das durch einzelne statistisch signifikante Vorteile untermauert wird. Zusammenfassend belegt die IMROZ-Studie den großen Zusatznutzen von Isatuximab in Kombination mit VRd in der Erstlinientherapie des multiplen Myeloms bei Patienten, die für eine Stammzelltransplantation nicht geeignet sind. Dieser hohe Stellenwert von Isa-VRd im vorliegenden Anwendungsgebiet spiegelt sich auch in aktuellen Therapieempfehlungen wider. So wurde Isa-VRd bereits vor der Zulassung in die „Onkopedia“-Leitlinie vom Oktober 2024 aufgenommen, und auch in der neuen europäischen Leitlinie, die gerade erst auf dem EHA-Kongress präsentiert wurde, ist Isa-VRd mit einem Evidenzgrad 1a als Therapie der ersten Wahl für neu diagnostizierte Patienten empfohlen, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind. Damit komme ich zum Ende meiner Ausführung und möchte abschließend festhalten, dass Isa-VRd ein hoher Stellenwert in der Therapielandschaft des multiplen Myeloms zukommt und wir aufgrund der vorliegenden positiven Ergebnisse der IMROZ-Studie die Forderung nach einem Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen für gerechtfertigt halten. Damit bedanke ich mich für Ihre Aufmerksamkeit und stehe mit meinem Team für Ihre Fragen zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Kienitz, für diese Einführung. – Ich stelle fest, Herr Dr. Rasch vom vfa ist anwesend, er hat eben eine Mail geschrieben. Er hatte Verbindungsprobleme. – Die erste Frage geht an die Kliniker. Jenseits des Umstandes, des Umfangs des Zusatznutzens, ob er, wie es das IQWiG empfohlen hat, gering oder wie Sie jetzt sagen, beträchtlich ist oder sonst wie verortet werden kann, stellt sich mir die Frage, wie nach Ihrer Einschätzung die Aussagesicherheit der Studie angesichts des unklaren Anteils an Patientinnen und Patienten, die tatsächlich eine ASZT bekommen konnten, weil sie dafür geeignet gewesen wären, zu beurteilen ist. Das ist eine Frage, die ich gerne an den Anfang stellen möchte und die an die Kliniker geht. Wer kann oder möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Knop, bitte.

Es gibt eine Analyse, wo man Patientinnen und Patienten herausgezogen hat, die entsprechend der Kriterien der europäischen Arbeitsgruppe nicht für eine Hochdosistherapie infrage kommen. Wenn man dieses Subset mit der Gesamtpopulation vergleicht, dann sind die von ihren Charakteristika valide, und sie sind vor allem auch bezüglich der Endpunkte valide, sodass man sagen kann, und das zeigt sich auch im Alltag der ersten Monate Anwendung mit dem Regime, dass das ein extrem versatiles Protokoll ist. Dass Sie vier Wirkmechanismen haben, die Sie anpassen können, und dass Sie wirklich eine Kohorte haben, die primär nicht für eine Hochdosistherapie infrage gekommen ist. Das sieht man auch an der relativ geringen Altersspanne nach unten mit 55 Jahren. Diese Patientinnen und Patienten sehen Sie in der Praxis, die eine deutliche Komorbidität haben – es sind häufig pulmonale, kardiopulmonale Dinge – und immerhin auch noch bis zum Alter von 80 Jahren mit einer adäquaten ECOG-Struktur. Unseres Erachtens ist das eine Gruppe, die sich reflektiert, die Sie im Alter sehen und die von der Vierfachkombination profitiert.

Herzlichen Dank, Herr Professor Knop. – Frau Professor Weisel, Sie haben sich auch gemeldet. Bitte schön.

Ich hoffe, ich habe nicht zu viele Verbindungsprobleme. Über dem UKE geht ein Gewitter herunter. – Die Vierfachkombination ist für uns sicherlich eine große Bereicherung im klinischen Alltag in der Patientenpopulation. Herr Knop hat das Wichtigste schon herausgestellt, das kann ich bestätigen. Das erlaubt uns jetzt im Grunde, jeden Myelom-Patienten unabhängig vom Alter vierfach zu behandeln. Das ist nicht nur von der Effektivität her das Beste, was wir können, sondern gibt uns auch eine gewisse Flexibilität in der Gestaltung der Therapie. Es gibt durchaus Patienten, die die eine oder andere Medikation nicht ganz optimal vertragen, und hier kann man Dosisreduktion dann wesentlich einfacher und auf den individuellen Patienten zugeschnitten vornehmen, ohne dass man gleich ein ganzes Regime deutlich ineffektiver macht. Das bietet einem so eine Vierfachkombination. Insgesamt haben wir damit für die Gesamtheit der Myelom-Patientinnen und -Patienten einen wesentlichen Fortschritt gemacht, weil wir jetzt altersunabhängig vierfach starten können und jedem einzelnen quasi die effektivste Möglichkeit, die wir gerade haben, zukommen lassen können.

Danke schön, Frau Professor Weisel. Der Einschränkung, dass das Gewitter nur rein meteorologisch über dem UKE niedergeht, hätte es nicht bedurft. Wir alle kennen die harmonisch, ja fast sommerfrischlich anmutende kollegiale Atmosphäre an dieser Klinik, wie sie im Übrigen an allen Kliniken ist. Vor dem Hintergrund ist das auch geklärt. Danke schön. – Noch eine kurze Frage an den pU, bevor ich die Fragenrunde freigebe: Wann rechnen Sie mit weiteren Daten zum OS? Da gab es die entsprechenden Auflagen der EMA, die noch abzuarbeiten waren. Können Sie als pharmazeutischer Unternehmer dazu kurz etwas sagen? – Frau Krefft.

Es gibt einmal eine weitere Interimsanalyse bei 85 Prozent der erwarteten PFS-Ergebnisse, hier ist der Datenschnitt schon erfolgt. Wir rechnen mit den Ergebnissen jetzt im späten Sommer. Es soll, wie Sie erwähnt haben, bei der EMA Ende des Jahres eingereicht werden, und der finale Datenschnitt ist für Anfang 2028 geplant. Da erwarten wir dann die Ergebnisse Mitte des Jahres 2028, und es soll dann Ende des Jahres 2028 eingereicht werden.

Herzlichen Dank. – Ich gebe an die Bänke, PatV und IQWiG frei. Wer möchte Fragen stellen? – Frau Pitura von der KBV, bitte.

Meine Frage schließt an die Eingangsfrage zur Aussagesicherheit an die Kliniker an. Sie bewerten die Kohorte eher nicht, die nicht mehr für die Hochdosistherapie infrage kommt. Ich wollte da genauer nach den Kriterien fragen, die hier für die Teilpopulation, die gebildet wurde, angelegt wurden. Der pU hat mit seinem Dossier eine Teilpopulation gebildet, in der er abweichende Kriterien herangezogen hat, und zwar war es für die ASZT-Nichteignung nicht mehr ausreichend, nur über 65 Jahre alt zu sein, sondern die Patienten mussten zusätzlich einen schlechten Allgemeinzustand haben, und nur Patienten über 70 wurden unabhängig von den Komorbiditäten oder Allgemeinzustand als nicht transplantationsfähig betrachtet. Da wollte ich fragen, ob Sie diese Abgrenzung 70 Jahre als angemessen bewerten.

Danke schön. – Frau Weisel, bitte.

70 Jahre ist angemessen. Die deutschen Studiengruppen haben das schon viele Jahre, fast zwei Dekaden, als Altersgrenze in allen Studien ganz konsequent so gehabt. Die Studien wurden bewusst aufeinander aufgebaut. An dieser Grenze wurde nicht gerüttelt. Das ist in Deutschland unsere Praxis in allen Zentren, das ist unser Alltags-Cut-off. Natürlich hat man mal einen jüngeren Patienten, der komorbide ist, den man nicht transplantieren kann. Man hat vielleicht im Einzelfall auch mal jemanden, der biologisch besonders jung ist. Aber hier handelt es sich wirklich um Einzelfälle und individuelle therapeutische Entscheidungen. Das sehe ich für uns in Deutschland als absolut so abgebildet.

Danke schön, Frau Professor Weisel. – Herr Professor Goldschmidt und Herr Professor Knop. Herr Goldschmidt, bitte.

Ich möchte mich dem anschließen, dass sich insbesondere die deutschen Studiengruppen an der Altersgrenze aktiv beteiligt und das auch publiziert haben. Wenn man nach Europa schaut, dann ist die Altersgrenze von den europäischen Kollegen ebenfalls auf 70 Jahre angehoben worden, und auch in Nordamerika ist eigentlich die Akzeptanz gegeben. Insofern will ich betonen, dass bis 70 Jahre unter Berücksichtigung der Komorbidität die Hochdosistherapie gefolgt von Blutstammzelltransplantation allgemein empfohlen wird.

Herzlichen Dank, Herr Professor Goldschmidt. – Herr Professor Knop, bitte.

Vielleicht noch als einzige Zusatzbemerkung, indem ich mich der Vorrednerin und dem Vorredner anschließe. Wenn man in die Transplant-Studien schaut: die Kohorten, die meistens von den akademischen Studiengruppen durchgeführt werden, wo eine Hochdosistherapie Bestandteil der Konsolidierung ist, dann sieht man, dass in der letzten Fünfjahresgruppe zwischen 65 und 70 Jahren die Patientinnen und Patienten deutlich weniger werden, gemessen vor allem daran, wie es in realiter ihrem Anteil der Inzidenz entspricht und dass sie proportional deutlich gesünder sind. Das sind diejenigen, denen Sie eine Hochdosis noch zutrauen. Ansonsten ist 65 plus Komorbidität für konventionelle Therapien absolut gesetzt, wobei „konventionell“ in diesem Kontext heißt, modernes … (akustisch unverständlich)

Herzlichen Dank. – Frau Pitura, ist die Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank.