Oral hearing: Seladelpar (primär biliäre Cholangitis (Kombination mit Ursodeoxycholsäure))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und dazu begrüße ich Sie ganz herzlich. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Heute vertrete ich Herrn Professor Hecken. Die heutige Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffs Seladelpar. Der Wirkstoff wird angewendet für die Behandlung der primär biliären Cholangitis in Kombination mit Ursodeoxycholsäure bei Erwachsenen, die nicht ausreichend auf UDCA, also diese Säure allein, ansprechen, oder als Monotherapie bei Patienten, die UDCA nicht vertragen. Es handelt sich um ein Orphan. Damit wird der Zusatznutzen als gegeben angesehen. Es geht heute um das Ausmaß des Zusatznutzens. Schriftliche Stellungnahmen zu dem Verfahren sind eingegangen vom pharmazeutischen Unternehmer Gilead Sciences GmbH, der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen, von GlaxoSmithKline GmbH, von der Dr. Falk Pharma GmbH, von Ibsen Pharma GmbH und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller vfa. Wie immer wird bei unseren Anhörungen ein Wortprotokoll geführt. Dazu stelle ich zunächst die Anwesenheit fest. Ich rufe die Teilnehmer auf und bitte Sie, mir kurz Ihre Teilnahme zu bestätigen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Gilead Sciences müssten anwesend sein Frau Dr. Guendogdu, Frau Dr. Prasad, Frau Peilstöcker und Herr Dr. Welte, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr Professor Dr. Lohse, für Ipsen Pharma Frau Dumhard und Frau Schwarzer, für Dr. Falk Pharma Herr Wittmann und Herr Klein, für GlaxoSmithKline Frau Weber und Herr Prof. Dr. Hohenester sowie für den vfa Her Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Damit erhält zunächst der pharmazeutische Unternehmer die Gelegenheit, in das Thema einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde, also den Kern der Anhörung, ein. Aber zunächst die Einführung des pharmazeutischen Unternehmers. Wer macht das für Sie?

Das mache ich.

Herr Welte, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich wünsche Ihnen einen wunderschönen guten Morgen und bedanke mich für die Möglichkeit, eine Einführung geben zu dürfen. Zunächst möchte ich kurz das Gilead Team vorstellen: Dr. Mehtap Guendogdu aus dem Bereich Medizin, Daniela Peilstöcker, verantwortlich für die Statistik, sowie Dr. Vidya Prasad aus dem Market Access. Mein Name ist Robert Welte. Ich leite den Bereich Market Access bei Gilead Sciences. Meine Einleitung gliedert sich in drei Teile: Erstens die Indikation für Seladelpar und das Krankheitsbild der primär biliären Cholangitis, kurz PBC, zweitens die Beschreibung von Seladelpar und drittens die nutzenbewertungsrelevanten Daten. Zum ersten Teil, Indikation und Krankheitsbild: Seladelpar ist zugelassen für die Behandlung der PBC in Kombination mit Ursodeoxycholsäure, kurz UDCA, bei Erwachsenen, die nicht ausreichend auf UDCA alleine ansprechen, oder als Monotherapie bei Patienten, die UDCA nicht vertragen. Bei der PBC handelt es sich um eine autoimmune, chronische und seltene Erkrankung, die zu einer fortschreitenden irreversiblen Schädigung der kleinen Gallengänge in der Leber führt. Ohne adäquate Therapie kann sie zu Leberfibrose, Leberzirrhose, Leberzellkarzinom und letztendlich zu einer Lebererkrankung im Endstadium bis hin zum Tod führen. Circa 90 Prozent der Betroffenen sind Frauen. Da eine Heilung der PBC bisher nicht möglich ist, ist das Ziel der Therapie die Verlangsamung der Krankheitsprogression und das Verhindern von irreversiblen Schäden. Die Krankheitsprogression wird anhand von medizinisch anerkannten Leberparametern gemessen, vor allem der alkalischen Phosphatase, kurz ALP. Eine Reduktion unter das 1,67fache der oberen Normgrenze ist mit einer signifikant besseren Langzeitprognose assoziiert, unabhängig von anderen klinischen Parametern. Der ALP-Wert stellt einen international anerkannten regulatorischen Endpunkt dar. Ein entscheidendes und für den Patienten relevantes Symptom der PBC ist ein chronischer, quälender Juckreiz, der sogenannte Pruritus. Patienten mit PBC nehmen die einschränkenden Auswirkungen des Pruritus auf ihr tägliches Leben unmittelbar wahr, was mit einer Verschlechterung der Lebensqualität assoziiert ist. Die Intensität des Pruritus ist mit Beeinträchtigungen in vielen Lebensbereichen wie reduzierter Schlafqualität und Arbeitsproduktivität sowie Depressionen und Suizidalität verbunden. Der Pruritus kann bisher meist nicht zufriedenstellend therapiert werden. Nun zum zweiten Teil, Beschreibung von Seladelpar: Mit Seladelpar steht ein neues Medikament zur Verfügung, das als einziges zugelassenes Arzneimittel gegen PBC hochspezifisch nur den Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor Delta, kurz PPA-Delta, aktiviert. Seladelpar ist ein potenter PPA-Delta-Agonist mit entzündungshemmenden, anticholestatischen und antipyrogenösen Eigenschaften, der auf mehrere kritische Stoffwechselwege einwirkt. So wird unter anderem an verschiedenen Stellen die Gallensäure-Homöostase beeinflusst, darunter die Cholesterolbiosynthese und die Aufnahme von Cholesterol aus der Nahrung. Im Gegensatz zu PPA-Alpha, dessen Expression der Leber hauptsächlich auf Hepatozyten beschränkt ist, zeichnet sich PPA-Delta durch seine breite Aktivität in Hepatozyten, Cholangiozyten sowie Kupferzellen aus. Seine Aktivierung in diesen Zellen hat Auswirkungen auf das Fortschreiten der PBC, denn er spielt eine entscheidende Rolle in der Gallensäure-Homöostase und dem Lipidstoffwechsel und besitzt entzündungshemmende Eigenschaften, die letztlich mit einer Reduktion des purigenösen Zytokins Interleukin 31 einhergehen. Jetzt komme ich zum dritten Teil, den nutzenbewertungsrelevanten Daten: Die Nutzenbewertung stützt sich vor allem auf die internationale multizentrische, randomisierte und kontrollierte Phase-III-Studie RESPONSE, in der Seladelpar gegenüber Placebo untersucht wurde. Mit der Studie RESPONSE liegt uns eine Studie von höchstem Evidenzgrad vor, was eine außergewöhnliche Ausgangslage für eine Orphan-Erkrankung darstellt, und damit können die Ergebnisse mit einer hohen Sicherheit für die Bewertung herangezogen werden. Unter Seladelpar wurde eine deutliche Senkung und Normalisierung der ALP im Vergleich zu Placebo erreicht. Dies deutet auf eine Verlangsamung oder mögliche Verhinderung des Krankheitsfortschritts hin. Langzeitdaten bis Monat 30 bestätigen, dass die positiven Effekte von Seladelpar nicht nur erhalten bleiben, sondern sich im Therapieverlauf weiter verstärken, insbesondere hinsichtlich der entscheidenden ALP-Normalisierung. In der RESPONSE-Studie konnte zudem demonstriert werden, dass Seladelpar zu einer signifikanten Linderung des Pruritus führt. Dies konnte mit den anerkannten Instrumenten Numerical Rating Scale und 5D-Pruritus und sogar bei der Erhebung des Pruritus im Rahmen der Sicherheit im PT Pruritus und im UESI Pruritus-assoziierte Ereignisse eindrücklich gezeigt werden. Diese Vorteile sind in der Population der PBC-Patienten mit moderat schwerem Pruritus zu Baseline, das heißt Pruritus NRS ≥ 4 Punkte, besonders deutlich. Seladelpar ist gut verträglich und weist ein ähnliches Sicherheitsprofil wie Placebo auf. Nach bis zu fünf Jahren Behandlung wurden keine neuen Sicherheitssignale oder Veränderungen in der Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse festgestellt. Auch die Verstoffwechslung von Hormonpräparaten und Statinen wird mechanistisch nicht negativ durch Seladelpar beeinflusst. Da sich die PBC zum Teil im gebärfähigen Alter manifestiert, ist dieses gute Sicherheits- und Wechselwirkungsprofil besonders wertvoll. In der Gesamtbetrachtung sehen wir für Seladelpar versus Placebo statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile in der Wirksamkeit, insbesondere sowohl in der Senkung und Normalisierung der ALP als auch der Linderung des Pruritus. Gleichzeitig weist Seladelpar als selektiver PPA-Delta-Agonist eine gute Verträglichkeit auf. Deshalb sollte aus unserer Sicht ein mindestens beträchtlicher Zusatznutzen für Seladelpar abgeleitet werden. – Damit schließe ich und bedanke mich ganz herzlich für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion und stehen Ihnen gerne Rede und Antwort.

Vielen Dank, Herr Dr. Welte. Dann beginne ich mit den Fragen an den Kliniker: Wie ist der Stellenwert der neuen Therapie Seladelpar vor dem Hintergrund der erst kürzlich zugelassenen Therapie Elafibranor zu bewerten? Erste Frage. Zweite Frage: Welche Relevanz hat der Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Unverträglichkeit gegen UDCA in der klinischen Praxis? Mögen Sie dazu Auskunft geben, Herr Professor Lohse?

Ja, sehr gerne. Ein Vergleich zwischen Elafibranor und Seladelpar liegt nicht vor, sondern wir haben die jeweiligen Zulassungsstudien für diese beiden Präparate. Insofern ist alles, was wir als Vergleich sagen, ein wenig spekulativ. Wir sehen nuancierte Unterschiede in der Wirkung. Wir sehen insbesondere die verständlicherweise betonte Wirkung auf den Juckreiz. Sie ist bei Seladelpar positiver als bei Elafibranor. Aber das Entscheidende, also der Einfluss auf die Langzeitprognose der Erkrankung, ist für beide Substanzen endlich noch nicht zu werten, ob es da Unterschiede gibt oder nicht. Aber es gibt keinen Grund zu glauben, dass Seladelpar schlechter wäre als Elafibranor. Wie ich in meiner Stellungnahme schon sagte, ist der eigentliche Maßstab das Bezafibrat, das aber nun mal keinen Patentschutz hat und deshalb dafür nicht zugelassen ist und auch nicht zugelassen werden wird, es sei denn, man ändert die Zulassungsregeln dafür. Zur zweiten Frage, Unverträglichkeit gegenüber Ursodeoxycholsäure: Da bin ich unsicher, ob es die überhaupt gibt. Das ist das übliche Label, was schon bei Obeticholsäure vor acht Jahren angewandt wurde und jetzt auch für die anderen beiden Produkte angewandt wird. Die Nebenwirkungen von Ursodeoxycholsäure sind minimal, denn es ist eine körpereigene Substanz. Insofern ist eine Unverträglichkeit, wenn überhaupt, nur eine Frage der Dosierung. Es kann zu Durchfall führen, wenn man hochdosiert, und dann kann man nur eine niedrigere Dosierung geben. Insofern ist das eine etwas unsichere Indikation. Es sind auch keine nennenswerten Patienten in den Studien eingeschlossen, die wirklich eine Unverträglichkeit als Diagnose gestellt bekommen hatten.

Vielen Dank, Herr Professor Lohse. – Ich eröffne die Fragerunde für den Ausschuss. Wer hat Fragen? – Frau Ziegler, bitte.

Ich würde gerne direkt eine Rückfrage an den Kliniker stellen. Ein zentrales Einschlusskriterium war nicht nur die Intoleranz, sondern auch ein Nichtansprechen auf UDCA. Ich wollte fragen, ob es irgendwie festgelegte Kriterien gibt, mit denen ein solches Nichtansprechen genau festgestellt werden würde.

Ja, es gibt diese festgelegten Kriterien. Das ist sozusagen das in der Branche Übliche, wenn der Wert der alkalischen Phosphatase nicht unter das 1,67-fache des oberen Normwertes fällt. Diese Definition hat allerdings etwas Beliebiges und basiert auf den epidemiologischen Daten der PBC-Register, dass die Patienten mit höheren alkalischen Phosphatase-Werten eine schlechtere Prognose haben, als die mit niedrigeren Werten, und dass die Patienten, die auf Ursodeoxycholsäure unter diesen Wert fallen, eine bessere Prognose haben. Ob das aber ein Therapieeffekt oder ein statistischer Assoziationseffekt ist, wissen wir nicht. Insofern ist es wirklich nur ein Surrogatmarker, und die Problematik des Surrogatmarkers, denke ich, ist allen durch die Diskussion um die Obeticholsäure, die in Europa wieder vom Markt genommen wurde, wahrscheinlich bewusst.

Danke, Herr Professor Lohse. – Frau Schultz, GKV-Spitzenverband.

Meine Frage richtet sich auch an den anwesenden Vertreter der Fachgesellschaft. Ich würde Sie gerne bitten, uns eine Einlassung zu der aktuellen Therapie bei der Unverträglichkeit auf UDCA zu geben und vor allem angesichts der Leitlinienempfehlung, was die Therapien mit Colestyramin, Bezafibrat und auch Rifampicin angeht. Könnten Sie uns dazu eine Einordnung geben?

Sie meinen spezifisch die Frage bezüglich des Juckreizes. Der Juckreiz, der verständlicherweise jetzt besonders betont wird, ist nur bei einer kleinen Minderheit der Patienten wirklich ein klinisches Problem und muss einer spezifischen Therapie zugeführt werden. Hauptziel der Therapie ist, die Krankheitsprogression zu verlangsamen, wie das Herr Welte richtig dargestellt hat. Dann ist es als sekundäre Therapieindikation, betrachtet man die Symptomatik, die von Patient zu Patient unterschiedlich ist. Die einen leiden mehr unter Juckreiz, die anderen mehr unter trockenen Augen, die dritten mehr unter Müdigkeit etc. In dieser Abwägung wählt man dann die gegebenenfalls Second-Line-Therapien. Das Colestyramin ist in alten Leitlinien noch gegen den Juckreiz empfohlen, ist ein bei Patienten nicht beliebtes Medikament, weil es sehr unangenehm einzunehmen und nur gering wirksam ist. Wie gesagt, das Bezafibrat ist auch gezielt für die Indikation Juckreiz in sauberen Studien, sowohl bei der PBC als auch bei der primär sklerosierenden Cholangitis evaluiert worden, sehr wirksam und dasjenige, was wir häufig in der Praxis einsetzen, das aber, wie gesagt, nicht zugelassen ist. Deshalb sind die Leitlinien in den Empfehlungen immer ein wenig vorsichtig.

Danke schön. – Frau Teupen.

Wir haben eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Im Rahmen der Nutzbewertung gibt es Kritik an einigen Endpunkten, insbesondere Patient Global Impression of Severity und Patient Global Impression of Change, dass es hier zu einer Mehrfachnennung kommt und deshalb nicht dargestellt wird, auch bei der Erhebung. Insbesondere bei dem PGI-C ist das Problem benannt, wo es einen Recall-Bias gibt, sich die Patienten bei den zwölf Monaten nicht gut an das Krankheitsbild und das Erscheinungsbild erinnern. Vielleicht können Sie dazu und zur Kritik an dem Endpunkt behandlungsbedürftige Aszites etwas sagen sowie zur Operationalisierung, die anscheinend nicht ausreichend war.

Vielen Dank. Wer macht das für den pU? – Frau Peilstöcker, bitte.

Zum ersten Teil der Frage: Ging es dabei um den PBC-40 oder ging es um den PGI-C? Könnten Sie das noch einmal sagen?

PGI-C und PGI-S.

PGI-C und PGI-S sind zwei validierte Fragebögen, die bei uns in der Studie RESPONSE erhoben worden sind. Sie sind auch in dem Sinne völlig normal erhoben worden, wurden aber wegen einer Mehrfachnennung nicht bei der Nutzenbewertung herangezogen. Das haben wir nicht ganz so gesehen, weil hier jeweils die Krankheitsschwere und die Veränderung der Erkrankung abgefragt wurden, die in unseren anderen morbiditäts- und gesundheitsbezogenen Fragebögen nicht erhoben wurden. Deshalb sehen wir sie schon als nutzenbewertungsrelevant an.

Ist die Frage damit beantwortet, Frau Teupen?

Können Sie noch etwas zu diesem Recall-Bias sagen?