Oral hearing: Nintedanib (Neues Anwendungsgebiet: interstitielle Lungenerkrankung mit systemischer Sklerose, 6 bis < 18 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Nintedanib in zwei Dossiers und zwei Anwendungsgebieten, zum einen das Dossier F56, das ist die ILD 6 bis 17 Jahre. Dann haben wir das Dossier F57, das ist die SSc ILD, auch 6 bis 17 Jahre. In beiden Fällen haben wir neben den Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers Dossierbewertungen des IQWiG vom 12. Mai 2025, die Gegenstand der heutigen Anhörung sind. Wir haben Stellungnahmen erhalten vom pharmazeutischen Unternehmer Böhringer Ingelheim Pharma GmbH und Co. KG, als weitere pharmazeutischer Unternehmer bei dem Dossier F56 von Bristol-Myers Squibb, von MSD, beim zweiten Dossier bei F57 haben wir nur von MSD Sharp & Dohme eine Stellungnahme eines pharmazeutischen Unternehmers bekommen. Dann haben wir als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie zusammen mit Professor Dr. Schupp als Leiter des adulten ILD-Zentrums an der Medizinischen Hochschule Hannover und Herrn Professor Griese, Leiter der Abteilung für Pädiatrische Pneumologie am Dr. von Haunerschen Kinderspital am Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität in München. Dann haben wir als weiteren klinischen Sachverständigen Herrn Professor Behr, Direktor der Medizinischen Klinik und Polyklinik der LMU in München. Wir haben aber von den Klinikern keine Offenlegungserklärungen bekommen. Deshalb ist heute kein Kliniker bei der Anhörung dabei. Dann haben wir als Verband eine Stellungnahme vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Boehringer Ingelheim Pharma müssten anwesend sein Herr Dr. Raming, Frau Miede, Herr Völkel und Frau Dr. Mehlig, für MSD Frau Walz und Herr Seddiqzai, für Bristol-Myers Squibb Herr Dr. Heinken – Fragezeichen – und Frau Schmidt sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dass kein Kliniker anwesend ist, weil die Offenlegungserklärungen abgelehnt wurden, ist schade. Wir müssen trotzdem schauen, wie wir die Fragen beantworten. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Ich glaube, das kann man gemeinsam machen. Danach würden wir versuchen, soweit es Fragen an den pU gibt, diese zu klären. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Bitte schön, Frau Mehlig, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken, für die freundliche Begrüßung und auch von meiner Seite ein herzliches Guten Tag in die Runde. Ich freue mich sehr, dass wir heute die Gelegenheit haben, mit Ihnen über die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit klinisch signifikanten, progredient fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen, kurz PF-ILD, sowie interstitiellen Lungenerkrankungen mit systemischer Sklerose, kurz SSc-ILD, mit Nintedanib, zu sprechen. Wovor wir einsteigen, möchte ich Ihnen kurz unser Team vorstellen: Frau Corinna Miede ist unsere Expertin für Biometrie und Studiendesign und begleitet das Verfahren aus statistischer Perspektive. Herr Dr. Burkhard Raming bringt die medizinische Sicht ein, und Herr Lukas Völkel unterstützt das Verfahren vonseiten Health Technology Assessment. Mein Name ist Julia Mehlig, und ich bin bei uns im Bereich Market Access für das Dossier verantwortlich. Mit der Zulassung von Nintedanib Anfang des Jahres steht erstmals eine gezielt antifibrotisch wirksame Therapie für Kinder und Jugendliche mit fibrosierenden ILD zur Verfügung. Das ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche Erkrankung. Bei den betroffenen Kindern kommt es zu einer Verdickung, Versteifung und Vernarbung des Lungengewebes. Die erkrankten Kinder leiden daher unter einer fortschreitenden, deutlichen Verminderung der Funktion der Lunge, die sich noch im Wachstum befindet und deren Funktion altersgemäß zunehmen müsste. Sie leiden unter Atemnot sowie einer stark eingeschränkten Belastbarkeit, und auch Gedeihstörungen können auftreten. Für viele bedeutet die Erkrankung, dass eine normale körperliche Entwicklung nur bedingt möglich und die Lebenserwartung verringert ist. Bis zu dieser Indikationserweiterung von Nintedanib gab es keine zugelassenen medikamentösen Therapien für diese Patientengruppe. Die Behandlung erfolgte bislang meist immunmodulatorisch, ein Ansatz, der zwar verbreitet war, aber nie zu einer Zulassung geführt hat. Der therapeutische Bedarf ist also hoch. Die InPedILD-Studie ist eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie mit 39 Kindern und Jugendlichen. Sie wurde im Rahmen des pädiatrischen Prüfplans mit der EMA abgestimmt und hatte primär pharmakokinetische und Sicherheitsendpunkte. Für einen Wirksamkeitsnachweis konnte die Studie aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht ausgelegt werden. Wirksamkeitsendpunkte wurden dennoch explorativ erhoben, darunter die Lungenfunktion, Sauerstoffsättigung, akute Exazerbationen, Belastbarkeit und Lebensqualität. Zum Thema Seltenheit: Wie selten ist die Erkrankung? Bereits die ILD tritt sehr selten auf. Entsprechend dem Anwendungsgebiet werden nur die Patienten und Patientinnen mit klinisch signifikanten, progredient fibrosierenden ILDs behandelt, also nochmals deutlich weniger. Das sind nämlich nur ein bis 35 Patientinnen und Patienten mit PF-ILD für die Zielpopulation in ganz Deutschland. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung basiert die Zulassung daher auf zwei Säulen, zum einen auf den Ergebnissen der randomisiert kontrollierten Pharmakokinetikstudie InPedILD. Zum anderen basiert die Zulassung auf einem Evidenztransfer von der Erwachsenenpopulation auf die pädiatrische Population. Diese Übertragung wurde von der EMA im Rahmen des abgestimmten Pädiatrischen Prüfplans als notwendig erachtet und mit einem Bayesschen Modell präspezifiziert. Alle drei Kriterien für die Übertragbarkeit der Evidenz, die auch im Rahmen der Zulassung Voraussetzung sind, sind erfüllt: Erstens: Der Wirkmechanismus ist identisch. Zweitens: Das Erkrankungsbild ist vergleichbar. Drittens: Das klinische Ansprechen auf die Behandlung mit Nintedanib ist konsistent. Das wird durch die gleichgerichteten positiven Effekttendenzen auf die Lungenfunktion deutlich. Zudem sind die drei weiteren Kriterien für die Übertragbarkeit der Evidenz, die zusätzlich im Rahmen der Nutzenbewertung relevant sind, ebenfalls erfüllt. Die zweckmäßige Vergleichstherapie ist in beiden Populationen gleich. Nintedanib hat einen Zusatznutzen bei Erwachsenen, und es gibt keine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter. Die EMA hat insgesamt auf dieser Grundlage des Evidenztransfers die Zulassung erteilt. Lassen Sie mich zum Abschluss zusammenfassen: Mit Nintedanib steht nun erstmals eine evidenzbasierte, sichere und gezielt antifibrotisch wirksame Therapie für Kinder und Jugendliche mit fibrosierenden ILD zur Verfügung, was dazu beiträgt, den hohen therapeutischen Bedarf zu decken. Der Evidenztransfer wurde methodisch korrekt durchgeführt, ist regulatorisch anerkannt, nämlich Grundlage für die Zulassung, und wissenschaftlich begründet. Damit ist der Evidenztransfer aus unserer Sicht die bestmögliche Annäherung an die Beantwortung der Fragestellung in dieser Population. In der Gesamtschau sehen wir daher einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen und freuen uns jetzt auf die gemeinsame Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Mehlig, für diese Einführung. – Es ist schade, dass die Kliniker nicht da sind, weil sie, wie gesagt, keine Offenlegungserklärung abgegeben haben. Die Frage der Übertragbarkeit wäre eigentlich der entscheidende Punkt gewesen, den man hier hätte untermauern und diskutieren können. Das ist der entscheidende Punkt dieses Verfahrens, das Sie korrekt dargestellt haben. Deshalb kann ich die Frage, die ich an die Kliniker richten wollte, wie sie die Übertragbarkeit der Ergebnisse von der Erwachsenenpopulation auf die kindliche oder jugendliche Population einschätzen, jetzt nicht stellen. Ich frage aber: Bänke, IQWiG oder Patientenvertretung, gibt es aus Ihrer Sicht Fragen? – Ich habe als erstes Frau Teupen von der PatV, danach Frau Kunz vom GKV-SV und Frau Preukschat vom IQWiG. Frau Teupen, bitte.

Es ist so, dass das IQWiG argumentiert, dass die Operationalisierung des Endpunktes Exazerbationen nicht ausreichend gleich ist. Sie sind etwas unterschiedlich, mal ist es für alle Kriterien, die erfüllt sind. Vielleicht können Sie aus Sicht des Unternehmers darlegen, warum das trotzdem vergleichbar ist an der Stelle und wie sich die Endpunkte unterscheiden.

Danke schön. – Wer macht das für den pU? – Frau Dr. Mehlig, bitte.

Das übernimmt Herr Dr. Raming.

Bitte schön.

Bei den akuten Exazerbationen im Rahmen von Childhood-ILD handelt es sich um schwerwiegende und lebensbedrohliche Ereignisse, die mit einer akuten und bedeutsamen Verschlechterung der Atemwegserkrankung einhergehen. Dabei sind die Kinder in der Regel durch eine Verschlechterung oder Entwicklung von Atemnot, also dem Leitsymptom Dyspnoe, stark beeinträchtigt. Wie bei Erwachsenen sind akute Exazerbationen bei Kindern, die an interstitiellen Lungenkrankheiten leiden, mit deutlich erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden. Nun ist es so, und darauf zielte Ihre Frage ab, dass sich die Operationalisierung bei Kindern und Erwachsenen unterscheidet, wobei in beiden Operationalisierungen die Atemnot, also das Leitsymptom Dyspnoe, eine führende Rolle spielt. Aber im Unterschied zu den Erwachsenen wird bei den Kindern zum Beispiel nicht die Differenzialdiagnose der Herzinsuffizienz, die auch eine Flüssigkeitsansammlung in der Lunge verursachen kann, einbezogen. Auch wird bei den Kindern bezüglich der radiologischen Untersuchung anders vorgegangen. Während bei den Erwachsenen HRCT-Untersuchungen erforderlich sind, reichen bei den Kindern gegebenenfalls, ich sage einmal, einfache Standard-Röntgen-Thorax-Aufnahmen, sodass allein schon aus Strahlenschutzgründen für die Kinder andere Vorgaben gemacht werden. Letztendlich sind aber beide Gruppen, also die Erwachsenen und die Kinder und Jugendlichen, durch die Exazerbation stark beeinträchtigt und in diesem Zustand auch bezüglich ihrer Lebenserwartung eingeschränkt.

Danke schön, Herr Dr. Raming. – Frau Teupen, ist Ihre Frage beantwortet oder haben Sie eine Nachfrage?

Ja, vielen Dank. Ich habe keine Nachfrage.

Danke schön. – Frau Kunz vom GKV-SV, bitte.

Meine Frage zielte in die gleiche Richtung. Ich hätte eine Nachfrage. Sie haben beschrieben, dass es zwischen den Kindern und den Erwachsenen zwei relevante Unterschiede gibt. Für uns stellt sich jetzt die Frage, ob man auf der Basis der Ergebnisse für die Erwachsenen ausschließen kann, dass diese Kriterien einen maßgeblichen Einfluss auf die Ergebnisse für die Erwachsenen hatten, die jetzt quasi für die Kinder nicht zutreffen.

Danke schön, Frau Kunz. – Ich nehme an, das machen Sie wieder, Herr Dr. Raming.

Sowohl bei den Erwachsenen als auch bei den Kindern handelt es sich um lebensbedrohliche Ereignisse. Das sind in beiden Fällen Ereignisse, die mit einer hohen Krankheitslast und Bedrohung des Lebens verbunden sind. Es gibt da keinen Konsens zwischen den pädiatrischen Fachgesellschaften und denen der adulten Medizin, dass das harmonisiert würde. Aber das Leitsymptom Dyspnoe, also die Atemnot, steht im Vordergrund. Insoweit sind beide Definitionen im Prinzip durch eine Verschlechterung der Klinik charakterisiert. Im IQWiG-Bericht klang es ein wenig an, als ließe sich die Exazerbation bei Kindern allein über Surrogate wie Spirometrie, Röntgen-Thorax definieren. Aber diese Untersuchungen sind im Grunde genommen Folge der Verschlechterung der Klinik bei den Kindern. Es ist in keinem Fall so, dass Exazerbationen bei Kindern Zufallsbefunde sind, die zum Beispiel im Rahmen einer Visite erhoben werden, weil sich das Kind sozusagen elektiv im Studienzentrum befindet, sondern das sind Verschlechterungen der Klinik, die dazu führen, dass diese Untersuchungen, die dann gegebenenfalls Surrogatparameter erheben, überhaupt erst erhoben werden. Also im Vordergrund steht die Verschlechterung der Atemwegserkrankung.

Danke schön, Herr Dr. Raming. – Frau Kunz, Nachfrage?

Nein, Nachfrage nicht. Ich habe das jetzt so verstanden, dass über den Endpunkt die Verschlechterung der Klinik gezeigt wird, aber nicht geprüft werden kann, ob durch die Unterschiede, die bei den Kindern und den Erwachsenen bestehen, ob das bei der Erhebung des Endpunktes beeinflusst wurde. Das habe ich jetzt mitgenommen.

Danke. – Frau Preukschat vom IQWiG, bitte.

Ich möchte gern die Gelegenheit nutzen, unsere Bewertung nochmals zu erläutern. Ich werde gleich kurz auf den Punkt der Operationalisierung eingehen, der in unserer Argumentation eigentlich nur ein nachgeordneter Punkt ist. Ich möchte unser Vorgehen auch deshalb noch einmal erläutern, da einige Stellungnehmer, die heute nicht teilnehmen können, konkret Professor Schupp, Professor Griese und Dr. Schwerk, unser Bewertungsergebnis mit doch sehr drastischen Worten in der Stellungnahme kommentiert haben. Dafür möchte ich zunächst darauf schauen, wo wir herkommen, und zwar beruhte die Ableitung des Zusatznutzens für Erwachsene im Anwendungsgebiet der progredient fibrosierenden ILD maßgeblich auf dem Endpunkt akute Exazerbationen oder Tod. Wir hatten dort trotz der seltenen Erkrankung bei den Erwachsenen fast 700 Patienten eingeschlossen. Die Anteile der Patienten mit Ereignis lagen bei den Erwachsenen in diesem Endpunkt bei 14 Prozent versus 20 Prozent im Vergleichsarm. Bei den Kindern und Jugendlichen sehen wir nun in der vorliegenden sehr kleinen Studie glücklicherweise keine Todesfälle und insgesamt nur einen Patienten mit Exazerbation. Diese Exazerbation trat unter Nintedanib auf. Unter BSC gab es keine Exazerbation. Ob das an der Operationalisierung liegt, wie das da hineinspielt, wissen wir nicht, ist im Prinzip aber auch ein nachgeordneter Punkt. Wir haben hier keinen Hinweis in irgendeine Richtung für einen Effekt bei dem Endpunkt akute Exazerbation oder Tod bei den Kindern. Wir verstehen grundsätzlich die Situation, dass die Erreichung einer ausreichend großen Anzahl an Ereignissen in diesem Endpunkt in einer RCT in der vorliegenden Situation einer seltenen Erkrankung nicht aussichtsreich erscheint. Das klang in einzelnen Stellungnahmen so, als hätten wir da irgendwelche Forderungen gestellt, die analog zu den Erwachsenen wären. Deshalb möchte ich gerne noch einmal darauf eingehen, was alternative Daten wären, die uns jetzt als Evidenzanker für einen Evidenztransfer dienen könnten. Das wäre beispielsweise ein nicht randomisierter historischer Vergleich. Der liegt uns aber auch nicht vor. So etwas haben wir durchaus in der Vergangenheit, ich verweise auf Asfotase, schon einmal anerkannt. Solche Daten könnten auch einen Evidenztransfer stützen. Das heißt, wir bräuchten Daten aus Registern, die zeigen, dass Kinder unter Nintedanib langfristig deutlich weniger Exazerbationen erleiden oder deutlich später versterben, als dies in der Vergangenheit unter BSC in historischen Daten der Fall war. Daten dieser Art wurden nicht vorgelegt. Ich hoffe aber, dass sie noch generiert werden und dass es zumindest zum Überleben geeignete historische Daten gibt, die man daneben legen könnte. Was könnten Daten sein, die Stand heute Aussagen zum Zusatznutzen bei Kindern ermöglichen? Der Endpunkt Lungenfunktion wurde schon erwähnt. Daten zur forcierten Vitalkapazität waren auch Zentrum des Zulassungsverfahrens. Hier haben wir die Situation, das haben wir bei den Erwachsenen umfangreich diskutiert, dass wir keine geeignete Surrogatvalidierung für diesen Endpunkt vorliegen haben. Das heißt, dass wir alle weiteren Daten – die ganze Extrapolationsanalyse des Zulassungsverfahrens bezieht sich auch auf diesen Endpunkt – nicht heranziehen können, weil dieser Endpunkt für uns kein hinreichend geeignetes valides Surrogat ist. Wenn ich das jetzt aber beiseitelasse und sage, wir schauen trotzdem einmal, was in diesem Endpunkt passiert. Da sehen wir in den Daten, wir sind auch in diesem Endpunkt weit ab jeder Signifikanz. Wir sehen eine leichte Tendenz für eine Verbesserung unter Nintedanib. Aber weil man auch hier aufgrund der seltenen Erkrankung nicht genügend Power hatte, hat man nachvollziehbarerweise diesen Extrapolationsansatz gemacht. Das ist im Prinzip nichts anderes als gewichtete Metaanalysen von geprüften Daten zu Kindern und Erwachsenen. Auch solche Analysen würden wir immer im Detail prüfen, wenn sie für einen aus unserer Sicht geeigneten Endpunkt vorliegen, was der Endpunkt forcierte Vitalkapazität aber leider nicht ist. Das noch einmal insgesamt zu der Datenlage. Wir haben keinen Angriffspunkt bei uns – und da ist diese Frage der Operationalisierung nur ein Nebenschauplatz –, den Zusatznutzen von Erwachsenen auf Kinder zu übertragen. Ich möchte an dieser Stelle nicht unerwähnt lassen, dass diese Extrapolationsanalyse doch international auch sehr unterschiedlich interpretiert wird. Die FDA hat beispielsweise die Zulassung abgelehnt, weil sie gesagt hat, diese Analyse führt nur dann zu einem relevanten Effekt, wenn man sehr viele Daten von den Erwachsenen hineinrechnet und die so hoch gewichtet, dann kommt man irgendwann zu einem Effekt bei den Kindern in der forcierten Vitalkapazität – das jetzt einmal ganz naiv kurz dargestellt. Sie sagt, das ist wegen der unterschiedlichen Ätiologie und dem doch anderen natürlichen Verlauf, der anderen Prognose, wenn man Erwachsene und Kinder nebeneinander legt, nicht gerechtfertigt. Das heißt, ohne dass wir diese Analyse im Detail geprüft haben, weil sie einen für uns nicht relevanten Endpunkt adressiert, doch meinerseits die Anmerkung, diese Analyse wird sehr kritisch diskutiert. Daran schließt sich jetzt meine Frage an den Hersteller an. Die FDA hat den Zulassungsantrag abgelehnt. Der Bericht dazu ist öffentlich zugänglich. Sie haben einen sogenannten Complete Response Letter erhalten. Was tun Sie, um diese Zweifel der FDA auszuräumen? Welche Daten wollen Sie vielleicht nachbessern? Sind das vielleicht auch Daten, die uns im Nutzenbewertungsverfahren in Zukunft helfen könnten? – Danke schön.

Danke schön, Frau Preukschat. – Frau Mehlig, bitte.

Hierzu möchte sich Frau Miede äußern.