Oral hearing: Fedratinib (Neubewertung nach Fristablauf: Myelofibrose)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Fedratinib, Myelofibrose-Indikation, jetzt als Kurzform. Basis der Neubewertung nach Fristablauf sind zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die Dossierbewertung der FB Med vom 2. Juni dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer BMS, als weiterer pharmazeutischer Unternehmer GlaxoSmithKline, als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die MPN German Study Group in einer gemeinsamen Stellungnahme und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Herr Dr. Kirschner, Frau Rieder, Frau Drews und Frau Streicher, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Al-Ali und Herr Professor Dr. Wörmann, für GlaxoSmithKline Frau Adad und Frau Schumacher sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, zum einen zum Dossier insgesamt, zum Wirkstoff, zum Anwendungsgebiet und zur Bewertung der FB Med vom 2. Juni Stellung zu nehmen. Wer macht das für den pU?

Das übernehme ich gerne.

Bitte schön, Frau Rieder.

Vielen Dank. – Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst möchte ich mich für die Möglichkeit bedanken, das Verfahren kurz einzuleiten und die wichtigsten Aspekte aus unserer Sicht zusammenzufassen und darlegen zu können. Bevor ich detailliert auf das Verfahren und den Zusatznutzen von Fedratinib im vorliegenden Anwendungsgebiet eingehe, möchte ich kurz unser heute anwesendes Team vorstellen: Mit mir gemeinsam sind hier meine Kolleginnen und Kollegen, zum einen Frau Sarah Streicher, die als Biostatistikerin gerne Fragen zur Datengrundlage und Methodik beantwortet, Herr Dr. Andreas Kirschner, der für medizinische Fragen und Fragen zu Versorgungsaspekten verantwortlich ist, und Frau Janika Drews, die für Rückfragen zu methodischen und inhaltlichen Aspekten des Dossiers zur Verfügung steht, die hier mit mir zusammensitzt und für die ich dann auch gerne das X setzen werde, da wir einige technische Probleme haben, wie Sie vielleicht schon gemerkt haben. Entschuldigen Sie dies. Mein Name ist Veronika Rieder, ich verantworte bei Bristol-Myers Squibb den Bereich Market Access Hämatologie. Wir sprechen heute, wie bereits eingeleitet, über den JAK2-Inhibitor Fedratinib. Fedratinib ist zugelassen zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-Vera-Myelofibrose oder Post-essenzieller Thrombozythämie-Myelofibrose, die nicht mit einem JAK-Inhibitor vorbehandelt sind oder zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden. Das aktuelle Nutzenbewertungsverfahren, um das es heute geht, bezieht sich jedoch ausschließlich auf diejenige Patientenpopulation, die zuvor bereits mit Ruxolitinib behandelt wurde. Für diese Patientenpopulation war der initiale Beschluss zum Zusatznutzen aus dem Jahr 2021 befristet, und das Verfahren wurde nun erneut aufgenommen. Für die schwerkranken Patientinnen und Patienten im heute diskutierten Anwendungsgebiet, die bereits eine symptomorientierte Therapie mit Ruxolitinib erhalten haben, bestehen nur eingeschränkte Behandlungsoptionen. Diese Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener Myelofibrose haben eine ungünstige Prognose. Fedratinib stellt in diesem Kontext die derzeit einzige Behandlungsoption mit einer spezifischen Zulassung für das heute betrachtete Anwendungsgebiet dar. Die im Dossier und der Stellungnahme präsentierten Daten aus der Studie FREEDOM2 zeigen, dass Fedratinib im Vergleich zum Kontrollarm mit der sogenannten Best Available Therapy einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen zeigt und den therapeutischen Bedarf als wirksame und sichere Therapie decken kann. Bei der Myelofibrose handelt es sich um eine seltene Erkrankung, die zu den myeloproliferativen Neoplasien gehört. Die Patientinnen und Patienten, die bereits mit Ruxolitinib behandelt wurden, befinden sich in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Wir möchten ausdrücklich hervorheben, wie hoch die Symptomlast ist, an der diese Patienten leiden. Patientinnen und Patienten mit Myelofibrose können ein im Vergleich zu gesunden Personen über zehnfach größeres Milzvolumen aufweisen. Diese pathogenetisch bedingte Vergrößerung der Milz bzw. die Splenomegalie, die mit der Erkrankung einhergeht, beeinträchtigt die betroffenen Patienten auf vielfältige Weise. Sie leiden an belastenden und unmittelbar spürbaren Symptomen der Erkrankung, die schon bei niedriger Intensität die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen können. Die heterogenen Symptome umfassen Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust ebenso wie gastrointestinale Beschwerden, darunter Sättigungs- und Völlegefühl sowie Schmerzen im Oberbauch. In der Beurteilung des patientenrelevanten Zusatznutzens von Fedratinib spielen deshalb Reduktionen im Milzvolumen gemeinsam mit einem Symptomansprechen bzw. Verbesserungen in der Symptomatik eine zentrale patientenrelevante Rolle. Auch in den bisherigen Zusatznutzenverfahren im Anwendungsgebiet der Myelofibrose wurde die Bedeutung einer lang anhaltenden Reduktion des pathologisch vergrößerten Milzvolumens verbunden mit einer Verringerung der Symptomatiken als patientenrelevant angesehen. Die Daten der Studie FREEDOM2 zeigen, dass in diesem entscheidenden Endpunkt des Milzund Symptomansprechens ein deutlich statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Fedratinib im Vergleich zur Best Available Therapy gezeigt werden konnte. Unter Fedratinib erreichten zum Ende des Zyklus 6 fast 36 Prozent der Patientinnen und Patienten ein Milzansprechen. Im Vergleichsarm konnte nur bei etwa 6 Prozent der Patientinnen und Patienten ein Milzansprechen erreicht werden. Zugleich kann durch die Behandlung mit Fedratinib eine patientenrelevante Verbesserung der Symptomatik erzielt werden. In der Studie FREEDOM2 zeigten zum Ende von Zyklus 6 etwa 34 Prozent der Patientinnen und Patienten unter Behandlung mit Fedratinib ein Symptomansprechen gegenüber nur 17 Prozent im Best Available Therapy-Arm. Der Vorteil von Fedratinib gegenüber Best Available Therapy hinsichtlich des Symptomansprechens zeigt sich auch anhand der Veränderung der Symptomlast über die Zeit. In der Analyse der Veränderung des Total Symptom Scores des MFSAS Version 4.0 gegenüber Baseline liegt bereits zum Ende von Zyklus 1 ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied zugunsten von Fedratinib vor, der sich bis zum Ende von Zyklus 6 weiter verstärkt. Gleichzeitig ist das Sicherheitsprofil von Fedratinib gut charakterisiert, und die unter der Behandlung erwartbaren Nebenwirkungen sind durch gezielte Maßnahmen handhabbar. Die Fachinformation zu Fedratinib bietet hierfür klar definierte und wirksame Maßnahmen zur Prävention, zur frühzeitigen Erkennung und zum Umgang mit den Nebenwirkungen. In der Gesamtschau der Ergebnisse der Studie FREEDOM 2 ist der Zusatznutzen von Fedratinib daher als beträchtlich einzustufen. Für die Patientinnen und Patienten mit Myelofibrose, die bereits mit Ruxolitinib behandelt wurden, stellt Fedratinib nicht nur eine bedeutsame, wirksame und sichere Therapieoption dar, Fedratinib ist auch die einzige Therapie mit einer spezifischen Zulassung für das Anwendungsgebiet, die sich bereits seit der Zulassung im Jahr 2021 in der Versorgung dieser schwerkranken Patientinnen und Patienten etabliert hat. Lassen Sie mich zum Abschluss die wesentlichen Punkte noch einmal kurz zusammenfassen: Fedratinib zeigt bei Ruxolitinib-vorbehandelten Patientinnen und Patienten eine patientenrelevante Reduktion des Milzvolumens und eine spürbare Abnahme der Symptomlast und ermöglicht damit eine bedeutsame Linderung der Erkrankung bei gleichzeitig bekanntem und handhabbarem Sicherheitsprofil. Fedratinib stellt den etablierten Therapiestandard bei einem Progress unter bzw. nach einer Ruxolitinib-Therapie dar. Wir sind angesichts der vorliegenden Evidenz und Therapiesituation von dem beträchtlichen Zusatznutzen von Fedratinib in der Versorgung einer schwerkranken Patientenklientel überzeugt. Ich möchte mich für die Möglichkeit bedanken, in dieser Anhörung unsere Sichtweise darzulegen und die Relevanz von Fedratinib in der Versorgung der Patientinnen und Patienten hervorzuheben. Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Rieder, für diese Einführung. – Die erste Frage geht an die Kliniker; völlig überraschend wieder Milzvolumen. Darüber haben wir schon mehrfach gesprochen. Sie haben es gerade als wesentlichen Punkt in den Mittelpunkt Ihrer Stellungnahme und Ihrer Einführung gestellt, Frau Rieder. Frau Professor Al-Ali und Herr Wörmann, Sie haben in Ihrer Stellungnahme die Milzgröße als guten Parameter zum Nachweis der Wirksamkeit einer Therapie in den Vordergrund gestellt. Können Sie uns bitte zusätzlich zu dem, was Frau Rieder gerade gesagt hat, noch einige Informationen geben und – das war gerade wichtig – auf die Relevanz des Endpunktes Milzansprechen eingehen? Das ist, glaube ich, die entscheidende Frage, über die wir uns unterhalten müssen. Wer kann dazu etwas sagen oder möchte noch einmal wiederholen, was wir schon hundertmal gesagt haben? – Frau Al-Ali, bitte schön.

In der Tat hat Fedratinib im Zweitlinien-Setting, worüber wir heute sprechen, nach Versagen bzw. Unverträglichkeit von Ruxolitinib die besten Daten, was die Milzverkleinerung betrifft. Wir haben verschiedene JAK-Inhibitoren, aber Fedratinib im Zweitlinien-Setting, gerade was die Milz betrifft – Die Daten sind das Stärkste, obwohl man fairerweise und leider sagen muss, dass wir keinen Phase-III-Head-to-Head-Vergleich zwischen den verschiedenen JAK-Inhibitoren haben, weil im anderen Arm immer Best Available Therapy der Standard war. Nichtsdestotrotz, wenn man sich die Daten, aber auch die persönliche Erfahrung im Alltag anschaut: Wenn ein Patient im Zweitlinien-Setting, Versagen von Ruxolitinib, was die Milz, was eine große Milz betrifft, eine Anämie hat und ich in diesem Fall die Wahl zwischen Momelotinib und Fedratinib hätte, würde ich aufgrund der Milz und ausgeprägter Symptome immer in Richtung Fedratinib gehen, wenn die Thrombozyten über 50.000 liegen.

Danke schön, Frau Professor Al-Ali. – Herr Wörmann, Haken daran?

Ich glaube, ich kann das nur noch betonen. Der schwierige Punkt mit der Milzgröße ist: Wir sind so begeistert davon, weil es zum einen so gut messbar ist und weil die Patienten damit ankommen. Die Patienten zeigen das, die fühlen ihre Krankheit, die fühlen das durch die Bauchdecke, und es korreliert obendrein mit Anämie. Wir sehen alle Gesichtspunkte, ob das zu subjektiv ist. Wir behandeln keine Laborwerte. Milzgröße ist mehr. Das ist ein belastendes Symptom für die Patienten und korreliert obendrein mit Fatigue. Frau Al-Ali hat das nicht erwähnt. Es gibt eine deutliche Korrelation mit subjektivem Krankheitserleben. Deshalb halten wir es für relevant. Wir müssen auch kritisch für uns sagen, es ist für uns therapiesteuernd. Es ist nicht einfach nur, dass wir irgendetwas messen, was wir im Labor sehen, sondern wir richten uns danach, wie sich die Milz verhält. Insofern haben wir hier einen höheren Wert für dieses Symptom, als wir das vielleicht bei anderen Symptomen nehmen würden.

Danke schön, Herr Wörmann. – Gibt es weitere Fragen, Anregungen, weitergehende Hinweise der Patientenvertretung, Bänke, FB Med? – Herr Jantschak, bitte.

Wir befinden uns hier im Zweitlinienteilanwendungsgebiet, das jetzt erneut bewertet wurde. Mir ist aufgefallen, dass das Patienten sind, die unter Ruxolitinib zu einem großen Teil rezidiviert bzw. refraktär waren. Aber trotzdem war Best Available Therapy in fast 80 Prozent der Fälle wieder Ruxolitinib. Ergibt sich dadurch eine Unsicherheit, oder ist das dem geschuldet, dass man einfach nichts Besseres hatte?

Danke schön, Herr Jantschak. – Frau Al-Ali, bitte.

Genau das. Man hatte keine zweite Möglichkeit. Ehrlicherweise: Was ist denn Best Available Therapy, wenn es bei der großen Milz kein JAK-Inhibitor ist? Wir haben Hydroxyurea, diese uralt bekannte Chemotherapie, die vielleicht die Leukozyten reduziert, aber nicht die Milz. Weil sich Ihre Frage vorhin konkret auf die Milz bezog: Die Milz ist wichtig, ja, aber die Symptomverbesserung, die Lebensqualität ist auch ein entscheidender Punkt. Das hat Herr Wörmann schon erwähnt. Aber für mich persönlich und ich glaube am Ende des Tages für den Patienten, ist es irrelevant, ob die Milz groß ist und keine Beschwerden macht, muss man ehrlich sagen. Aber die Linderung der Beschwerden und die Daten von Fedratinib, sind nicht schlecht, was auch die Lebensqualität betrifft. Das ist für mich ein sehr wichtiger Punkt, wenn wir mit den Patienten über die verschiedenen Therapieoptionen sprechen.

Danke schön, Frau Al-Ali. – Herr Jantschak, Frage beantwortet oder Nachfrage?

Eine zweite Frage hätte ich noch an den pharmazeutischen Unternehmer. Von der FB Med wurde kritisiert, dass für die Beurteilung des MFSAF unklar war, ob diese 50 Prozent-Reduktion unserem 15 Prozent-Response-Kriterium in allen Fällen entspricht. Es hat uns gewundert, dass dazu keine weitergehenden Auswertungen nachgeliefert wurden, auch nicht mit den EORTC-erhobenen Patient Reported Outcomes, für die scheinbar bis Zyklus 4 die erforderliche Rücklaufquote erfüllt wurde. Warum wurden hier keine Daten nachgereicht, die sich mit der Kritik der FB Med auseinandersetzen?

Danke schön, Herr Jantschak. – Frau Streicher, bitte.

Wir haben uns bewusst dafür entschieden, diese 50 Prozent-Reduktion gegenüber Baseline für den TSS oder den Gesamtsymptomscore des MFSAS darzustellen, weil es ein etabliertes und bisher in der Nutzenbewertung anerkanntes Kriterium ist, um die Verbesserung im Symptomansprechen zu bewerten. Wir sehen es nach wie vor als das Kriterium, das hier herangezogen werden sollte. Zum EORTC haben Sie nachgefragt, warum wir hier keine Responder-Analysen geliefert haben. Wir haben uns hier auch bewusst entschieden, und das im Einklang mit den Vorgaben der Modulvorlage. Im statistischen Analyseplan für die patientenberichteten Endpunkte, also für den EORTC und für die VAS, waren keine vergleichenden Analysen präspezifiziert. Daher haben wir uns entschieden, für die Nutzenbewertung stetige Auswertungen zu liefern, also MMRM-Analysen, auch um dem Umstand Rechnung zu tragen, die fehlenden Werte zu berücksichtigen, wo die MMRM-Analysen gegenüber fehlenden Werten robust sind.

Danke schön. – Herr Jantschak, reicht Ihnen das? Frau Meidtner hat sich ohnehin gemeldet. Sie wird mit hoher Wahrscheinlichkeit etwas dazu sagen, oder haben Sie dazu eine Nachfrage?

Nur eine Anmerkung: Das Milzansprechen war weniger das Problem, sondern die Auswertungsmethodik, weil scheinbar unklar ist, ob diese 50 Prozent-Reduktion bei niedrigem Ausgangswert einer 15-prozentigen Schwellenüberschreitung entspricht. Das ist nicht adressiert worden. Darauf wird Frau Meidtner sicherlich eingehen.

Ich gehe davon aus. Deshalb gebe ich, bevor Frau Holtkamp und Frau Müller mit weiteren Fragen kommen, Frau Meidtner von der FB Med das Wort. Bitte schön, Frau Meidtner.

Viel anders oder besser als Herr Jantschak kann ich die Frage nicht formulieren. Ich habe aber noch eine Frage dazu: Sie haben eine kontinuierliche Auswertung zu dem MFSAF vorgelegt, die wir alternativ zu diesem Symptomansprechen für die Nutzenbewertung dargestellt haben. In dieser Analyse fehlen jedoch Angaben zum Hedges‘ g, um die klinische Relevanz wirklich abschätzen zu können. Deshalb ist für uns mit den vorliegenden Daten, so wie wir sie haben, die klinische Relevanz der erzielten Veränderungen nicht wirklich bewertbar. Deshalb wollte ich noch einmal fragen, ob Sie entweder eine Responderanalyse für die Reduktion um 15 Prozent, wie sie beim G-BA üblich ist, nachreichen könnten oder für diese Mittelwertdifferenz alternativ das Hedges‘ g.