Oral hearing: Fosdenopterin (Molybdän-Cofaktor-Mangel Typ A)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und zu der jetzigen Anhörung begrüße ich Sie herzlich. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Professor Hecken bei dieser Anhörung. Die Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffes Fosdenopterin. Es handelt sich um ein Orphan. Der Zusatznutzen wird damit als gegeben angesehen, es geht um das Ausmaß desselben. Der Wirkstoff wird angewendet zur Behandlung von Patienten mit Molybdän-Cofaktor-Mangel, MoCD, Typ A. Stellungnahmen zu dem Verfahren sind vom pharmazeutischen Unternehmer, der Firma Sentynl Therapeutics Inc., Herrn Professor Dr. Opladen von der Universitätsklinik Heidelberg und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller eingegangen. Bei unseren Anhörungen wird ein Wortprotokoll geführt, und dazu stelle ich die Anwesenheit fest. Ich rufe die Namen auf und bitte Sie, mir kurz zu bestätigen, dass Sie anwesend sind. Für den pharmazeutischen Unternehmer Sentynl Therapeutics müssten anwesend sein Herr Castor, Frau Dr. Squires – ein Teil der Teilnehmer heute ist, wenn ich das richtig verstehe, englischsprachig, sodass wir eine Übersetzung haben. Dazu komme ich gleich. –, weiterhin Herr Professor Dr. Schwarz und Frau Dr. Neugebauer. Damit kommen wir zu der Besonderheit unserer heutigen Anhörung, nämlich dass die Dinge übersetzt werden. Für die Firma ist Herr Dr. Natz als Dolmetscher anwesend, für das Universitätsklinikum Heidelberg Herr Professor Dr. Opladen sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Damit sind wir mit den Teilnehmern unserer heutigen Anhörung durch. Das Vorgehen ist so, dass zunächst der pharmazeutische Unternehmer Gelegenheit erhält, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde, also den Kern der Anhörung, ein. Ich weiß nicht, wie das für den pharmazeutischen Unternehmer vorgesehen ist. Herr Natz, können Sie uns erklären, wer die Einführung macht?

Das übernimmt Professor Schwarz.

Prima. – Herr Professor Schwarz, Sie haben das Wort.

Ich habe verstanden, dass ich das in wenigen Minuten, zwei, drei Minuten kurz zusammenfasse.

Wir sind nicht bei Dr. Kimble, nicht auf der Flucht, so wie Sie es machen wollen, dass das Relevante gesagt ist.

Alles klar, vielen Dank, aber ich verstehe, dass wir hier nicht allzu lange elaborieren wollen, sondern auf den Punkt kommen müssen. – Ich beschäftige mich mit Molybdän-Cofaktor-Defizienz seit über 20 Jahren. Sie haben gesagt, es ist eine Orphan-Disease, eine sehr seltene Erkrankung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie sich mit einer sehr schweren Neurodegeneration in früher Kindheit manifestiert und bisher der Tod in früher Kindheit das übliche Outcome, das übliche Resultat dieser Erkrankung war. Dieser Molybdän-Cofaktor wird für insgesamt vier verschiedene Enzyme im Stoffwechsel benötigt, von denen die Sulfitoxidase heute als das bedeutendste Enzym angesehen wird. Es ist das Enzym, das am Ende des Abbaus von Cystein eine wichtige Rolle spielt. Wenn dieses Enzym nicht funktioniert, dann akkumuliert, reichert sich das Substrat des Enzyms, das Sulfit, an. Dieses Sulfit selbst ist ein sehr reaktives Molekül. Es bildet sekundäre Metabolite, wie zum Beispiel das S-Sulfocystein. Wir haben vor etwa zehn Jahren zeigen können, dass dieses S-Sulfocystein eine spezifische Reaktion auf eine bestimmte Art von Rezeptoren, Glutamatrezeptoren auslöst und Teil dieser sehr schnell voranschreitenden Neurodegeneration ist, die bei einigen Patienten bis zum Verlust von 80 Prozent des kortikalen Hirngewebes führt. Wir unterscheiden drei Typen: Sie haben den Typ A erwähnt. Es gibt insgesamt drei Typen der Molybdän-Cofaktor-Defizienz, je nachdem, in welchem Schritt ein Defekt in der Synthese, in der Biogenese des Molybdän-Cofaktors vorliegt. Ich musste kurz schmunzeln. Ich sehe Herrn Opladen, den ich aus dem Feld der PKU- und Biopterien-Defizienz kenne. Ich muss gestehen, vor 25 Jahren waren die Fortschritte in diesem Feld inspirierend für unsere Arbeiten, an eine Ersatztherapie zu denken. Im Typ A, das ist die am häufigsten auftretende Defizienz, können die Patienten das Molekül zyklisches Pyranopterinmonophosphat nicht mehr synthetisieren. Das ist die erste Zwischenstufe in der Biogenese. Der Defekt wird durch das Gen ausgelöst, das für die Proteine kodiert, die wir brauchen, um dieses Molekül zu bilden. Das ist das MOCS1-Gen. Wir haben vor etwa 20 Jahren ein Mausmodell generiert, in dem wir dieses Gen deletiert haben. Die Mäuse haben einen schweren Phänotyp entwickelt. Wir konnten durch Wiedereinführung des gereinigten zyklischen Pyranopterinmonophosphats, ich nenne das cPMP, die Maus therapieren. Die Mäuse haben ein normales Leben führen können und mussten immer wieder wiederholt mit dieser Ersatztherapie behandelt werden. Im Jahr 2008 gab es die erste Administration in einem Patienten in Australien. Das war eine sehr dynamische Intervention, an der viele Kollegen beteiligt waren. Dieser erste Patient sprach sehr gut darauf an. Der Patient wurde im Alter von 36 Tagen behandelt. Für mich als Biochemiker war besonders bemerkenswert, dass alle Biomarker, die wir für diese Erkrankung im Urin und im Blut messen können, eine Normalisierung erfahren haben. Im Laufe der Folgejahre wurden Patienten in Einzelfällen an verschiedenen Kliniken mit cPMP behandelt. Dieses cPMP zeigt in all diesen Patienten eine Normalisierung der Biomarker, eine Wiederherstellung der Molybdän-Enzym-Aktivität. Das heißt, alle Molybdän-Cofaktorabhängigen Enzyme waren wieder voll funktionsfähig. Ich selbst war per se in den klinischen Studien nicht mehr beteiligt. Aber ich habe Kontakt zu Familien, habe viele dieser Patienten über Jahre hinweg mitverfolgt. Ich muss sagen, in einem Fall war ich sehr beeindruckt, weil es dort eine Familie gab, die ein betroffenes Kind hatte, das verstorben ist, während das behandelte Kind nahezu normale Bedingungen hat. Es geht in eine reguläre Schule, kann sich normal bewegen. Diese Patienten sind aufgrund der Neurodegeneration schwerstbehindert. Dieser kleine Junge ist in der Lage, ein Fahrrad zu fahren. Ich möchte noch eine Sache erwähnen, dass dieses cPMP über viele Jahre biologisch gewonnen wurde, aus Bakterien isoliert, gereinigt. Die erste Firma, die sich mit der klinischen Entwicklung beschäftigt hat, hat das Ganze auf eine chemische Synthese überführt, eine mehrstufige, komplexe chemische Synthese, die das exakt gleiche Molekül, wie wir es aus Bakterien gewonnen haben, generiert hat. Das ist Teil der klinischen Studie gewesen. Ich selbst beschäftige mich weiterhin mit den molekularen Prinzipien dieser Erkrankung. Wir wollen besser verstehen, welche vielfältigen biochemischen Veränderungen stattfinden, wenn Sulfit stark akkumuliert. Gerade jetzt gibt es wieder eine Arbeit im „Journal of Clinical Investigation“, die weitere Fortschritte berichtet. Damit möchte ich es mit der Grundlagenforschung und der Historie belassen. Ich selbst war als Biochemiker sehr fasziniert und beeindruckt von den Möglichkeiten und dem Potenzial, die wir durch diese aus meiner Sicht einfache Ersatztherapie erreichen konnten.

Vielen Dank, Herr Professor Schwarz. – Ich beginne mit der Fragerunde: Sie haben das aus biochemischer Sicht intensiv erörtert. Eine Frage an den Kliniker, Herrn Dr. Opladen: Können Sie den typischen Krankheitsverlauf von Patientinnen und Patienten mit Molybdän-Cofaktor-Mangel MoCD Typ A aus klinischer Sicht beschreiben? Herr Professor Opladen, bitte.

Kurz zur Einführung: Meine Stellungnahme erfolgt hier auch stellvertretend für die Gesellschaft für Angeborene Stoffwechselstörungen und Gesellschaft für Neuropädiatrie. Das klinische Bild kenne ich dadurch, dass wir hier in der Kinderklinik in Heidelberg in unserem Stoffwechsellabor die zuständige und notwendige Diagnostik machen, sodass wir einen relativ guten Überblick über die Patienten haben, die zumindest in den Bereich unserer Einsender geschickt werden. Wie kurz dargestellt, ist es ein früh beginnendes, neonatal beginnendes, schweres epileptisches Enzephalopathie-Syndrom, das mit sehr entscheidenden strukturellen Veränderungen im Gehirn einhergeht, relativ klassische, zystische Veränderungen, die irreversibel sehr kurz nach der Geburt entstehen und letztendlich dann – das wurde von Herrn Schwarz angesprochen – ein sehr beeindruckendes kinderneurologisches Bild hinterlassen, das vor allem durch eine deutliche Bewegungsstörung geprägt ist, ähnlich wie eine Zerebralparese – das ist der typische Vergleich – aber auch mit einem Epilepsie-Syndrom, das häufig schwer zu behandeln ist. Wie gesagt, diese Schäden sind irreversibel. Das heißt, auch im weiteren Verlauf ist die psychomotorische, geistig-körperliche und motorische Entwicklung der Kinder schwerst eingeschränkt und führt auch nicht selten zum Tod, muss man sagen. – Das in der Kürze.

So kurz müssen wir das, wie gesagt, nicht machen. Können Sie das hinsichtlich der Symptome und der klinischen Ereignisse noch weiter differenziert ausführen? Oder ist das, so wie Sie den Schwerpunkt angesprochen haben, schon der Kern? Wahrscheinlich ja, aber können Sie das gegebenenfalls noch etwas stärker ausführen?

Vielleicht damit man es einordnen kann: Es ist so, dass ein Teil der Kinder sogar vor der Geburt schon klinisch auffällig ist. Das ist noch zu erwähnen. Das heißt, man kann zum Beispiel durch einen Neugeborenen-Ultraschall bei der Mutter diese Veränderung bereits im kindlichen Gehirn sehen. Alternativ gibt es Beschreibungen von Kindern, die schon intrauterin frühe anfallsverdächtige Episoden haben. Schluckauf ist so ein klassisches Korrelat. Schon kurz nach der Geburt, meistens nach einem kurzen symptomfreien Intervall, entsteht diese beschriebene Enzephalopathie. Enzephalopathie ist ein Begriff, der eine neurologische Einschränkung zunächst ungeklärter Ätiologie beschreibt. Das sind Trinkstörungen, frühe epileptische Anfälle, aber auch eine muskuläre Veränderung. Die Kinder sind sehr – wir nennen es – muskulär hypoton, weich. Auf diesem Entwicklungsschritt wird häufig die erste initiale Diagnostik initiiert. Das ist auch das, worauf wir später noch kommen werden. Es spielt sicherlich für die weitere Betreuung der Patienten auch mit einem neuen Produkt eine Rolle, dass man hier eine frühe Diagnose stellt, weil wir wissen, dass aktuell seltene Labormethoden noch begrenzt sind. Aber letztendlich profitiert die Therapie später deutlich davon, wie schnell die Diagnostik gestellt wird. Ein wichtiger Punkt ist die Entwicklung im Verlauf. Angesprochen wurde der Vergleich mit einem Geschwisterkind, das sehr früh betreut worden ist, sodass man einen Hinweis auf die sogenannte Natural History hat. Man kann einen direkten Vergleich machen. Wir sehen bei den Kindern bis zum weiteren Verlauf, häufig bis zum Versterben, keine weiteren relevanten neurologischen oder kognitiven Entwicklungsschritte, das heißt schwer betroffene Kinder.

Ich möchte gerne kurz nachfragen: Sie selbst haben das angesprochen. Es handelt sich um eine sehr seltene Erkrankung. Wie groß ist die Sensibilität auf den entsprechenden Stationen, gleich auf die Idee zu kommen, dass es sich um diese sehr seltene Erkrankung handelt? Wenn ich das richtig verstehe, ist das Fenster, in dem man hier im begrenzten Umfang handeln kann, sehr klein.

Ich denke, die Sensibilität, wenn man sehr früh ein schwer krankes Kind sieht, ist an sich sehr hoch, dass da eine zugrunde liegende Störung sein muss. Der Punkt ist, es fällt in den Bereich der extrem seltenen Krankheiten. Das heißt, man muss sehr gezielt danach schauen. Ich denke, es kommt sehr stark darauf an, wo der Patient oder die Patientin in der Betreuung ist. Heutzutage wandelt sich der diagnostische Weg, vielleicht von der metabolischen Untersuchung, die schon kurz angesprochen worden ist, zum Beispiel die Bestimmung der Sulfocystein-Konzentration im Urin oder letztendlich der Aminosäuren. Purine, Pyrimidine sind die differenzialdiagnostischen Aspekte aus metabolischer Sicht, die man durchführen sollte. Nachteil hier, der Prozess dauert einen kleinen Moment und ist nicht ganz einfach verfügbar. Die Genetik, die heute eine deutlich größere Rolle spielt und wahrscheinlich in Zukunft noch mehr spielen wird, ist dort möglicherweise schneller und präziser, sodass ich durchaus einen Benefit sehe, die Diagnose früher stellen zu können. Gleichzeitig kann man – darüber sprechen wir vielleicht noch, das ist auch den beiden Fachgesellschaften wichtig, die ich hier vertrete – darüber nachdenken, ob das nicht ein Kandidat für das Neugeborenscreening, für das genomische Neugeborenscreening ist, insbesondere dann, wenn für den MoCo A eine Therapie zur Verfügung steht.

Danke schön. – Herr Professor Schwarz, Sie haben sich auch gemeldet.

Ja, ich wollte darauf hinweisen, dass Frau Neugebauer Probleme mit ihrem Mikrofon hat. Vielleicht kann das jemand im Hintergrund beheben. – Ich wollte ansprechen: Ich erwähnte den Metaboliten S-Sulfocystein. Wir haben aus mehreren Patienten gesehen, wo wir Proben direkt nach der Geburt bis Therapieinitiation aufgenommen haben, dass dieser Metabolit nach der Geburt, wenn die Stoffwechselbereinigung durch die Mutter plazental nicht mehr gegeben ist, innerhalb von Tagen ansteigt, und mit erhöhter S-Sulfocystein-Konzentration steigt das Anfallrisiko. Nachdem die Kinder in diese schweren Krampfzustände kommen, setzt diese sehr schnelle Enzephalopathie ein. Ich bin kein Neurologe, aber einige Kollegen, einige Spezialisten sind in der Lage, diese Erkrankung aus dem MRT-Bild nach bereits vier bis fünf Wochen auszulesen, weil es meines Wissens sehr wenige, um nicht zu sagen, keine Erkrankung gibt, die diese extrem schnelle Progression in der Neurodegeneration auslöst. Es ist, wie Herr Opladen sagt, eine sehr schnelle und schwere Erkrankung, die sich im Wesentlichen nach der Geburt manifestiert.

Danke, Herr Professor Schwarz. – Ich eröffne die allgemeine Fragerunde. – Ich nehme an, dass das mit Frau Neugebauer im Hintergrund technisch soweit organisiert ist. Schauen wir einmal. Ansonsten – – Ja?

Wir versuchen, das mit der Telefonnummer zu organisieren. Sie hatten Telefondaten mitgeschickt. Ich habe die weitergeleitet.

Prima. – Jetzt ist die Fragerunde offen. Wir beginnen mit Frau Schultz vom GKV-Spitzenverband.

Meine Frage richtet sich direkt an Herrn Opladen. Wir haben schon über das Krankheitsbild gesprochen. Vielleicht könnten Sie noch einmal darauf eingehen, wie variabel sich dieses Krankheitsbild äußert. Ist das einheitlich, oder gibt es große Unterschiede bei den einzelnen Patientinnen und Patienten, vielleicht auch mit dem besonderen Schwerpunkt auf die Lebenserwartung? Wir haben in den eingereichten Daten des pU in der natürlichen Verlaufskohorte gesehen, dass dort einige Patienten doch recht alt geworden sind, einige auch über zwölf Jahre und eine Patientin, ein Patient sogar über 40 Jahre. Vielleicht könnten Sie das noch einmal einordnen, vor allem im Hinblick auf die Variabilität. Vielen Dank.

Herr Opladen, bitte.

Gerne. Ich glaube, es ist wie bei jeder genetischen Krankheit. Das heißt, es gibt ein phänotypisches Spektrum. In diesem phänotypischen Spektrum, und das ist auch ein Stück weit abhängig vom zugrunde liegenden Genotyp, gibt es sogenannte atypische oder, sagen wir, mild finde ich immer schwierig, aber atypische Verlaufsformen. Das heißt, das sind eher die seltenen. Ich kenne nicht genau die Zahlen, das wissen wahrscheinlich andere Leute hier in dem Kreis besser. Geschätzt hätte ich gesagt, dass es sich um 20 Prozent der allgemeinen Menge handelt. Letztendlich sind das, attenuiert würde man nennen, vermilderte Verlaufsformen, die sich mehr durch Bewegungsstörungen, zum Beispiel Ataxie, Dystonien, also extrapyramidale Störungen, die letztendlich darauf hinweisen, dass es ähnlich wie bei den sehr schweren Verlaufsformen zu strukturellen Veränderungen im Gehirn kommt, ähnlich wie beschrieben. Diese Patienten können zusätzlich zu den Bewegungsstörungen ein deutlich besseres neurokognitives Outcome entwickeln. Da sind sogar normale kognitive Verlaufsformen beschrieben, wenn ich das richtig im Kopf habe. Aber man muss für die verschiedenen Subtypen unterscheiden. Professor Schwarz hat es angesprochen. Es gibt letztendlich unterschiedliche Enzymdefekte in diesem Ablauf, in der Synthese, in dem Kofaktor. Diese Patienten, die attenuiert sind, haben eine deutlich verbesserte Lebenserwartung. Das war noch Ihre Frage. Sie fallen aber zum Beispiel deutlich später auf. Wir haben kurz über die Sensibilität bei Klinikern gesprochen. Letztendlich ist ein frühes neonatales Bild unmittelbar mit einer frühen diagnostischen Abklärung vergesellschaftet. Das heißt, man schaut wirklich, krankes Kind, man muss schnell etwas tun. Diese etwas attenuierteren Verlaufsformen kommen letztendlich in eine diagnostische Schleife, in der man wahrscheinlich weniger typisch an diesen Molybdän-Cofaktor denkt, die möglicherweise über die selektive Stoffwechseluntersuchung, eine genetische Abklärung zum Beispiel im sogenannten sozialpädiatrischen Zentrum gefunden werden.