Oral hearing: Belzutifan (Nierenzellkarzinom, fortgeschritten, nach ≥ 2 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Nochmals herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, zum zweiten Mal für heute Belzutifan, jetzt Nierenzellkarzinom, fortgeschritten, nach mindestens zwei Vortherapien. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 26. Juni dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen bekommen: vom pharmazeutischen Unternehmer MSD Sharp & Dohme, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Urologie, und als weiterem pharmazeutischen Unternehmer von Eisai GmbH sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer MSD Sharp & Dohme müssten anwesend sein Frau Dr. Sahakyan, Frau Ponn, Frau Frénoy und Frau Dr. Schiefer, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Wiedemann und Herr Dr. Spehn – Fragezeichen –, für Eisai Frau Junghölter und Frau Stern sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer das Wort. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Frau Frénoy, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Vielen Dank, Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Mitglieder des Unterausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, auch hier Stellung zu nehmen. Wir werden uns noch einmal kurz vorstellen:

Guten Tag, mein Name ist Narine Sahakyan, ich bin aus dem Bereich Market Access und zuständig für die Indikation Nierenzellkarzinom.

Guten Tag, mein Name ist Andrea Schiefer. Ich bin Medical Advisor und für das Nierenzellkarzinom verantwortlich für die Abteilung Medical Affairs.

Guten Tag, mein Name ist Valentina Ponn, ich bin aus dem Bereich HTA und zuständig für die Dossiererstellung.

Mein Name ist Edith Frénoy, ich koordiniere heute unser Team. – Wir treffen uns zum Arzneimittel Belzutifan mit neuem Wirkmechanismus, dieses Mal im fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinom nach mindestens zwei Vortherapien. Ich möchte zunächst kurz die Indikation beschreiben, dann den Komparator der Studie LITESPARK 005 erläutern und schließlich den Zusatznutzen von Belzutifan für die Gesamtpopulation in diesem Anwendungsgebiet einordnen. Zu meinem ersten Punkt, das fortgeschrittene und vortherapierte Nierenzellkarzinom oder kurz RCC: Es ist die häufigste Form bösartiger Nierentumoren. Manche Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen RCC haben eine Therapieresistenz entwickelt. Die Erkrankung schreitet nach zwei oder mehr vorherigen Therapien weiter fort. Für diese Patientinnen und Patienten mit schlechter Prognose gab es bis jetzt keine in den Leitlinien klar empfohlene Substanz. Belzutifan stellt hier eine vielversprechende Therapieoption dar, da es gezielt auf den Hypoxie-induzierbaren Faktor HIF2-Alpha wirkt und somit aufgrund des neuen Wirkmechanismus potenziell Therapieresistenzen überwinden kann. Zweitens die Umsetzung der zVT in der Studie LITESPARK 005: In dieser Studie vergleichen wir Belzutifan mit Everolimus in einer direkt vergleichenden RCT. Das IQWiG sieht Everolimus als eine für alle grundsätzlich geeignete Therapieoption, aber kritisiert die fehlende Möglichkeit zur Wahl aus verschiedenen Therapieoptionen im Rahmen einer Multikomparatorstudie. Dazu möchte ich Folgendes ausführen: Der G-BA hat die individualisierte Therapie als zVT bestimmt, wobei die Auswahl der Vortherapie berücksichtigt werden soll. Außerdem sollte die gewählte Therapie nicht in den Vortherapien enthalten sein. Andere Kriterien zur Therapieauswahl liegen nicht vor. Laut Zulassung wurden die Patientinnen und Patienten schon mit einem PD-L1-Inhibitor und mindestens zwei zielgerichteten VEGF-Therapien behandelt. Daher ist der Einsatz von Everolimus in der hier vorliegenden besonderen Fallkonstellation als geeignete Umsetzung der individualisierten Therapie anzusehen. Somit stellt die Singlekomparatorstudie LITESPARK 005 für das vorliegende Anwendungsgebiet eine adäquate Umsetzung der vom G-BA definierten zVT dar, und die Ergebnisse der Studie LITESPARK 005 können deshalb für die Bewertung des Zusatznutzens in der Gesamtpopulation im vorliegenden Anwendungsgebiet herangezogen werden. Nun zu meinem dritten Punkt, dem Zusatznutzen von Belzutifan: Belzutifan zeigt signifikante Vorteile in der Behandlung von Erwachsenen in diesem Anwendungsgebiet. Das sieht auch das IQWiG so, denn es leitet einen Zusatznutzen für die gesamte Studienpopulation ab. Vorteile sind besonders bemerkenswert in Bezug auf die Krankheitssymptomatik, basierend auf patientenberichteten Endpunkten sowie bei unerwünschten Ereignissen. Bei der Krankheitssymptomatik gibt es Vorteile in den Symptomskalen Schmerzen, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Diarrhoe sowie auch Vorteile im FKSI-DRS-Gesamtscore. Beim Sicherheitsprofil zeigt Belzutifan weniger Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Everolimus. Basierend auf diesen positiven Studienergebnissen in einer Studie mit adäquater Umsetzung der vom G-BA definierten zVT haben wir in unserem Dossier einen beträchtlichen Zusatznutzen für Belzutifan für die Gesamtpopulation abgeleitet. – Vielen Dank an dieser Stelle, und wir stehen Ihnen nun für Fragen zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Frau Frénoy, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker und betrifft die von Ihnen angesprochene Frage Gesamtpopulation, Effektmodifikation ja oder nein? Wir haben gesehen, dass das IQWiG in der Dossierbewertung für Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet den Zusatznutzen getrennt nach der in der Studie LITESPARK 005 gewählten Vergleichstherapie sowie für das Merkmal Alter basierend auf Effektmodifikationen in mehreren Endpunkten abgeleitet hat. Für uns wäre wichtig, von Ihnen zu erfahren, wie Sie die klinische Relevanz zum einen der gewählten Vergleichstherapie im Anwendungsgebiet einerseits und dann der ganz wichtige Punkt, die festgestellte Effektmodifikation für das Merkmal Alter andererseits beurteilen. Vielleicht können Sie uns das als erstes erklären. Herr Wörmann oder Herr Grimm, vielleicht fangen Sie an. Herr Wörmann, bitte.

Ich kann anfangen, speziell zu Ihren Fragen: Wir haben immer Probleme mit dem Alter 65 Jahre, weil wir das in der Routine nicht so machen. Man kann das grundsätzlich machen, aber es entspricht nie der Realität. Ich muss speziell hier sagen, dass in diesem Kollektiv von Patienten, das intensiv vorbehandelt ist, das heißt, da haben alle Ärztinnen und Ärzte, die die Patienten betreuen, … (akustisch unverständlich) mit den jeweiligen Patienten schon gesammelt, inzwischen zum Teil über Jahre mit Immuncheckpoint-Inhibitoren, Angiogenese-Inhibitoren, reichlich Nebenwirkungserfahrungen. Da sind völlig andere Dinge entscheidend als 65 plus/minus. Deshalb ist das als Eingangskriterium für uns außerordentlich problematisch. Ich war einmal so brav und habe nachgeschaut, ob wir in anderen vorherigen Verfahren das Alter mit diesen 65 Jahren so akzeptiert haben, das haben wir auch nicht gefunden. Deshalb glauben wir eher, dass andere Faktoren entscheidend sind als das Alter und können das so nicht nachvollziehen. Ich fände es auch schwierig, für ein einzelnes Arzneimittel das nur … (akustisch unverständlich) Wir sagen immer, wenn wir Subgruppen machen, dann muss es eine biologische Rationale geben, könnte man grundsätzlich sehen, aber 65 ist heute nicht mehr die biologische Rationale, sondern vielleicht 75 oder 80, wenn wir die Patienten so sehen, aber eben nicht 65, sodass wir immer eher die Sorge haben, dass andere Faktoren dieses Kriterium beeinflusst haben. Also 65 finden wir schwierig. Everolimus ist eine andere Diskussion. Everolimus ist ein besonderes Medikament. Wir kennen es seit fast 20 Jahren. Am Anfang war uns aufgefallen, dass es zugelassen wurde, korrekt, aufgrund des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtüberlebenszeit, aber dass es von vornherein immer nur wenig Remissionen gemacht hat. Das heißt, es war damals auch schon eine Remissionsrate, glaube ich, von 1 bis 3 Prozent, die wir jetzt wiederfinden. Everolimus ist imstande, den Krankheitsverlauf etwas zu verzögern, ist aber, und das kommt gleich noch einmal wieder vor, erheblich nebenwirkungsbelastet. Es macht eine Immunsuppression, es ist auch als solches aus der Gruppe eingesetzt, macht unter anderem übrigens auch Diarrhoe. Dazu kommen wir gleich noch. Wenn Belzutifan weniger Diarrhoe macht, dann nicht, weil Nierenzellkarzinom metastasiert Diarrhoe macht, sondern weil Everolimus Diarrhoe macht. Dann heißt es, dass es andere Nebenwirkungen macht, aber nicht, dass es die Symptomatik direkt beeinflusst. Ich glaube, wenn ich das in der Routine sehe – jetzt ist Herr Grimm gleich dran: Ja, wir geben Everolimus, weil wir den Patienten etwas geben wollen, wenn sie nach der vorherigen Therapie in gutem Zustand sind, und die Wahl des Medikamentes von Everolimus richtet sich weniger nach der Krankheit, sondern nach vorherigen Nebenwirkungen. Konkret: Haben wir einen Patienten, der vorher schon relativ viele Infektionen hatte, würden wir vielleicht nicht gerade ein Immunsuppressivum einsetzen. Wenn wir jemanden haben, der Angiogenese … (akustisch unverständlich) Lenvatinib zum Beispiel … (akustisch unverständlich) unter Diarrhoe gelitten hat, wäre vielleicht nicht der beste Kandidat für Everolimus. Aber das ist dann wirklich eine patientenindividuelle Entscheidung. So hatten wir Sie auch im Rahmen der vorhergehenden gutachterlichen Expertisen beraten. Ich finde es schwierig, jetzt objektive Kriterien aufzustellen, warum gerade Everolimus geeignet ist. Das heißt, wir würden die Studie schon als solche bewerten. Jetzt kann ich vielleicht etwas unfreundlicher werden: Wir sind nicht so überzeugt, dass die Gesamtbewertung der Studie so positiv ausfällt, wie das der Unternehmer eben dargestellt hat, nicht einmal, wie es das IQWiG dargestellt hat. Konkret: Es gibt keinen Überlebensvorteil. Das ist anders als alles, was wir bei den früheren Substanzen im letzten Jahr mit Ihnen diskutiert haben, wo wir in der Regel einen Überlebensvorteil gesehen haben. In den ersten sechs Monaten, wenn man sich die Kurven anschaut, läuft Belzutifan schlechter als Everolimus. Da gibt es einen Malus, es muss dann entsprechend methodisch korrigiert werden. Dann gibt es, wenn man sich die Kurven anschaut, einen leichten Gewinn für das neue Präparat. Am Ende laufen die Kurven zusammen. Wenn man sich die Remissionsraten anschaut: Ja, es sind welche da, sie sind aber nicht sehr hoch, aber es ist spannend beim progressionsfreien Überleben. Da gibt es offensichtlich eine Gruppe von etwa 20 bis 30 Prozent der Patienten, die profitieren. Die Kurve läuft fast dramatisch auseinander, aber erst nachdem, wenn man schon unter 50 Prozent ist. Hinterher laufen die Kurven zusammen. Wenn man sich das dann anschaut, gibt es nach 12 Monaten, nach 24 Monaten einen deutlichen Unterschied für einige Patienten, aber eben nur zwischen 20 und 5 Prozent in den jeweiligen Kurven oder zwischen etwas weniger oder etwas mehr, aber auch keinen Langzeiteffekt. Konkret ist unser Eindruck: Es gibt eine Gruppe, die von Belzutifan profitiert, und wir sind hochinteressiert zu sehen, welche Gruppe das ist, ob das nicht doch eine genetisch identifizierbare Gruppe ist, durch andere Marker identifizierbare Gruppe ist, der man diese Nebenwirkungen – Anämie haben wir vorhin schon diskutiert – zumuten kann. In der Gesamtheit finden wir das schwierig, aber nicht nach den Subgruppen, die das IQWiG identifiziert hat, sondern nach dem, was wir klinisch sehen. Es gibt offensichtlich Patienten, die davon wirklich eine Krankheitsstabilisierung bekommen, und es wäre höchst relevant zu wissen, welche Gruppe von Patienten das ist, der man dieses Präparat mit allem, auch den Nebenwirkungen der Anämie, sogar EK-Bedarf, zumuten kann. Das wäre zurzeit unsere Zusammenfassung.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Grimm, bitte.

Es ist schon viel gesagt worden. An einer Stelle würde ich doch einhaken wollen, und das ist das Nebenwirkungsspektrum von Everolimus. Ich glaube trotz allem, dass das auch im Vergleich zu den TKIs, die wir bisher sonst alternativ eingesetzt haben, eigentlich vom Ranking her eine eher nebenwirkungsarme Substanz ist, die wir Patienten leichter angeboten haben als einen TKI. Wir sind hier in der dritten Linie, also nach TKI und IO. Von daher, die Vergleichstherapie – das hat Herr Wörmann schon gesagt – hatten wir patientenindividuell gesehen. Ich glaube, wenn wir an der Stelle einen Punkt einmal positiv aufgreifen wollen, ist es schon das Nebenwirkungsspektrum, weil Everolimus eigentlich für meinen Geschmack eher nebenwirkungsarm ist und man hier trotzdem doch gewisse Vorteile für Belzutifan sieht. Alle anderen Aspekte hat Herr Wörmann, glaube ich, schon beleuchtet.

Herzlichen Dank, Herr Professor Grimm. – Frau Pitura von der KBV hat sich gemeldet. Frau Pitura, bitte.

Meine Frage betrifft auch dieses Thema, nämlich den gewählten Komparator Everolimus und die zweckmäßige Vergleichstherapie. Von den Klinikern würde ich gerne wissen, wie Sie die Monotherapie Everolimus im Verhältnis zur Kombinationsbehandlung mit Lenvatinib bewerten. Das IQWiG hat einen Anhaltspunkt festgestellt, da nur Everolimus in der Studie angeboten wurde, und schreibt in der Nutzenbewertung: Basierend auf den Angaben zu den Vortherapien ist davon auszugehen, dass für einen Großteil der Patienten neben Everolimus auch eine Kombinationstherapie aus Lenvatinib und Everolimus infrage gekommen wäre.

Danke schön, Frau Pitura. – Wer kann dazu etwas sagen? Herr Spehn, bitte,

Ich würde darüber noch hinausgehen. Es ist nicht nur gleichwertig, sondern wenn man die Arbeit von Motzer von 2015 liest, ist sie deutlich überlegen. Er hat Lenvatinib mit Everolimus in einem dritten Arm mit Everolimus verglichen, und in diesem Arm gegen Everolimus war das Gesamtüberleben deutlich besser, mit einer Hazard Ratio von 0,40. Von daher ist davon auszugehen, dass diese Kombination geeigneter wäre. Es wäre eigentlich die Kombination als Zweitlinientherapie, als Vergleichstherapie. Das ist leider aus Gründen, die wir nicht kennen, nicht erfolgt. Nur um die Daten kommt man eigentlich nicht herum. Ich meine, dass die Patienten schon ein Recht auf die best available Therapie hatten. Das ist nach unserer Meinung, wir haben es lange diskutiert, Lenvatinib plus Everolimus. Das müsste gehen, in der Studiengruppe hatten nur 2 Prozent eine Vorbehandlung mit Lenvatinib gehabt. Also die Möglichkeit wäre gegeben gewesen. Warum wurde diese Vergleichstherapie nicht eingesetzt? Das ist unsere Frage, die wir diskutiert haben.

Danke schön, Herr Dr. Spehn von der AkdÄ. – Herr Professor Grimm, Sie haben sich gemeldet. Bitte.

Ich bin da nicht ganz bei Ihnen. Die Lenvatinib-Everolimus-Studie ist Zweitlinie. Hier haben wir es mit Patienten zu tun, die schon zwei TKIs in der Vortherapie hatten. Grundsätzlich, ja, Lenvatinib/Everolimus mag in der Kombination effektiver sein. Wir verlieren von Therapielinie zu Therapielinie jeweils die Hälfte der Patienten, die dann nicht mehr therapiefähig oder nicht mehr therapiewillig sind. Jetzt sind wir in der dritten Linie, und da ist es mit einer doch belastenden Kombination – das ist Lenvatinib/Everolimus – nicht unproblematisch. Wir haben uns dazu in unserer Stellungnahme positioniert, Everolimus ist sicherlich eine valide Option in der dritten Linie, wenn vorher schon zwei TKIs gegeben worden sind.

Danke schön, Herr Professor Grimm. – Replik dazu, Herr Spehn, dann Frau Nink vom IQWiG. Herr Spehn, bitte.

Ich will darauf hinweisen, dass in der vorliegenden Studie in der Folgetherapie durchaus Lenvatinib mit Everolimus gegeben wurde. Also es war durchaus möglich. In der ersten Reihe der Folgetherapien waren es 20 Prozent, habe ich dem Modul 4 entnommen. Also es geht, und da stand nichts davon, dass das eine übermäßige Toxizität habe. Das war auch in der Arbeit von Motzer nicht so, dass eine übermäßige Toxizität besteht.

Danke schön. – Frau Pitura hat sich mit einer Anschlussfrage an den pU gemeldet, danach kommt Frau Nink vom IQWiG. Frau Pitura, bitte.

Vielen Dank für die Ausführungen. Ich wollte zu dem Thema noch den pU fragen, wie hoch der Anteil der mit Lenvatinib vorbehaltenen Patienten in der Teilpopulation ist. Sie hatten das im Dossier für die Gesamtpopulation angegeben. Da waren das diese genannten 2 Prozent. Aber wir haben die Angabe nicht für die Teilpopulation.