Oral hearing: Blinatumomab (Neues Anwendungsgebiet: Akute lymphatische B-Zell-Leukämie, Ph-, CD19+, neu diagnostiziert)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Es ist zwar zwei Minuten vor der Zeit, aber ich glaube, wir können beginnen, weil ich sehe, die relevanten Teilnehmerinnen und Teilnehmer scheinen da zu sein, relevant dergestalt, dass sie Stellungnahmen abgegeben haben. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Blinatumomab. Wir haben drei Dossiers, über die wir jetzt gemeinsam sprechen, weil zwei in der Versorgung eher von untergeordneter Bedeutung mit kleinen Patientenzahlen sind. Wir haben das Dossier 1177, das ist die rezidivierte oder refraktäre B-Zell-ALL zwischen einem Monat bis unter einem Jahr und nach mindestens zwei Vortherapien oder nach allogener Stammzelltransplantation. Hierzu haben wir eine Stellungnahme des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller und des pharmazeutischen Unternehmers. Dann haben wir das Dossier 1178, das ist auch die B-Zell-ALL, Hochrisikoerstrezidiv über einen Monat bis unter einem Jahr. Hierzu haben wir ebenfalls eine Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers und des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Als drittes haben wir das Dossier 1179. Das sind die Erwachsenen mit neu diagnostizierter PHnegativer CD19-positiver ALL als Konsolidierungstherapie. Hier haben wir wieder den pharmazeutischen Unternehmer, der sich mit einer Stellungnahme auf die allen drei Dossiers zugrunde liegende Bewertung der Fachberatung Medizin vom 2. Juni bezieht. Ebenso haben sich der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und das German Multicenter Study Group ALL, also GMALL, hierzu verhalten sowie als weitere pharmazeutische Unternehmer AstraZeneca, MSD Sharp & Dohme und Pfizer Pharma GmbH. Wir machen das aber, wie gesagt, jetzt im Rahmen einer Anhörung. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Amgen müssten anwesend sein Frau Friederich, Frau Dr. Schrom, Herr Dr. Rieth und Herr Dr. Schill, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Dr. Gökbuget und Herr Professor Dr. Wörmann – Fragezeichen, eben war er noch da –, für die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie Herr Professor Dr. Cario, für MSD Sharp & Dohme Frau Pfitzer und Herr Rabel, für Pfizer Pharma Frau Spirius und Herr Dr. Kaulfuss, für AstraZeneca Frau von Salisch und Frau Merens sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. – Ich frage noch einmal: Herr Wörmann, sind Sie mittlerweile anwesend? – Nein. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer das Wort. Wer macht das? – Herr Dr. Rieth, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir von Amgen an dieser Stelle erneut auf die aus unserer Sicht wichtigsten Aspekte von Blinatumomab bei der akuten lymphatischen Leukämie eingehen dürfen. Wir möchten uns gerne als Team vorstellen: Frau Friederich leitet den Bereich Market Access, Frau Dr. Schrom vertritt ebenfalls die Abteilung Marktzugang und war für das Dossier verantwortlich. Herr Dr. Schill ist für die medizinischen Aspekte zuständig, und mein Name ist Dr. Achim Rieth. Ich leite die medizinische Abteilung Hämatologie, Onkologie bei Amgen hier in München. Thema der heutigen Anhörung, Sie haben es gesagt, Herr Professor Hecken, sind drei Indikationserweiterungen für Blinatumomab, sowohl für Säuglinge als auch für Erwachsene. Für die Säuglinge, wie Sie es ausgeführt haben, handelt es sich um Ergänzungen bereits durch den G-BA bewerteter Indikationen, weshalb wir uns im Folgenden auf das Ausmaß des Zusatznutzens von Blinatumomab im Rahmen der Konsolidierungstherapie von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter ALL fokussieren wollen. Für das Ausmaß des Zusatznutzens wollen wir gerne folgende Aspekte hervorstellen: Erstens. Welcher therapeutische Bedarf besteht bei diesen Patientinnen und Patienten? Zweitens. Welche Ergebnisse hat die Zulassungsstudie E1910 gezeigt? Warum glauben wir, dass Blinatumomab einen erheblichen Zusatznutzen bringt? Zuerst zum therapeutischen Bedarf: Die ALL ist eine seltene, aber lebensbedrohliche Erkrankung. Die Behandlung erfolgt mit einer sehr intensiven Multichemotherapie, die sich über insgesamt etwa zweieinhalb Jahre erstreckt. Die Therapie gliedert sich in mehrere Phasen: Induktion, Konsolidierung und Erhaltung. Bei Betroffenen mit bestimmten prognostischen Risikofaktoren oder bei schlechtem Ansprechen ist zudem oft noch eine allogene Stammzelltransplantation erforderlich. Etwa die Hälfte der Patientinnen und Patienten kann mit dieser Therapie geheilt werden. Die Behandlung ist jedoch häufig mit schwerwiegenden Folgen verbunden. Das größte Risiko der intensiven Multichemo besteht in einer ausgeprägten Knochenmarktoxizität, die zu lebensbedrohlichen Infektionen führen kann. Eine weitere Intensivierung dieser Chemotherapie ist daher nicht möglich. Die Immuntherapie mit Blinatumomab bietet eine hochwirksame Ergänzung zur Chemotherapie. Als bispezifischer T-cell-Engager führt Blinatumomab die körpereigenen T-Zellen an die resistenten Tumorzellen heran, sodass diese vom Immunsystem erkannt und zerstört werden. Das Ziel der Therapie der ALL ist die Heilung. Es gilt, unbedingt ein Rezidiv zu vermeiden; denn kommt es zu einem Rezidiv bei der ALL, verschlechtert sich die Prognose dramatisch. Das mediane Überleben beträgt dann nur noch wenige Monate, und nur etwa jeder fünfte Patient bzw. Patientin kann langfristig überleben. Nun zu den Ergebnissen der Phase-III-Zulassungsstudie E1910: Diese Studie hat die Kombination von Blinatumomab mit einer Multichemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Multichemotherapie untersucht. Bei dieser Studie handelt es sich um eine vom NCI gesponserte, nichtkommerzielle Studie der Studiengruppe ECOG-ACRIN, einer renommierten amerikanischen Studiengruppe in der Onkologie. Diese randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie E1910 lieferte qualitativ hochwertige Daten, die sich auf den deutschen Versorgungskontext übertragen lassen. Blinatumomab führte zu einer erheblichen Verbesserung des Gesamtüberlebens. Bei zusätzlicher Gabe von Blinatumomab lebten nach fünf Jahren noch 79 Prozent aller Patientinnen und Patienten und sind mit hoher Wahrscheinlichkeit geheilt, gegenüber nur 58 Prozent unter alleiniger Chemotherapie. Jeder fünfte Erkrankte überlebte somit zusätzlich durch Blinatumomab. Die Hazard Ratio liegt bei beeindruckender 0,47, ein Wert, der nur sehr selten, extrem selten in der Hämatoonkologie erreicht wird. Ähnliche Ergebnisse gibt es auch für das rezidivfreie Überleben zu berichten. Darüber hinaus zeichnet sich die Anti-CD19-Immuntherapie mit Blinatumomab dadurch aus, dass sie in der Regel gut verträglich und weitestgehend ambulant durchführbar ist. Zudem besteht in Deutschland mittlerweile eine langjährige klinische Erfahrung mit Blinatumomab. Zusammenfassend lässt sich daher sagen: Die Hinzugabe von Blinatumomab zur Konsolidierungstherapie erwachsener Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter ALL verlängert signifikant und klinisch relevant das Überleben und ist neuer Therapiestandard. Der hohe Stellenwert von Blinatumomab im klinischen Versorgungsalltag wird auch durch die Aufnahme in zahlreiche nationale und internationale Leitlinien und Therapieempfehlungen, wie zum Beispiel in das deutsche GMALL-Therapieregime, die europäische ESMO-Leitlinie, in die Empfehlungen des European LeukemiaNet und die amerikanische NCCN-Leitlinie untermauert. Aus unserer Sicht ist der Zusatznutzen daher als erheblich einzustufen. – Ich danke Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit und freue mich jetzt auf Fragen und die Diskussion.

Danke schön, Herr Dr. Rieth. – Ich beginne mit der Konsolidierungstherapie, also mit den Erwachsenen mit neu diagnostizierter akuter lymphatischer Leukämie im Rahmen einer Konsolidierungstherapie. Meine Frage an die Kliniker: Die Zulassung, ich habe es vorgetragen, umfasst Erwachsene ohne Altersbeschränkung. Wir sehen in der pivotalen Studie E1910, die von Herrn Rieth erwähnt wurde – er hat gesagt, dass sie nicht vom Unternehmer gesponsert wurde –, dass nur Erwachsene zwischen 30 und 70 Jahren eingeschlossen wurden. Deshalb die naheliegende Frage, inwieweit die Studienergebnisse auch auf Patientinnen und Patienten unter 30 bzw. über 70 Jahre übertragen werden können. Mich interessiert auch, ob Sie uns darstellen können, welchen klinischen Stellenwert der MRD-Status in der Therapieentscheidung zur Konsolidierung bei der neu diagnostizierten ALL hat. – Also zum einen die Übertragbarkeit und dann der Stellenwert des MRD-Status. Wer könnte uns dazu etwas sagen? – Frau Gökbuget, bitte.

Vielen Dank für die Gelegenheit, dazu Stellung zu nehmen. Die Problematik der Altersgrenzen tritt bei der ALL immer wieder auf. Die Entscheidung für solche Altersgrenzen ist nach meiner Meinung mehr oder weniger arbitrarisch entstanden. In den USA hatte man zum damaligen Zeitpunkt, als die Studie gestartet wurde, gerade diese Diskussion junge Erwachsene, Erwachsene, Adoleszente. Diese Definition hat sich lange durch verschiedene Substanzen durchgezogen. Damals gab es bis zu 30 Jahre eine andere Studie. Deshalb hat man diese Altersgrenze gesetzt. Über 70 Jahre ist es wahrscheinlich der zugrunde gelegten Chemotherapie anzurechnen, die für ältere Patienten nicht designt war. Das Grundprinzip der zusätzlichen Wirksamkeit von Blinatumomab als bispezifischer Antikörper mit völlig unterschiedlichem Wirkmechanismus als die Chemotherapie ist meiner Meinung nach agnostisch. Egal, welcher Chemotherapie-Backbone oder welche Altersgruppe zugrunde liegt, kann man das meiner Meinung nach unabhängig als auf alle Altersgruppen übertragen. Wir hatten, die Pädiater werden das vielleicht bestätigen, gehofft, dass es in der kindlichen Population auch zu der Zulassung kommt, was dann nicht erfolgt ist. Selbst da hätten wir einen Sinn darin gesehen, diese Zulassung zu bekommen. Der zweite Punkt war MRD. Oder soll ich kurz stoppen?

Nein, MRD. Ich hätte sonst Herrn Cario sofort wegen der Kinder gefragt. Aber machen Sie auch die MRD, bitte.

Diese Studie bezog sich ausschließlich auf Patienten, die nach der initialen Induktion und Konsolidierung MRD-negativ waren. Das ist im Grunde die Patientenpopulation, bei der wir noch eine Datenlücke hatten. Bei MRD-positiven Patienten hat Blinatumomab schon lange Eingang in die Firstline gefunden. Hier war die Frage: Bringt es auch bei relativ niedriger Tumorlast etwas? Es gab auch biologische Fragen, ob es sinnvoll ist, ob zum Beispiel die Stimulation der T-Zellen erfolgt, wenn die Leukämielast so niedrig ist. Das hat diese Studie eindeutig bestätigt. Deshalb halte ich diese Integration im Grunde bei allen Patienten für sinnvoll. Das haben wir in Deutschland auch so umgesetzt, unabhängig vom MRD-Niveau. Das ändert aber nichts daran, dass Patienten, die im MRD-positiven Setting Blinatumomab bekommen, trotzdem noch Hochrisikopatienten sind, weil sie auf die Chemotherapie schlecht angesprochen haben, während die anderen Patienten, die MRD-negativ sind, im Wesentlichen weiter im Standardrisiko bleiben.

Herzlichen Dank. – Herr Cario vielleicht zu den Kindern und damit auch zu der Population der insgesamt unter Dreißigjährigen, wobei mit 29 das Kindsein ein Ende gefunden hat.

Ich kann es ergänzen: Die Zulassung war aufgrund der ACRIN-E1910-Daten auch für Kinder beantragt worden. Das war abgelehnt worden. Leider kamen erst wenige Wochen später die Ergebnisse einer Studie bei Kindern, der COG AALL1731-Studie. Die Studie hat untersucht, ob Patienten, die a priori ein gutes Risikoprofil haben, nämlich die NCI-Standardrisikopatienten, also Kinder im Alter von 1 bis 10 Jahren, mit unter 50.000 Leukozyten bei Diagnosestellung, von zusätzlichen Blöcken Blinatumomab zur Chemotherapie profitieren würden, wenn sie in der mittleren oder Hochrisikogruppe sind. Diese Studie wurde bei einer Interimsanalyse nach zweieinhalb Jahren bereits abgebrochen, weil die Überlegenheit des Blinatumomab- plus Chemoarms gegenüber dem Chemoarm alleine so hoch war, dass nicht zu erwarten war, dass sich das noch irgendwann ändert. Nur um eine Größenordnung zu nennen: Hier gab es eine Verbesserung des erkrankungsfreien Überlebens von 88 Prozent auf 96 Prozent. Selbst in diesem extrem hohen Niveau schafft die Gabe von Blinatumomab zusätzlich zur Chemotherapie einen deutlichen Sprung in der Reduktion von Rezidiven. Leider lag diese Studie bei der Antragstellung bei der EMA noch nicht vor, sodass die Indikation für Kinder in der Erstlinientherapie erst einmal abgelehnt worden war. Wir sehen trotzdem genug Evidenz und das Kompetenzzentrum Onkologie in Düsseldorf ebenso, dass auch wir empfehlen, Kindern, die in der mittleren oder Hochrisikogruppe sind, nach unseren Therapiekonzepten ebenfalls zusätzlich Blinatumomab-Kurse zu geben. Das ist unsere Einschätzung, sodass wir im Prinzip bei 1 bis 17 oder sogar 0 bis 17 sind, und dann ist die Lücke bis 30. Aber alles andere ist mittlerweile gefüllt.

Wunderbar, danke schön. – Frau Gökbuget hat sich noch einmal gemeldet.

Ich wollte etwas zu der Lücke sagen. Vielen Dank für den Hinweis. Diese Lücke ist durch nichts zu begründen, und auch in der praktischen Versorgung wäre das absolut nicht umsetzbar; denn alle Patienten zwischen 18 und circa 55 Jahren werden nach einem Basis-Chemotherapie-Protokoll behandelt und ab 55 Jahren nach einem anderen Chemotherapie-Protokoll für ältere Patienten. Das ist der Versorgungsstandard hier. Ich würde eher umgekehrt sagen: Wenn man keinen klaren Grund hat, warum es bei Jüngeren nicht wirken sollte, und das zeigen die Daten, die Herr Cario genannt hat, dann sollte man es auf jeden Fall für alle Altersgruppen anbieten.

Herzlichen Dank für diese Ergänzung bezogen auf die ab 18bis Neunundzwanzigjährigen. – Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung, hat sich gemeldet.

Ich habe zwei Fragen an den pharmazeutischen Unternehmer – die an die Fachgesellschaften hatten Sie schon adressiert, Professor Hecken – zur Erwachsenen-Studie, also zur First-Line-Studie. Beide Fragen sind zu Safety-Daten. Sie haben im Dossier lediglich die relativen Risiken, nicht jedoch die Time-to-Event-Analysen zu den schweren UE CTCAE 3/4 vorgelegt. Es gab eine längere Therapiedauer im Blinatumomab-Arm, geplant, die de facto Therapiedauer lag auch nicht vor. Dadurch würde man eine Verzerrung zu Ungunsten des länger beobachteten Armes erwarten. Da können mehr Ereignisse auftreten. Können Sie hier Time-to-Event-Auswertungen nachreichen? Haben Sie die? – Das war die erste Frage. Es kommen dann noch mehr.

Frau Schrom hat sich dazu gemeldet. Bitte schön.

Bezüglich der Time-to-Event-Analysen: Wie im Eingangsstatement erwähnt, wurde diese Studie nicht von Amgen geplant, sondern von der ECOG-ACRIN-Studiengruppe. Das heißt, wir hatten in dem Sinne keinen Einfluss auf die Datenerhebung. Deshalb konnten wir auch die Sicherheit nicht wie üblich mit Time-to-Event-Analysen auswerten und haben durch die Darstellung der Effektschätzer, wie wir es im Dossier getroffen haben, die bestmögliche Approximation durchgeführt. Wir haben uns auf den Step 3, die für uns relevante Phase, bezogen. Die deskriptiven Ergebnisse zu Step 4, der schon der Erhaltungstherapie entspricht, sind deskriptiv noch im CSR zu finden. Nichtsdestotrotz, auch wenn wir die gewohnten Analysen so nicht vorlegen konnten, weil uns die Time-to-Event-Analysen nicht möglich sind zu berechnen, ist die wichtigste Erkenntnis aus der Studie, dass wir keine neuen Nebenwirkungen oder keine sicherheitsrelevanten Ereignisse beobachtet haben, die wir noch nicht kennen, und sich damit das Nebenwirkungsprofil, das für Blinatumomab seit vielen Jahren bekannt ist, bestätigt. Die Sichtweise wurde in dem Sinn auch von der EMA bestätigt, die im Rahmen der Indikationserweiterung die E1910 inklusive einem gesamten Studienpaket zur Sicherheit aus fünf Studien bewertet hat und damit zu einer positiven Nutzen-Risikoabschätzung kommt.

Danke schön, Frau Schrom. – Jetzt eine Frage an Frau Rissling: Haben Sie zu diesem Komplex eine Anmerkung oder einen anderen Komplex? Dann würde ich Frau Müller weiterfragen lassen, sonst würde ich Sie jetzt drannehmen.

Ich habe sowohl Fragen zur Sicherheit, aber auch zu anderen Aspekten. Ich würde sonst auch erstmal Frau Müller lassen.

Frau Müller.

Genau.

Frau Müller, Sie haben wieder das Wort.

Ich habe noch eine klinische Frage, aber die stelle ich zurück. Das betrifft eine der beiden pädiatrischen Indikationen. – Die nächste Frage ist mehr eine Interessensfrage. Sie haben klargestellt, weil es eine wissenschaftsgetriebene Studie ist, hatten Sie keinen Zugriff auf die Rohdaten und konnten diese Time-to-Event-Auswertungen für die schweren UE nicht vorlegen. Nun haben Sie auch keine Auswertungen zu den SUE vorgelegt. Die vollständige Erhebung aller UE war nicht vorgesehen, nur die schweren UE und die Adverse Events of Special Interest in dieser Studie. Jetzt ist meine Interessensfrage: In der EU ist man verpflichtet, SUSAR zu melden. Um SUSAR zu melden, muss man vollständig alle UE und damit auch Schweregerade also SUE usw. erheben. Nun ist die Studie nicht in der EU durchgeführt worden, sondern in den USA, Kanada und Israel, wenn ich das richtig entsinne. Sind die Regularien da anders? Gibt es da keine Verpflichtung? Diese Verpflichtung gilt unabhängig davon, ob das eine Pharma-gesponserte war oder eine wissenschaftsgetriebene Studie bei uns ist. Wissen Sie das?