Oral hearing: Garadacimab (hereditäres Angioödem, Prophylaxe, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Garadacimab, Anwendungsgebiet routinemäßige Prophylaxe von Attacken des hereditären Angioödems bei Patienten ab 12 Jahren. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers CSL Behring GmbH und die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. Mai dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen bekommen: zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer CSL Behring, von Fachgesellschaften hier namentlich der Deutschen Gesellschaft für Angioödeme (DGA), von anderen Herstellern: KalVista Pharmaceuticals Germany GmbH, Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG, Otsuka Pharma GmbH, BioCryst Pharma Deutschland GmbH, dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller und dem Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer CSL Behring müssten anwesend sein Frau Dr. Donatz, Herr Dr. Linhoff, Herr Beuermann und Herr Jülich, für die Deutsche Gesellschaft für Angioödeme Frau Professor Dr. Staubach

Sie lässt sich entschuldigen.

und Frau PD Dr. Aygören-Pürsün, für KalVista Pharmaceuticals Germany Herr Dr. Kölling und Herr Niemeyer, für Takeda Pharma Vertrieb Herr PD Dr. Hahn und Herr Dr. Müller, für Otsuka Pharma Herr Jungcurt – Fragezeichen – und Frau Dr. Brecht, für BioCryst Pharma Deutschland Frau Nestler-Parr und Herr Heiduk, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Frau Dr. Stepien und Herr Dr. Wilken und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das für CSL Behring?

Das mache ich.

Frau Donatz, bitte. Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Verehrte Mitglieder des Gemeinsamen Bundesausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, zur Nutzenbewertung von Andembry Stellung zu nehmen. Zunächst möchte ich kurz das CSL-Team vorstellen: Fabian Jülich vertritt zusammen mit mir den Bereich Market Access, Janik Beuermann die Biostatistik und Herr Dr. Thomas Linhoff die Medizin. Mein Name ist Dr. Verena Donatz. Ich leite die Abteilung Market Access und Pricing der CSL Bering GmbH. Heute geht es um das Arzneimittel Andembry mit dem Wirkstoff Garadacimab. In der Indikation hereditäres Angioödem, kurz HAE. HAE ist eine sehr seltene vererbte Erkrankung, die durch wiederkehrende, plötzlich auftretende Angioödeme, sogenannte HAE-Attacken, gekennzeichnet ist. Hierbei schwellen immer wieder die Haut oder die Schleimhäute an. Diese Attacken können je nach Schwere und Lokalisation am Körper funktionell einschränkend, äußerst schmerzhaft und im Falle eines Kehlkopfangioödems auch lebensbedrohlich sein. Dabei leiden Patienten mit HAE nicht nur unter den Problemen und Schmerzen während einer Attacke, sondern auch zwischen den Attacken, da insbesondere die Angst vor einem erneuten Auftreten einer Attacke die Lebensqualität deutlich einschränkt. Gemäß Therapieleitlinie sollte eine Langzeitprophylaxe bei allen Patienten mit HAE patientenindividuell in Betracht gezogen werden, insbesondere für Patienten mit häufigen und schweren Attacken oder solche, die eine deutlich eingeschränkte Lebensqualität aufweisen. Diese Patienten sind von Garadacimabs Anwendungsgebiet umfasst. Garadacimab bietet bei der Langzeitprophylaxe des HAE durch die Blockade von Faktor XIIa einen innovativen Therapieansatz. Die Behandlung unterbricht die Stoffwechselkaskade, die dem Krankheitsmechanismus zugrunde liegt, an einem frühen Punkt. Im Dossier haben wir die Wirksamkeit und Sicherheit von Garadacimab sowohl im Vergleich zu Placebo als auch gegenüber Berotralstat dargestellt, letzteres in einem adjustierten indirekten Vergleich nach Bucher. In der pivotalen VANGUARD-Studie zeigte Garadacimab bereits ab der ersten Behandlungswoche einen signifikanten Rückgang der Attackenrate. 62 Prozent der behandelten Patienten blieben vollständig attackenfrei. Dies ist ein Anteil, der in Zulassungsstudien anderer Wirkstoffe so nicht erreicht wurde. In den Vergleichsstudien zu Berotralstat wurden entsprechende attackenfreie Anteile von 0 Prozent und 5 Prozent berichtet. Hier sieht man schon vor der Berechnung eines indirekten Vergleichs einen deutlichen Unterschied. Im adjustierten indirekten Vergleich wurden die Daten der VANGUARD-Studie mit den Ergebnissen einer Metaanalyse der Berotralstat-Studien APeX-J und APeX-2 gegenübergestellt. Dabei ergaben sich statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile zugunsten von Garadacimab in den Endpunktkategorien Morbidität und Lebensqualität. Für Garadacimab konnte im Vergleich zu Berotralstat eine Reduktion der monatlichen Attackenrate um 80 Prozent nachgewiesen werden, begleitet von einer spürbaren Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Garadacimab zeigt zudem ein sehr gutes Sicherheitsprofil. Im indirekten Vergleich mit Berotralstat ergeben sich hierbei keine Unterschiede. Auch das IQWiG bewertet die Gesamtheit der vorliegenden Daten positiv und leitet aus dem indirekten Vergleich einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Garadacimab gegenüber Berotralstat ab. Wir haben zusätzlich Langzeitdaten mit einer medianen Expositionsdauer von derzeit 2,5 Jahren. Diese bestätigen die langfristige Wirksamkeit und zuverlässige Krankheitskontrolle durch Garadacimab bei nachhaltig guter Verträglichkeit. Die Anmerkungen des IQWiG in der Nutzenbewertung haben wir in unserer Stellungnahme aufgegriffen und adressiert. Zum einen haben wir den Endpunkt Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire, kurz WPAI, in den indirekten Vergleich aufgenommen, und ergänzend Subgruppenanalysen nachgereicht. Auch diese in der schriftlichen Stellungnahme dargestellten Ergebnisse bestätigen den statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteil von Garadacimab gegenüber Berotralstat. Zusammenfassend: Die deutliche Reduktion der Attacken und die Möglichkeit, unter der Garadacimab-Therapie sogar komplett attackenfrei zu bleiben, tragen maßgeblich zu einer spürbaren Verbesserung der Lebensqualität für HAE-Patienten bei. Viele Betroffene gewinnen durch Garadacimab ein neues Sicherheitsgefühl und können ihren Alltag wieder freier und ohne ständige Angst vor plötzlichen HAE-Attacken gestalten. Wir sehen in Übereinstimmung mit dem IQWiG einen beträchtlichen Zusatznutzen für Garadacimab. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir stehen Ihnen nun gerne für Fragen zur Verfügung und freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Donatz. – Ich sehe gerade, Herr Magerl ist in Vertretung von Frau Staubach für die DGA zugeschaltet. Deshalb die Frage an Frau Dr. Aygören-Pürsün und Herrn Magerl: Wie sehen Sie das? Können in der Behandlungsrealität Patientinnen und Patienten mithilfe der verfügbaren Therapien insgesamt frei von Attacken werden? Gibt es eine realistische Chance? Und wegen des indirekten Vergleichs: Welche konkreten Erfahrungen liegen für den Wirkstoff Berotralstat vor? Darauf hat Frau Donatz gerade Bezug genommen. Das möchte ich gerne noch einmal von Ihnen hören. Wer möchte beginnen? Fangen wir an, Ladies first. Frau Aygören-Pürsün, bitte.

Vielen Dank für die Gelegenheit, Stellung nehmen zu können. Aus klinischer Sicht ist es so, dass es derzeit keine perfekte Langzeitprophylaxeoption gibt. Insofern ist jede neue Option absolut zu begrüßen. Wir haben es beim Garadacimab mit einem neuen pathophysiologischen Ansatz zu tun. Erstmals kommt ein Upstream-Ansatz zur Anwendung. Wir sehen in den klinischen Studien, in der pivotalen Studie und auch, wie vorgetragen wurde, in der Open-Label-Studie einen hohen Wirkungsgrad. Wir sehen ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil, einen schnellen Wirkungseintritt. Das ist aus klinischer Sicht wirklich hervorzuheben. Innerhalb einer Woche einen recht verlässlichen Wirkungseintritt einer Prophylaxe zu haben, ist klinisch sehr wertvoll. Die Administration nur einmal im Monat ist von Vorteil im Vergleich zu dem, was wir bisher sehen. Wir sehen die nur einmal monatliche Gabe hinsichtlich der Compliance aus klinischer Sicht positiv. Vielleicht möchte Herr Magerl auch Stellung nehmen. Die einfache Handhabung rundet das Ganze sehr ab.

Herzlichen Dank, Frau Aygören-Pürsün. – Herr Magerl, bitte.

Meine Kollegin hat die wichtigen Punkte bereits aufgegriffen. Es kommt hinzu, dass die Open-Label-Studien gezeigt haben, dass dieser Wirkeffekt sehr stabil und sehr lange anhaltend ist, dass die große Mehrzahl der Patienten über Jahre hinweg vollkommen beschwerdefrei ist. Ich glaube, das ist etwas, was man so in der Vergangenheit nicht beobachtet oder nicht in diesem Ausmaß gesehen hat. Auch die Applikation wird von den Patienten als sehr einfach beschrieben und ist im Vergleich zu den vorhandenen injizierbaren Präparaten, sehr unkompliziert und wird von den Patienten als wenig oder kaum schmerzhaft bezeichnet. Das ist sicher ein Unterschied zu den verfügbaren Präparaten.

Herzlichen Dank, Herr Magerl. – Ich schaue in die Runde: IQWiG, Patientenvertretung und Bänke, wer hat Fragen? – Frau Kunz vom GKV-SV, bitte.

Ich habe einige Fragen an den pharmazeutischen Unternehmer. Zum einen interessiert uns: Es gibt mehrere zugelassene Therapieoptionen. Die gab es auch schon zum Zeitpunkt der Studiendurchführung. Warum haben Sie sich dennoch für eine Placebo-Studie entschieden?

Wer macht das für den pU? – Frau Donatz, bitte.

Zum Zeitpunkt der Studienplanung war es entscheidend, die Wirksamkeit und Sicherheit von Garadacimab klar und unabhängig zu belegen. Das ist das, was für die Zulassung benötigt wurde. Wir haben die Ähnlichkeit der VANGUARD-Studie für Garadacimab und der APeX-Studien für Berotralstat im Dossier dargelegt. Das IQWiG hat die Ähnlichkeit ausführlich in seiner Nutzenbewertung bestätigt. So haben wir im Dossier mittels adjustierten indirekten Vergleichs den beträchtlichen Zusatznutzen von Garadacimab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie belegt.

Danke schön. – Frau Kunz.

Das war keine Antwort auf meine Frage. Mich hat interessiert: Die Wirksamkeit könnten Sie auch gegenüber einem anderen Wirkstoff nachweisen. Noch einmal konkret: Wieso haben Sie sich für einen Placebovergleich entschieden?

Frau Donatz.

Noch einmal: Das war das, was für die Zulassung benötigt wurde. Das wurde damals von den Leitern der Studien im globalen Programm beschlossen.

Danke. – Frau Kunz.

Ich habe, wenn es möglich ist, eine weitere Frage an den pharmazeutischen Unternehmer.