Oral hearing: Daratumumab (Neubewertung nach Fristablauf: systemische Leichtketten-Amyloidose, Erstlinie, Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Daratumumab bei der neu diagnostizierten systemischen Leichtketten-Amyloidose. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. Mai dieses Jahres, zu der wir Stellungnahmen bekommen haben: zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Johnson & Johnson, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Amyloid-Krankheiten und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Johnson & Johnson müssten anwesend sein Frau Dr. Huschens, Frau Dr. Höhne, Herr Dr. Sindern und Herr Brand-Weiner, für die Deutsche Gesellschaft für Amyloid-Krankheiten Herr PD Dr. Carpinteiro – Fragezeichen – und Herr Dr. Hansen, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Hegenbart, Herr Professor Dr. Schönland und Herr Professor Dr. Wörmann sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich gerne.

Bitte schön, Herr Dr. Sindern, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir bedanken uns zunächst für die Möglichkeit zu einleitenden Worten in dieser Anhörung. Bevor ich zu dem aus unserer Sicht heute wichtigsten Punkt komme, stelle ich Ihnen die Kolleginnen und den Kollegen vor: Aus der Abteilung Marktzugang und verantwortlich für das Dossier sind Frau Dr. Susanne Huschens und Herr Patrick Brand-Weiner. Frau Dr. Anne Höhne ist für alle medizinischen Fragen zu Daratumumab in der AL-Amyloidose zuständig. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung bei Johnson & Johnson in Deutschland. Die Studie ANDROMEDA, über die wir heute sprechen, hebt sich von allen anderen Daratumumab-Studien ab, weil sie die einzige Studie ist, die wir außerhalb des Multiplen Myeloms durchgeführt haben. Die AL-Amyloidose hat eine gemeinsame pathobiologische Wurzel mit dem multiplen Myelom, zeigt aber ein anderes Erkrankungsbild. Die Patientinnen und Patienten mit AL-Amyloidose leiden vor allem an Schädigungen der inneren Organe. Bei den meisten Patienten ist das Herz betroffen, aber oft auch die Niere und die Leber. In der ersten Bewertung vor vier Jahren hat sich der Zusatznutzen in der Zeit bis zu schweren Organschäden gezeigt. Aber die Frage, ob einer verbesserten Organfunktion auch ein Überlebensvorteil folgt, konnte noch nicht beantwortet werden. Die erneute Nutzenbewertung bestätigt den Zusatznutzen in der Verzögerung schwerer Organschäden und zeigt darüber hinaus im Gesamtüberleben einen signifikanten Vorteil bei einem Hazard Ratio von 0,62. Das 25-Prozent-Quantil der Überlebenskurve wurde im Kontrollarm nach 26 Monaten erreicht. Der Unterschied zum Daratumumab-Arm beträgt damit mindestens dreieinhalb Jahre; denn bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten ist das 25-Prozent-Quantil im Interventionsarm noch nicht erreicht. Der Zusatznutzen in der Reduktion der Mortalität ist beträchtlich, und darin stimmen wir mit dem IQWiG überein. Das aus unserer Sicht heute wichtigste Thema betrifft die Bewertung der PRO-Endpunkte. Anders als in vielen onkologischen Erkrankungsbildern ist für Patienten mit AL-Amyloidose eine Verbesserung der Symptomatik möglich. Die Verbesserung der Symptomatik ist ein leitlinienkonformes Therapieziel. Weil der Verbesserung der Symptomatik im Anwendungsgebiet der AL-Amyloidose eine hohe Bedeutung zukommt, ist aus unserer Sicht auch die Zeit bis zur Verbesserung der Symptomatik für die Nutzenbewertung ein relevanter Endpunkt. Die Amyloidablagerungen führen bei den meisten Patientinnen und Patienten zu einer oft rasch fortschreitenden Kardiomyopathie. Patienten jedoch, die ein komplettes kardiales Ansprechen erreichen, können eine Lebenserwartung wie die Normalbevölkerung haben. In der Studie ANDROMEDA sehen wir, dass die Patienten mit komplettem kardialem Ansprechen die Patienten sind, die ein Plateau in der Überlebenskurve zeigen. Die Kardiomyopathie ist nicht nur eine der Haupttodesursachen, sondern sie hat auch mit vielen belastenden und einschränkenden Symptomen zu tun. Hierunter fällt insbesondere die unter körperlicher Belastung, aber auch bereits bei körperlicher Ruhe auftretende Atemnot, die allgemein mit Müdigkeit und verminderter Leistungsfähigkeit einhergeht. Die Atemnot ist körperlich und psychisch belastend, und sie ist die direkte symptomatische Folge der kardialen Schädigung. Patienten mit AL-Amyloidose sind bereits stärker von einer Dyspnoe als die Normalbevölkerung betroffen. Das zwingt sie zur Einschränkung und Vermeidung von Aktivität. Daher ist es aus unserer Sicht fraglich, ob die übliche Schweregradzuteilung aufgrund des mit dem EORTC QLQ-C30 gemessenen Wertes zu Baseline in dem Fall anzuwenden ist. Die Dyspnoe ist eines der Hauptsymptome der AL-Amyloidose und für die Patientinnen und Patienten mit AL-Amyloidose spürbar und besonders belastend. Daher sind die mit dem EORTC QLQ-C30 gemessenen signifikanten Unterschiede im Endpunkt Dyspnoe für die Nutzenbewertung im Anwendungsgebiet relevant und sollten aus unserer Sicht für die Nutzenbewertung berücksichtigt werden. Der Verbesserung der Herzfunktion folgt für die Patienten spürbar eine Verbesserung der Dyspnoe. Die Studie ANDROMEDA zeigt in der Zeit bis zur Verbesserung der Dyspnoe einen signifikanten Vorteil der Kombination mit Daratumumab, der aus unserer Sicht für den Zusatznutzen in der Morbidität heranzuziehen ist. Neben dem Vorteil in der Zeit bis zur Verbesserung der Dyspnoe zeigt die Studie auch eine signifikante Reduktion des Risikos einer Verschlechterung der Dyspnoe. Die Zeit bis eine Verschlechterung eintritt, wird durch Daratumumab um zweieinhalb Jahre verlängert. Zu dem Vorteil in den PRO kommen, wie eingangs bereits gesagt, der signifikante Vorteil im Gesamtüberleben und der Vorteil in der Zeit bis zu schweren Organschäden. In der Gesamtschau ergibt sich daraus ein beträchtlicher Zusatznutzen. Aus unserer Sicht ist die Aussagesicherheit mit einem Hinweis einzustufen, wie wir in der schriftlichen Stellungnahme dargestellt haben und worauf wir gerne in der anschließenden Diskussion eingehen, wie auch auf alle anderen Fragen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. – Ich möchte zunächst auf den ersten Punkt eingehen, den Sie adressiert haben, die ANDROMEDA-Studie, und die Kliniker fragen, wie sie beurteilen, dass das IQWiG Unsicherheiten hinsichtlich der Eignung der Patientenpopulation sieht. Diese betreffen, das haben Sie gesehen, die Frage, ob Bortezomib plus Cyclophosphamid plus Dexamethason für alle Patientinnen und Patienten eine patientenindividuell geeignete Therapie darstellen. Dabei ist von entscheidender Bedeutung, welche Faktoren aus Ihrer Sicht für diese Therapieentscheidung ausschlaggebend sind bzw. inwieweit die Studie ANDROMEDA diesbezüglich hinreichend repräsentativ ist. Das ist eine wichtige Frage für die Aussagesicherheit. Herr Professor Wörmann, Sie waren der erste, der die Hand gehoben hat.

Ich fange kurz an, um das Krankheitsbild einzuordnen: Die AL-Amyloidose war der Hauptgrund, warum wir bei den Leitlinien nicht mehr zwischen benigner und maligner Hämatologie unterscheiden, weil wir gelernt haben, dass das nicht passt. Ganz formal müsste die AL-Amyloidose zu den klassischen oder nicht malignen Erkrankungen gehören, aber sie verhält sich nicht so. Sie hat eine Plasmazellvermehrung, und sie ist hochgradig belastend für die Patienten mit einer sehr belastenden Morbidität. Wir empfehlen explizit, dass solche Patienten in Zentren behandelt werden sollen. Eines der großen Zentren ist Heidelberg. Das sage ich deshalb, weil das Frau Hegenbart und Herr Schönland aufgebaut haben und wesentlich betreiben. Aber wir haben auch Zentren in Essen und in einer Praxis in Hamburg. Das sind die beiden anderen Vertreter, die angemeldet sind. Das Angebot wäre, dass die drei der Reihe nach, auch wenn sie sich nicht trauen, kurz das Krankheitsbild darstellen, weil es ihr Lebensinhalt ist.

Okay. Wir können losen, wer beginnt.

Frau Hegenbart möchte anfangen.

Frau Professor Hegenbart möchte anfangen. Ladies first, bitte schön Frau Hegenbart. Dann kommt Herr Schönland und anschließend die anderen. Bitte.

Die Leichtketten-Amyloidose ist eine relativ seltene Erkrankung, die eine individuelle Vorgehensweise hat, weil bei der Behandlung insbesondere zu beachten ist, dass die Patienten diese schweren Organschäden haben. Aber die Behandlung fußt auf der Behandlung der Knochenmarkerkrankung. Deshalb wurden im Laufe der Jahre für die Leichtketten-Amyloidose separate dosisreduzierte Therapieschemata entwickelt, die einerseits die Knochenmarkerkrankung gut behandeln konnten, aber auf der anderen Seite auf die eingeschränkte Herz- und Nierenfunktion Rücksicht genommen wurde. Daraus kam das Schema mit diesem Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason zustande, weil das, bevor die ANDROMEDA-Studie begonnen wurde, das absolute Standardschema für die – in Anführungsstrichen – „fitten Patienten“ war. Das heißt, das sind die Patienten, die entsprechend dem Einteilungsgrad, Mayo-Grad nennen wir das, Grad 1 bis 3a hatten. Das richtet sich dann nach dem NT-ProBNP-Wert unter 8.500. Das waren die Patienten, die fit genug für diese Therapie sind und bei denen die Herzbeteiligung noch nicht zu schwer fortgeschritten ist. Für diese Patienten wurde dies als Standard betrachtet und entschieden, in dem anderen Arm das Daratumumab dazu zu nehmen. Das war das in der Amyloidose-Community akzeptierte Vorgehen für die Etablierung eines neuen Therapieschemas. Das hat diesen großen Erfolg gezeigt, der schon dargestellt wurde. Abgesehen von diesen PRO, die wir als Experten und Expertinnen betrachten, ist die Organverbesserung das Ziel der Behandlung. Wir können bei der Kombinationschemotherapie, die jetzt Standard geworden ist, sehen, dass sich sowohl die Niere als auch das Herz innerhalb von sechs Monaten von der Funktionsweise her im Vergleich signifikant verbessern, als wenn man nur die Chemotherapie genommen hat. – Ich gebe an Herrn Schönland weiter.

Herr Schönland, bitte. – Ich habe gerade klar die Aussage gehört, für die fitten Patienten ist Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason möglicherweise dosisreduziert der Standard of Care. Das war auch das, was in der Community okay ist. Ich habe gefragt: Ist das für alle Patienten die patientenindividuell geeignete Therapie? Wo könnte man die Grenze ziehen? Welche Patienten kommen möglicherweise für das, was wir hier als Dreierkombination haben, doch nicht in Betracht? Das war die Frage, die das IQWiG auch gestellt hat. – Herr Schönland, bitte.

Ich gehe direkt darauf ein: Wie Frau Hegenbart gesagt hat, gibt es diese Stadieneinteilung Mayo 1 bis 3b. Die 3b-Patienten sind in dieser Studie ausgeschlossen worden. Das sind die Patienten mit dem erhöhten BNP-Wert und der starken Mortalität. Die machen, sage ich einmal, im Schnitt 15 Prozent der Patienten aus. Wenn man das jetzt nimmt, dann sind 85 Prozent der Patienten, die wir sehen, mit Dara oder mit CyBorD gut und normal und nach Standard behandelt. Insofern können wir den Kritikpunkt vom IQWiG im Prinzip nicht nachvollziehen.

Herzlichen Dank. – Herr Dr. Hansen, haben Sie Ergänzungen?

Wenn Sie fragen, ob das für alle gilt, kann man klar sagen, für 100 Prozent nicht. Wie Herr Schönland dargestellt hat, ist das im Prinzip die Minderheit mit den hohen Werten. Es gibt auch Expertenerfahrungen, die versuchen, diese Kombinationstherapie mit starker Dosisreduktion einzusetzen, auch bei Patienten darüber hinaus. Aber man kann nicht von der Studie ableiten, dass so etwas geht. Es ist die große Mehrheit, bei der man das gegebenenfalls mit Dosismodifikation ansetzen kann. Dadurch kann man bei der großen Mehrheit diese vorher nicht dagewesenen Remissionsraten hämatologisch und bei den Organverbesserungen feststellen.

Danke schön. – Was würde man bei den Patienten in diesem Dreier-Stadium machen, bei denen diese klassische Dreier-Kombi dosisreduziert nicht anwendbar ist? Wie behandelt man die Patienten? Das nur interessehalber. Kann mir dazu jemand etwas sagen? – Frau Professor Hegenbart.

Wir haben gerade die „Onkopedia“-Leitlinie überarbeitet, und es ist klar, dass für diese Patienten im Stadium 3b die Daratumumab-Therapie zusammen mit Dexamethason der neue Standard bei den meisten Patienten sein wird. Es gab von der European Myeloma Net eine prospektive Studie, die ziemlich gute Ergebnisse gezeigt hat. Es gibt keine randomisierte Studie, aber doch kleinere Studien. Da ist heutzutage Daratumumab in Kombination mit einem anderen Medikament der Standard.

Danke schön. – Herr Wörmann, bitte.

Vielleicht als Ergänzung: Wir fokussieren uns bei den Patienten nicht nur auf die Herzinsuffizienz. Es gibt zum Beispiel auch Patienten mit Neuropathie. Dann ist man nicht gut beraten, denen Bortezomib anzubieten. Dann gibt es Patienten mit Niereninsuffizienz, da würden wir kein Cyclophosphamid anbieten. Das heißt, bei dieser kleinen Gruppe von Patienten, die dafür nicht geeignet sind, schauen wir uns sehr differenziert an, wie das individuelle Krankheitsmuster ist. Deshalb sind wir wahrscheinlich etwas zögerlich, einen Standard aus der Tasche zu ziehen. Das dürfen wir eigentlich nicht.

Danke schön. – Ich schaue in die Runde. Gibt es Fragen der Bänke, der Patientenvertretung und des IQWiG? – Frau Holtkamp, bitte.

Zu dem Themenkomplex noch einmal: Es steht die Frage im Raum, ob nicht auch ein Teil der Patienten hochdosistherapiegeeignet gewesen wäre und ob eventuell die Patienten mit dieser Veränderung (11;14) Translokation eine andere Behandlung bekommen. Vielleicht können Sie dazu ausführen, weil das hier auch eine Rolle spielt.