Oral hearing: Sipavibart (COVID-19, Präexpositionsprophylaxe, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Sipavibart, einem Wirkstoff, der zur Präexpositionsprophylaxe bei Covid-19 für Personen ab zwölf Jahren eingesetzt wird. Basis der heutigen Anhörung sind zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. Mai dieses Jahres. Stellungnahmen haben wir zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca, dann eine gemeinsame Stellungnahme der Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin sowie eine Äußerung des vfa. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca müssten anwesend sein Frau Specht, Frau Dr. Wähling, Frau Terzieva und Herr Dang sowie für die Deutsche Gesellschaft für Infektiologie Herr Professor Dr. Spinner. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, in den Wirkstoff und zu seiner Position zu der Dossierbewertung des IQWiG einzuführen, dann treten wir in eine kurze Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das übernehme gerne ich.

Frau Specht, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken, und danke für die einleitenden Worte. An dieser Stelle möchte ich alle Anwesenden von unserer Seite begrüßen. Bevor ich mit meinen Ausführungen fortfahre, sei kurz das Team von unserer Seite vorgestellt: Das sind Frau Dr. Wähling, die bei uns den Bereich Medizin repräsentiert, Frau Terzieva, die heute den methodischen und statistischen Teil beantwortet, und Herr Dang und ich repräsentieren den Bereich Markterstattung bei AstraZeneca. In meinen weiteren Ausführungen möchte ich gerne zunächst auf die Rolle von Sipavibart in der Versorgung eingehen, für Sie zusammenfassen, welche Auswertungen wir im Dossier vorgelegt haben und zusätzlich, was wir mit der schriftlichen Stellungnahme eingereicht haben. Wie bereits erwähnt, fange ich mit dem klinischen Stellenwert von Sipavibart an. Sipavibart ist ein neuer, rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG-Antikörper, der seit Februar dieses Jahres in Deutschland zur Präexpositionsprophylaxe einer Coronavirus-19-Erkrankung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren, die aufgrund einer Erkrankung oder immunsuppressiver Behandlung immundefizient sind, zugelassen ist. Wie der Zulassungstext bereits hergibt, handelt es sich bei dieser Zielgruppe von Sipavibart um diejenigen Patienten und Patientinnen, für die eine Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus weiterhin eine erhebliche Bedrohung darstellt. Es handelt sich um Patienten und Patientinnen, denen zum Beispiel ein lebenswichtiges Organ transplantiert wurde, die sich aufgrund einer onkologischen Erkrankung in Behandlung befinden, oder diejenigen, die an einer Autoimmunerkrankung leiden. Auch wenn die Pandemie zum Glück bereits vorbei ist, können bei diesen Menschen dennoch häufiger schwere und langwierige Covid-19-Krankheitsverläufe auftreten, die deren Grunderkrankung zusätzlich negativ beeinflussen können. Eine Impfung stellt nach wie vor die wichtigste Primärpräventionsmaßnahme gegen Covid-19 dar. Dennoch können gerade diese immundefizienten Patienten und Patientinnen häufig keinen oder keinen ausreichenden Immunschutz nach einer Impfung aufbauen. Es ist somit die oberste Priorität, die symptomatische Covid-19-Erkrankung bei diesen Patienten und Patientinnen mit Sipavibart zu verhindern. Grundsätzlich ist bei diesen Risikogruppen die Prophylaxe gegenüber einer Behandlung vorzuziehen, um erst gar nicht in eine Situation zu geraten, die für immundefiziente Patienten und Patientinnen kritisch werden könnte. Sipavibart ist bereits der zweite Wirkstoff, den AstraZeneca nach Tixagevimab/Cilgavimab – einfachheitshalber würde ich gerne den Handelsnamen Evusheld weiterhin benutzen – zur Präexpositionsprophylaxe gegen Covid-19 entwickelt hat. Sipavibart wurde speziell für besonders vulnerable Hochrisikopatienten und -patientinnen entwickelt und besitzt eine breite Variantenwirksamkeit. Darüber hinaus weist Sipavibart eine längere Schutzdauer von circa sechs Monaten auf. Im deutschen Versorgungskontext ist Sipavibart aktuell die bestmögliche verfügbare medikamentöse Präexpositionsprophylaxe von Covid-19 mit nachgewiesener klinischer Wirksamkeit gegenüber den zum Zeitpunkt der Studie zirkulierenden Virusvarianten. Ich möchte nun gerne auf die Besonderheiten der Nutzenbewertung eingehen. Wir haben hier die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, zulassungsrelevante Phase-III-Studie SUPERNOVA herangezogen. Diese Studie wurde schon in der Omikron-Ära durchgeführt, die von einer gemischten Variantenlandschaft geprägt ist. Bereits seit Studienbeginn zeigte die damals verwendete Wirkstoffkombination Evusheld keine Wirksamkeit. In Rücksprache mit der Europäischen Zulassungsbehörde ist ein Wechsel des Studienkonzepts vorgenommen worden, und der Kontrollarm von Evusheld wurde auf Placebo umgestellt. Die fehlende Wirksamkeit von Evusheld gegenüber den aktuell vorherrschenden Virusvarianten wurde im G-BA-Beratungsgespräch bestätigt, weshalb der G-BA beobachtendes Abwarten als zweckmäßige Vergleichstherapie in diesem Verfahren festgelegt hat. Eine Verzerrung der Ergebnisse durch die anfängliche Gabe von Evusheld in der Studie SUPERNOVA ist aus Sicht von AstraZeneca aber ausgeschlossen und die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch diesen gemischten Kontrollarm in der Studie sachgemäß. Für die Herleitung des Zusatznutzens in der Zielpopulation wurde gezielt die erstattungsfähige Verordnungspopulation, wir nennen sie im Dossier „VO-Population“, analysiert. Das ist jene stark immundefiziente Patientengruppe, die gemäß der Covid-19-Vorsorgeverordnung bzw. STIKO-Empfehlung trotz Covid-19-Impfung keinen oder keinen ausreichenden Immunschutz aufweist. Obwohl dieser Zuschnitt der bewertungsrelevanten VO-Population nur noch circa ein Drittel der SUPERNOVA-Gesamtpopulation ausmacht, bleiben die positiven Effekte erhalten. Sipavibart reduziert im Vergleich zur zVT das Risiko für symptomatische Covid-19-Erkrankungen bis Tag 91 bei allen Virusvarianten um 58 Prozent, bei Varianten ohne F456L-Mutation sogar um 86 Prozent. Wenn wir uns die Ergebnisse der Risikoreduktion für symptomatische Covid-19-Erkrankung über alle Varianten bis Tag 181 anschauen, dann liegen diese unter Sipavibart bei 38 Prozent. Gleichzeitig zeigt Sipavibart gegenüber der zVT keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich unerwünschter Ereignisse und besitzt somit ein sehr gutes Sicherheitsprofil. Ich möchte nun gerne auf die Kommentare des IQWiG und unsere Stellungnahme dazu eingehen: In dem Nutzenbewertungsbericht wurde seitens des IQWiG unter anderem die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie diskutiert. Konkret ist hier die Frage, ob mit dem Einsatz von Evusheld im Kontrollarm der Studie zu Studienbeginn die zVT adäquat umgesetzt ist. Daher haben wir in der schriftlichen Stellungnahme zusätzlich Sensitivitätsanalysen zum Placebo-Vergleich mit Sipavibart vorgelegt. Das bedeutet, wir haben nur diejenigen Patienten und Patientinnen in die Analyse eingeschlossen, die nach Anpassung des Studiendesigns Placebo als Kontrolle erhalten haben. Auch in dieser Population sehen wir unter der Verwendung der sogenannten Anhebungsregel gemäß der IQWiG-Methodik statistisch signifikante Wirksamkeitsvorteile für Sipavibart im Vergleich zu Placebo. Diese Auswertung bestätigt zudem die Ergebnisse und Eignung des gemischten Kontrollarms der VO-Population. Ich komme an dieser Stelle zu meiner Zusammenfassung: Allesamt belegen die vorgelegten Analysen der Studie SUPERNOVA, dass Sipavibart für die besonders vulnerable Zielgruppe nicht nur wirksam, sondern auch gut verträglich ist. Das sehen wir nicht nur in der nutzenbewertungsrelevanten VO-Population mit dem gemischten Kontrollarm, wo anfänglich Evusheld und anschließend Placebo gegeben wurde, sondern auch im alleinigen Placebo-Vergleich mit der Anhebungsregel. Daraus ergibt sich eine bisher nicht erreichte Verbesserung des therapierelevanten Nutzens gegenüber der Vergleichstherapie, und folglich leiten wir hier für Sipavibart im Vergleich zur zVT einen beträchtlichen Zusatznutzen ab. Ich bedanke mich an dieser Stelle für Ihre Aufmerksamkeit, und gerne stehen wir für weitere Fragen und Diskussionen zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Frau Specht, für diese Einführung und Einordnung. Sie haben bereits gesagt, insofern brauche ich die Frage nicht mehr an den pharmazeutischen Unternehmer zu richten, dass Sie das Anwendungsgebiet für Sipavibart insbesondere bei Patienten nach Transplantation in onkologischen Behandlungssituationen und bei Autoimmunerkrankungen sehen. Daraus abgeleitet meine Frage an Herrn Professor Spinner: Welche Patientinnen und Patienten bauen nach Ihrer Einschätzung durch die aktive Immunisierung keinen angemessenen Schutz vor Covid-19 auf? Frau Specht hat auf die immundefizienten Patienten hingewiesen. Gibt es da noch Abstufungen? Gibt es weitere Bereiche, an die man denken könnte? Die zweite Frage: In der für die Nutzenbewertung ausgewerteten Verortungspopulation aus der SUPERNOVA-Studie haben wir bei 50 Prozent der Patienten keine dokumentierten Covid-19-Impfungen. Wie schätzen Sie die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf eine vollständig immunisierte Patientenpopulation ein? Mit der Einschränkung, dass von Frau Specht ausgeführt wurde, dass bei der auch für die Verordnung Voraussetzung gebenden Einschränkung, dass wir es mit immundefizienten Patienten zu tun haben, hier sicherlich davon auszugehen ist, dass bei 100 Prozent niemals eine vollständige Immunisierung eintreten kann. Vielleicht können Sie das etwas einordnen, Herr Professor Spinner.

Vielen Dank, Herr Hecken, für Ihre beiden Fragen. Ich will zunächst mit der Population beginnen. Wir sehen seitens der Fachgesellschaften, wie vom pharmazeutischen Unternehmer und dem IQWiG ausgeführt, vor allem solche Patientinnen und Patienten als besonders von Covid-19 gefährdet an, die nicht durch eine aktive Schutzimmunisierung, suffizient schützbar sind. Das sind insbesondere solche nach Organtransplantationen, hämatologischer Stammzelltransplantation, unter B-Zelldepletierender Therapie oder CAR-T-Zelltherapie, also Patientinnen und Patienten, die eine anhaltende Immunsuppression haben und für die hinreichende Studiendaten vorliegen, dass trotz intensivierter aktiver Impfschemata keine suffiziente Immunantwort ableitbar ist. Zur zweiten Frage: Wir sehen im klinischen Alltag erhebliche Herausforderungen in der Umsetzung der Impfungsempfehlungen zu Covid-19. Wie zu anderen respiratorischen Atemwegserkrankungen ist nach heutigem Stand des Wissens eine wiederholte saisonale Auffrischung im Sinne einer Boosterung erforderlich. Dennoch ist gut in Studiendaten belegt, dass es auch bei Immungesunden im Verlauf nach der Impfung zu nachlassender Immunantwort und damit zu steigendem Infektionsrisiko gegenüber Covid-19 führt. Frau Specht hat ausgeführt, davon sind insbesondere Patientinnen und Patienten mit anhaltender Grunderkrankung und insuffizientem Ansprechen auf aktive Impfungen gefährdet, wie beispielsweise hämatologische Patientinnen und Patienten, weil diese nicht nur durch Covid-19, sondern auch durch eine Verzögerung ihrer zugrunde liegenden Grunderkrankungen nicht suffizient medizinisch behandelt werden können. Insofern wäre unsere Einschätzung bezüglich der Population und der zweiten Frage von Ihnen.

Herzlichen Dank. – Ich schaue in die Runde der Bänke, Patientenvertretung und IQWiG. Gibt es Fragen? – Frau Kunz vom GKV-Spitzenverband, bitte.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. In Modul 2 steht, dass erwartet wird, dass Sipavibart durch die verlängerte Halbwertszeit einen Schutz von mindestens sechs Monaten bietet. Wenn man sich die Daten in Modul 1 zum Anteil der Patienten mit symptomatischer Covid-19 ansieht, fällt auf, dass bis Tag 91 im Verumarm hauptsächlich Infektionen mit Virusvarianten aufgetreten sind, die nicht zu den Varianten ohne Mutation zählen. Das ist nachvollziehbar. Das sind die Varianten, gegenüber denen Sipavibart keine oder nur geringe wirksame Neutralisationsaktivität zeigt. Im Zeitraum danach, bis Tag 181, sind dagegen im Verumarm mehr als doppelt so viele Infektionen mit Virusvarianten, gegenüber denen Sipavibart eine Neutralisationsaktivität aufweist, aufgetreten als im Vergleichsarm – 16 versus 7. Wie lässt sich das erklären? Lässt die Wirksamkeit schon nach drei Monaten nach? Daran anschließend die Frage an die Kliniker: Wie wird das in der Versorgung gehandhabt? Es steht nichts von einer Wiederholungsanwendung in einer Saison.

Danke schön, Frau Kunz. – Wer möchte für den pU beginnen? Frau Terzieva, bitte.

Ich fange mit der ersten Frage an. Wir sehen, dass es tatsächlich zu Tag 181 bei Varianten mit SARS-CoV-2-Varianten ohne die Mutation keinen statistisch signifikanten Vorteil zeigt. Man kann von einem Powerverlust der Studie ausgehen. Wenn man sich die Gesamtpopulation der Studie anschaut, worauf gepowert wurde, zeigen sich immer noch Vorteile. Weil wir aber ungefähr 30 Prozent, glaube ich, der Studienpopulation für unsere Nutzendossierpopulation betrachten, kann man davon ausgehen, dass Powerverlust daraus zu schließen ist. – Ich glaube, zu der Frage zur Wirksamkeit kann Frau Wähling mehr sagen.

Frau Wähling und Herr Professor Spinner. Frau Wähling, bitte.

Die Daten zeigen, dass die Wirksamkeit mit den In-vitro-Neutralisationsdaten in Relation gesetzt werden kann. Je höher der ICE-50-Wert ist, das ist der Wert, mit dem der In-vitro-Neutralisationswert angegeben wird, sehen wir in den Daten, dass sich die Wirksamkeit dadurch verkürzt. Das liegt daran, dass man bestimmte Serumkonzentrationen im Blut erreichen muss, abhängig von der Variante, die vorherrscht.

Danke schön. – Herr Professor Spinner zum zweiten Teil: Zweite Gabe?!

Vielen Dank, Herr Hecken, Frau Kunz, für die sehr gute Frage. Tatsächlich wäre analog zu anderen Covid-19-Präexpositionsprophylaxe-Regimen eine wiederholte Gabe aus klinischer Sicht erforderlich. In der Studie wurden die 181-tägigen Post-dose-Zeiträume untersucht. Aus klinischer Sicht wäre eine wiederholte Gabe erforderlich. Die große Schwierigkeit im klinischen Alltag liegt heute im Wesentlichen darin, dass nur noch unter 5 Prozent der zirkulierenden Covid-19-Varianten keine F456L-Mutationen aufweisen, weshalb in der überwiegenden Mehrheit der Fälle von keiner Wirksamkeit des Präparates im jetzigen Alltag auszugehen ist. Grundsätzlich ist das Therapieprinzip für uns in der Klinik für die genannte Population aber durchaus von Interesse. Wie die weitere Entwicklung der Varianten sein wird, das kann niemand vorhersehen.

Herzlichen Dank. – Frau Kunz, Nachfrage?

Nein, vielen Dank. Die Frage ist beantwortet.

Danke schön. – Ich habe jetzt Frau Bickel und Herrn Kranz vom IQWiG. Frau Bickel von der KBV, bitte.

Ich habe gerade vernommen, dass man davon ausgeht, 95 Prozent tragen Virusvarianten, wogegen dieses Medikament nicht wirkt. Die Frage: Setzen Sie es dann überhaupt ein? Das ist die erste Frage an den Kliniker. Die zweite Frage ist: Ist es wahrscheinlich, dass sich diese zirkulierenden Virusvarianten wieder in die Richtung entwickeln, sodass das Medikament wirken könnte?

Danke schön, Frau Bickel. – Herr Professor Spinner zum ersten real zu beantwortenden Teil und zum zweiten, der, wie Sie schon sagten, ein wenig spekulativ ist, weil Sie gesagt haben, wer weiß, was kommt und wie es sich entwickelt. Herr Professor Spinner.

Zunächst zur Frage des klinischen Einsatzes: Tatsächlich erfolgt der Einsatz nach meiner Kenntnis und in Rücksprache mit vielen Kolleginnen und Kollegen in Einzelfallentscheidungen, einfach deshalb, weil heute der zusätzliche Schutzeffekt aufgrund der 95 Prozent zirkulierenden Varianten, die nicht empfindlich sind, hochgradig limitiert ist. Dennoch gibt es Patienten wie beispielsweise nach Organtransplantation oder nach Stammzelltransplantation, die insbesondere in ihren höchst vulnerablen Phasen gefährdet sind. Dort kommt es auf Einzelfallbasisentscheidungen zum Einsatz. Zur zweiten Frage bezüglich der Entwicklung: Die ist tatsächlich spekulativ und schwierig vorhersagbar. Wir haben während der Omikron-Zeit immer wieder Veränderungen von Varianten gesehen. Es gibt neue Berichte über neue Varianten, die aufkommen. Es ist denkbar, dass diese F456L-Mutation, die für die Resistenz gegenüber Sipavibart verantwortlich ist, im Verlauf wieder verschwindet. Stand heute ist das zumindest bei uns anhand der gemeldeten zirkulierenden Varianten nicht der Fall. Es ist aber auch nicht grundsätzlich auszuschließen.