Oral hearing: Mirikizumab (Neues Anwendungsgebiet: Morbus Crohn, vorbehandelt)

Mit dem Gongschlag ist es 11 Uhr. Einen wunderschönen guten Tag, meine sehr geehrten Damen und Herren! Es ist Montag, der Start einer wundervollen Woche, und das ist unser Anhörungstag. Ich heiße Sie herzlich willkommen hier im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im G-BA und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete in der heutigen Anhörung Herrn Professor Hecken. Die heutige Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffes Mirikizumab, hier in einem neuen Anwendungsgebiet. Der Wirkstoff wird angewendet bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologika-Behandlung unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. Juni 2025 und das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Stellungnahmen zu dem Verfahren sind eingegangen vom pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland GmbH, von Böhringer Ingelheim Pharma GmbH und Co. KG, von Dr. Falk Pharma GmbH, von MSD Sharp & Dohme GmbH, von AbbVie Deutschland GmbH und Co. KG, von Takeda Pharma Vertrieb GmbH und Co. KG und von Johnson & Johnson, außerdem von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen und vom vfa, dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie immer wird bei unseren Anhörungen ein Wortprotokoll geführt. Dazu stelle ich zunächst die Anwesenheit fest. Ich rufe die Teilnehmer auf und bitte Sie, mir kurz Ihre Teilnahme zu bestätigen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland müssten anwesend sein Frau Professor Dr. Kretschmer, Frau Glatte, Herr Dr. Panni und Herr Rösemann, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr Professor Dr. Bachmann, für Boehringer Ingelheim Pharma Frau Dr. Hindersin und Herr Buch, für Dr. Falk Pharma Frau Dr. Handke und Herr Erschig, für MSD Sharp & Dohme Herr Rabel und Herr Dykukha, für AbbVie Deutschland Frau Dönisch und Herr Hencke, für Takeda Pharma Frau Sünwoldt und Herr Schmidt, für Johnson & Johnson Frau Strobl und Herr Bilyy sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Damit kommen wir zum Inhalt unserer Anhörung. Zunächst erhält der pharmazeutische Unternehmer die Gelegenheit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer möchte das für Lilly Deutschland machen?

Das werde ich tun, Herr Niemann.

Frau Kretschmer, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. Sehr geehrter Herr Niemann! Meine Damen und Herren, noch einmal guten Morgen! Das Team, das heute für Ihre Fragen in der Anhörung ist, stellt sich selber vor, sodass Sie wieder Gesicht, Funktion und Name zueinander bringen können. Dafür übergebe ich zuerst an meinen Kollegen Tomaso Panni.

Vielen Dank. Mein Name ist Tomaso Panni, und ich stehe heute für Fragen und Kommentare in Bezug auf die Statistik und die Methodik zur Verfügung. Ich übergebe das Wort jetzt an meinen Kollegen, Herrn Rösemann.

Schönen guten Morgen. Mein Name ist Florian Rösemann. Ich arbeite in der medizinischen Abteilung der Firma Lilly und bin heute hier, um Ihnen die medizinischen Fragen zu Mirikizumab zu beantworten. Damit übergebe ich an meine Kollegin, Frau Glatte.

Guten Morgen, vielen Dank auch von meiner Seite. Mein Name ist Josefine Glatte. Ich bin als Market-Access-Strategin im Hause Lilly für den Wirkstoff Mirikizumab verantwortlich und habe das Nutzendossier verantwortet. Ich übergebe an meine Kollegin, Frau Kretschmer.

Vielen Dank. Mein Name ist Beate Kretschmer. Ich leite die Abteilung Market Access. – Wie Sie gerade gehört haben, sind wir heute erneut mit Mirikizumab bei Ihnen, und zwar, wie auch schon gehört, in der Indikation des mittelschweren bis schweren aktiven Morbus Crohn bei Patienten, bei denen die konventionelle Therapie oder die Biologika-Therapie nicht mehr ausreichen oder nicht vertragen wurden. Bei Morbus Crohn handelt es sich um eine chronische Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, bei der es zur exzessiven Aktivierung des Immunsystems kommt. Die Folge ist eine ausgeprägte entzündliche Reaktion des gesamten Magen-Darm-Trakts, das heißt vom Mund bis zum Enddarm. Es gibt bei Morbus Crohn zwei Erkrankungsgipfel, einen ersten zwischen 15 und 35 Jahren und einen zweiten zwischen 55 und 80 Jahren. Das heißt, viele Patienten haben einen vollen Tag mit vielen Aktivitäten wie Arbeit, Sport, Freunde treffen, Einkaufen und alle möglichen weiteren tagtäglichen Erledigungen. Durch Ihre Krankheit leiden Sie unter chronischen Symptomen wie abdominellem Schmerz, Diarrhoe, Gewichtsverlust und Fatigue. Die Erkrankung tritt in Schüben auf. Die abdominellen Schmerzen und die Diarrhoe gelten dabei als Kardinalsymptome der Erkrankung. In Abhängigkeit von der Lokalisierung der Entzündung können rektale Blutungen und blutige Diarrhoe auftreten. Für die Patienten bedeutet das, dass Bauchschmerzen und schmerzhafte Bauchkrämpfe wie Durchfälle und der damit verbundene imperative Stuhldrang diejenigen Symptome sind, die für sie die größte Belastung darstellen. Beim imperativen Stuhldrang, auch als „Bowel Urgency“ bezeichnet, handelt es sich um den plötzlichen und nicht mehr aufschiebbaren Drang, den Darm zu entleeren. Ein Einhalten ist den meisten Patienten nicht mehr möglich. Ist keine Toilette erreichbar, kommt es zu einer unkontrollierten Darmentleerung, ein Symptom, das bei immerhin zwei Dritteln der Morbus Crohn-Patienten auftritt, wie jüngste Studien zeigen. Daher ist es nicht erstaunlich, dass fast die Hälfte der Patienten angeben, aus Vorsicht und Angst Inkontinenzartikel zu tragen. Die damit einhergehende Hilflosigkeit und Ohnmacht sind für die Patienten hochbelastend. Der dominierende Therapieansatz beim Morbus Crohn ist heutzutage die Unterbrechung der Entzündungskaskade. Bisher stehen Adalimumab und Infliximab als TNF-Alpha-Inhibitoren oder Vedolizumab als Integrin-Inhibitor oder Ustekinumab und Risankizumab als Interleukin-Inhibitoren zur Verfügung. Die Therapieziele werden durch diese Optionen leider nur bedingt erreicht. Das heißt, es besteht ein weiterhin hoher Bedarf, weitere Optionen für die Patienten zur Verfügung zu haben. Dies beruht darauf, dass nur bei circa der Hälfte der Patienten eine Remission erreicht wird oder ein Ansprechen gezeigt werden kann oder bei mindestens einem Drittel aufgrund von Antikörperbildung ein Wirkverlust auftritt, alles Effekte, die zur Konsequenz haben, dass es einen Therapieabbruch oder eine Dosiseskalation gibt. Auch weisen einige Therapeutika für einen Teil der Patienten Kontraindikationen auf, wie zum Beispiel die Herzinsuffizienz bei TNF-Alpha-Inhibitoren. Es gibt daher einen großen Bedarf, weitere Therapieoptionen für die Patienten zu haben, um damit eine Symptomverbesserung und eine bessere Lebensqualität zu ermöglichen. Mirikizumab erweitert das therapeutische Spektrum als ein Interleukin 23-Inhibitor. Er wirkt gezielt über die Hemmung des Zytokin-Signalweges und regulierend auf die Entzündung. Für die Nutzenbewertung liegen Daten aus einer Phase-III-Studie, einer randomisierten klinischen Studie mit einem Vergleichsarm vor, der VIVID-1-Studie. In der zeigt sich, dass Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab in multiplen klinischen und endoskopischen Endpunkten einen klinisch bedeutsamen Vorteil mit einem günstigen Sicherheitsprofil zeigt. Es normalisiert die Entzündungsparameter in Blut, Stuhl und Darm. Die Wirkungen bleiben über mindestens zwei Jahre stabil oder verbessern sich sogar weiter. Auch bleibt das positive Sicherheitsprofil unter der Langzeitbehandlung mit Mirikizumab erhalten. Es zeigt sich, dass die Behandlung mit Mirikizumab die Krankheitssymptome effektiv im Vergleich zu Ustekinumab reduziert. Es wird eine weitgehende Beschwerdefreiheit und Remission bei den für Morbus Crohn charakteristischen und für die Patienten besonders belastenden Symptomen wie abdominellem Schmerz und imperativem Stuhldrang erreicht. Auch fühlen sich die Patienten mit Mirikizumab besser als mit Ustekinumab. Sie haben einen besseren Schlaf, weniger Erschöpfung und ein allgemein besseres Wohlbefinden. Das Sicherheitsprofil ist gut und im Punkt Infektion dem von Ustekinumab überlegen. Für die Patienten bedeutet das, dass sie den Alltag wieder angstfrei meistern können, ein Studium, eine Berufsausbildung abschließen, sich beruflich weiterentwickeln oder einfach mit der Familie eine gute Zeit verbringen können. Das heißt, Mirikizumab ist eine wichtige hochwirksame Ergänzung im Therapieportfolio für die Behandlung von Morbus Crohn. Es hat einen überzeugenden Zusatznutzen auf Symptome, die für die Patienten hochbelastend sind, und zwar insbesondere auf den abdominellen Schmerz und die unkontrollierte Darmentleerung. Wir sehen daher einen geringen Zusatznutzen für Mirikizumab als gerechtfertigt an. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Frau Professor Kretschmer. – Ich beginne mit einer Frage an den klinischen Experten, Herrn Professor Bachmann: Existiert unter Berücksichtigung der bereits zugelassenen Therapieoptionen ein spezielles Patientenkollektiv, für das Mirikizumab besonders infrage kommt?

Wir haben damit jetzt an Antikörpern gegen Interleukin-Botenstoffe, Interleukin 12 und 23, mehrere zur Verfügung, die bei Morbus Crohn eingesetzt werden können. Tatsächlich ist noch nicht abschließend definiert, wo genau die Vorteile der einzelnen Präparate liegen. Besonders interessant ist bei der VIVID-1-Studie, dass ein aktiver Kontrollarm mit Ustekinumab in der Studie enthalten war. Es ist so, dass, genau wie Frau Kretschmer gesagt hat, bei Aspekten der Wirksamkeit das Mirikizumab gegenüber Ustekinumab Vorteile aufgewiesen hat, die vielleicht nicht den primären Endpunkten in der Studie entsprachen, aber für den Patienten doch von Bedeutung sind, wie der imperative Stuhldrang oder die Abdominalbeschwerden oder das Allgemeinbefinden. Das trifft eigentlich für die absolut überwiegende Mehrheit der Patienten zu. Speziell ist der imperative Stuhldrang als Therapieziel durch die jüngeren Studien, die zur Verfügung stehen, in den Vordergrund gerückt oder gerückt worden, und das ist auch gerechtfertigt. Wenn man die Patienten gezielt fragt, dann ist für die ganz überwiegende Mehrzahl der imperative Stuhldrang ein sehr relevantes Therapieziel, das man zukünftig verstärkt betrachten wird. Um das zusammenzufassen: Ich denke, wir brauchen, wie Frau Kretschmer gesagt hat, weiterhin innovative und wirksame Medikamente, da wir mit den vorhandenen Therapien nur einen Teil zufriedenstellend behandeln können. Wenn sich dann herauskristallisiert, dass bestimmte Teilaspekte durch neue Therapien besser behandelt werden können, ist es den Patienten sicherlich zum Vorteil.

Vielen Dank, Herr Professor Bachmann. Ich möchte gerne zu dem Symptom „imperativer Stuhldrang“ nachfragen: Ab welchen Werten auf der numerischen Bewertungsskala (NRS) nehmen Patientinnen und Patienten das Symptom als schwerwiegend wahr? Haben Sie dazu eine Einschätzung?

Dazu kann ich nur sagen, dass da viel individuelle Bewertung der Patienten dahinter steckt. Diese Skalen sind ein gutes Hilfsmittel, insbesondere in Studien, um das Ganze zu objektivieren. Aber wie sehr ein Patient im Einzelnen darunter leidet, ist sehr individuell. Das kann man schlecht so pauschal beantworten.

Danke schön. – Herr Rösemann von Lilly Deutschland möchte dazu auch etwas sagen. Bitte schön.

Zu den Werten bezogen auf Schwerwiegenheit: Beim imperativen Stuhldrang haben wir Literaturstellen eingereicht, die ganz klar zeigen, dass Patienten mit Werten von sechs bereits schwerwiegenden imperativen Stuhldrang haben. Gerade hier freut es uns zu sehen, dass wir gezeigt haben, dass wir in dieser Patientenpopulation, die bereits vortherapiert wurde, auch Biologika, eine signifikante Überlegenheit bezogen auf Remission des imperativen Stuhldrangs beobachten können.

Vielen Dank, Herr Rösemann. – Frau Liberman vom IQWiG, bitte.

Ich möchte gerade darauf replizieren: Wir haben den imperativen Stuhldrang in unserer Bewertung, so wie das in der Studie vorlag, als nicht schwer, nicht schwerwiegend eingeschätzt. Darauf hat der Hersteller tatsächlich diese Publikation in der Stellungnahme zitiert. Das ist die Dubinsky 2023. Unsere Einschätzung zum Schweregrad basiert auf derselben Publikation. Man muss klarstellen, dass in dieser Publikation nur wenige Patienten den imperativen Drang, wie er in der Studie zu Baseline beobachtet wurde, als schwer oder schwerwiegend bezeichnet haben. Da waren Patienten drin, die diese Werte von etwa 6, 6,5 als schwerwiegend bezeichnet haben, aber das waren wenige Patienten. Die meisten Patienten haben höhere Werte, als in der Studie zu Baseline beobachtet, als schwer und schwerwiegend bezeichnet. Darauf basiert unsere Einschätzung, dass mit den Werten in der Studie kein schwerwiegender Schweregrad vorliegt.

Danke, Frau Liberman. – Gibt es weitere Fragen? – Ich sehe zunächst keine Fragen, aber Herr Rösemann möchte auf Frau Liberman eingehen. Bitte, Herr Rösemann.

Im Mittel hatten die Patienten 6,7 auf der oberen Skala in der VIVID-1-Studie. Wir sehen diesen Wert ganz klar als schwerwiegend und haben hier eindrucksvoll gezeigt, dass Mirikizumab gerade im Vergleich zur zVT, zu Ustekinumab, in der Teilpopulation B eine Remission bei diesen Patienten bezogen auf den imperativen Stuhldrang erzielen wird.

Danke, Herr Rösemann. – Frau Reuter von der KBV bitte.

Meine Fragen zielen auf die Subgruppenanalyse für das Merkmal Region ab. Da haben sich Vorteile vor allem für die Region „andere“ gezeigt, insbesondere dort wiederum bei den asiatischen Patienten. Dazu hätte ich einige Fragen, zum einen an den Kliniker. Gibt es aus klinischer Sicht dazu eine mögliche Erklärung? An den pharmazeutischen Unternehmer die Fragen: Aus welchen Ländern kamen die asiatischen Patienten? Können Sie dazu Angaben machen? Gibt es weitere Unterschiede oder sehen Sie weitere Unterschiede in der Subgruppe der Patienten, die in der Region andere sind im Vergleich zu den anderen Subgruppen?