Oral hearing: Belzutifan (Von Hippel-Lindau-Syndrom (VHL)-assoziierte Tumoren)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beginnen mit dem Wirkstoff Belzutifan – den haben wir heute zweimal –, Markteinführung, bedingte Zulassung, als erste Indikation Behandlung des von Hippel-Lindau-Syndroms, assoziierte Tumoren. Basis der heutigen Anhörung ist die Dosierbewertung des IQWiG vom 26. Juni dieses Jahres, zu der MSD Sharp & Dohme als pharmazeutischer Unternehmer Stellung genommen hat. Dann gibt es eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Urologie. Der Verband Forschender Arzneimittelhersteller hat ebenfalls eine Stellungnahme abgegeben. Ich kontrolliere zunächst die Anwesenheit, da wir heute wie üblich ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer MSD Sharp & Dohme müssten anwesend sein Frau Dr. Sahakyan, Frau Ponn, Frau Frénoy und Frau Dr. Schiefer, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm – Fragezeichen – sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen, danach machen wir unsere Frageund-Antwort-Runde. Wer macht das für MSD? – Frau Frénoy, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Mitglieder des Unterausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, heute unsere Perspektive zu teilen. Wir möchten uns zuerst kurz als Team vorstellen:

Guten Tag! Mein Name ist Narine Sahakyan. Ich bin aus dem Bereich Market Access und zuständig für die Indikation Nierenzellkarzinom.

Guten Morgen! Ich bin Andrea Schiefer von MSD, von der Abteilung Medical Affairs, und verantwortlich für Belzutifan.

Ponn, Valentina, mein Name, aus dem Bereich HTA und verantwortlich für die Dossiererstellung.

Mein Name ist Edith Frénoy, und ich koordiniere heute unser Team. Wir befassen uns mit der Erstzulassung von Belzutifan in einem Anwendungsgebiet bei jungen Patientinnen und Patienten mit einem sehr hohen medizinischen Bedarf, das von Hippel-Lindau-Syndrom. Leider wurden die Daten der Studie LITESPARK 004 für die Nutzenbewertung nicht herangezogen. Wir hoffen, dass wir heute die Gelegenheit nutzen, uns über diese aussagekräftigen Daten auszutauschen. Somit möchte ich zuerst den sehr hohen medizinischen Bedarf in dieser seltenen Krankheit einordnen und anschließend die Ergebnisse der Studie LITESPARK 004 vorstellen. Erstens. Das von Hippel-Lindau-Syndrom, kurz VHL genannt, ist eine Erbkrankheit, die durch Mutationen im VHL-Tumor-Suppressorgen verursacht wird. Diese Erkrankung führt zu einer Vielzahl von Tumoren und Zysten, die oft gleichzeitig und bereits in jungen Jahren auftreten und im Laufe des Lebens immer wiederkehren. Vor der Einführung von Belzutifan umfasste die einzig mögliche Behandlung eine Überwachung und mehrfache chirurgische Eingriffe an betroffenen Organen, zum Beispiel an Niere, Gehirn und Rückenmark, Bauchspeicheldrüse, Nebenniere und Netzhaut. Hier möchte ich betonen, eine Operation heilt nicht, eine Operation lindert oder verhindert Metastasierungen. Chirurgische Eingriffe bringen auch Risiken mit sich. Man kann nur so oft Organe operieren, bis erhebliche funktionelle Einschränkungen auftreten, wie beispielsweise Niereninsuffizienzen oder neurologische Ausfälle bis hin zu Lähmungen. Was das für Patientinnen und Patienten mit VHL bedeutet: Sie leben ständig mit der Sorge, wann die nächste Operation ansteht. Belzutifan ist das erste und bislang einzige zugelassene Medikament, das gezielt den hypoxieinduzierbaren Transkriptionsfaktor HIF2-Alpha hemmt, einen zentralen Treiber des Tumorwachstums bei VHL. Durch diese gezielte Wirkung kann Belzutifan das Wachstum der Tumoren verlangsamen oder sogar stoppen und so die Notwendigkeit für häufige Operationen deutlich reduzieren oder hinauszögern. Ich möchte nun mein zweites Thema aufgreifen, die Ergebnisse der Studie LITESPARK 004: Wir haben die bestverfügbare Evidenz eingereicht, und diese ist eindeutig. Ich möchte hier einige Ergebnisse benennen, die den hohen medizinischen Nutzen von Belzutifan zeigen. Zur Mortalität: In der Studie LITESPARK 004 sind zwei Todesfälle aufgetreten, was weniger als fünf Prozent der Studienpopulation entspricht. Im Vergleich dazu liegt die Sterberate in der Vergleichsgruppe mit fast 20 Prozent deutlich höher. Demnach ist davon auszugehen, dass die Überlebensdauer der Patientinnen und Patienten durch eine Behandlung mit Belzutifan verlängert und das Sterberisiko gesenkt wird. Zur Morbidität und den vielen chirurgischen Eingriffen: In der Studie LITESPARK 004 wurden die Patientinnen und Patienten vor und nach der Behandlung mit Belzutifan beobachtet. Sowohl die Anzahl der Patientinnen mit chirurgischem Eingriff als auch die Anzahl der Operationen sind gesunken. In den fünf Jahren vor der Therapie mit Belzutifan mussten drei Viertel operiert werden. In den fünf Jahren nach Therapiestart war es nur noch weniger als ein Drittel. Insgesamt gab es fast 100 Operationen im Patientenkollektiv vor der Behandlung mit Belzutifan und nur noch 24 danach. Das ist ein eindrucksvolles, patientenrelevantes Ergebnis. Man sieht sehr klar, dass Belzutifan die Rate der Patientinnen und Patienten mit notwendigem operativem Eingriff verringert. Die oft jungen Patientinnen und Patienten mit VHL stehen mitten im Leben. Bisher standen ihnen keinerlei systemische Therapieoptionen zur Verfügung. Belzutifan stellt für diese seltene Erkrankung in absehbarer Zeit die einzige verfügbare Therapieoption dar. Für die Patientinnen und Patienten eröffnet sich erstmals die Möglichkeit, die Krankheit aktiv zu bekämpfen, anstatt lediglich abzuwarten und sich operativen Eingriffen zu unterziehen. Der hohe medizinische Nutzen steht außer Frage. Belzutifan verbessert das Leben der Patientinnen und Patienten und verringert das Risiko schwerwiegender Komplikationen durch wiederholte chirurgische Eingriffe. Aus diesem Grund ist unserer Ansicht nach ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen bei Belzutifan gerechtfertigt. Wir stehen dem G-BA zur Verfügung, die Datenlage umfassend zu erläutern, sodass diese Therapie im Rahmen des AMNOG angemessen gewürdigt wird. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Frénoy, für diese Einführung. Zunächst einmal für das Protokoll: Herzlich willkommen, Herr Professor Grimm. Seit 10:03 Uhr sind Sie da. – Die erste Frage geht an Sie und Herrn Wörmann. In Ihrer gemeinsamen Stellungnahme führen Sie aus, dass im Prinzip – was Frau Frénoy gerade gesagt hat – mit Belzutifan eine wirksame Therapieoption bei Patientinnen und Patienten mit von Hippel-Lindau-Syndrom zur Verfügung stehe. Gleichzeitig weisen Sie aber – das hat auch das IQWiG getan – darauf hin, dass für eine nachhaltige Bewertung vergleichende Daten aus Studien hoher Qualität, Daten zum Patient Reported Outcome und zu den Langzeitnebenwirkungen fehlen. Deshalb jetzt die Frage: Wir haben als Alternative die operativen Interventionen. Wie schätzen Sie vor diesem Hintergrund in der Versorgungspraxis den Stellenwert von Belzutifan ein, damit wir uns ein Bild jenseits der Studiendatenlage machen können? – Herr Professor Wörmann.

Frau Frénoy hat einige der wesentlichen Punkte des Krankheitsbildes erwähnt. Wichtig ist darüber hinaus zu sagen, es ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung. Das heißt, diese Patienten leiden nicht nur darunter, dass sie irgendwann diese genetische Erkrankung bekommen, sondern die Familien sind durch diese Erkrankung geprägt. In jeder Generation taucht es auf, das Krankheitsbild an sich ist ganz heterogen. Das heißt, es gibt innerhalb von Familien Muster. Es gibt welche, die in sehr frühem Kindheitsalter schon Makulaerkrankungen haben, dass sie an Blindheit leiden. Es gibt andere Familien, die vor allem Hämangioblastome entwickeln, und dann gibt es welche, die erst relativ spät zum Beispiel Nierentumoren entwickeln. Statistiken sagen, wenn ich es korrekt sehe, dass das Nierenzellkarzinom die am ehesten die Lebenszeit begrenzende maligne Erkrankung ist. Ich wollte das nur sagen, um deutlich zu machen, dass das wirklich ein ganz besonderes Krankheitsbild ist. Wahrscheinlich kann das die Patientenvertretung ergänzen. Was bei uns ankam, nachdem wir bei denen gefragt haben, die die Familien betreuen, ist: Es scheint der Haupteffekt beim Hämangioendotheliom zu sein, die Nebenwirkungen. Der Hauptgrund dafür ist, dass die Interventionen im Nervensystem, ZNS oder im Gehirn, um diese Tumoren zu entfernen, häufig mit längerfristigen Nebenwirkungen assoziiert sind, also Lähmungen, Ausfallerscheinungen und so etwas, und wenn man sich die Remissionsraten hier anschaut, dann sind die beeindruckend hoch. Wir haben unter uns auch diskutiert, ob es besser wäre, eine randomisierte Studie zu haben, sehen aber, dass das bei diesem Patientenkollektiv kaum möglich und mit den jetzt vorliegenden Daten wohl auch nicht möglich ist. Was uns vielleicht am meisten hindert, ist, dass Patient Reported Outcome hier nicht wirklich systematisch gut erhoben wurde, wo wir denken, das ist wahrscheinlich der Punkt, der die Familien neben der Beherrschung der Krankheit am meisten beeinflusst, dahin gehend positiv beeinflusst, dass es überhaupt eine Perspektive gibt, dass nicht nur Operationen, Verschlechterungen oder ein nächstes Krankheitsbild da sind, sondern dass es eine medikamentöse Option gibt. Worauf ich hier hinweise, ist: Das von Hippel-Lindau-Syndrom wirkt über den Hypoxieinduzierenden Faktor. Hypoxie induziert reaktiv Polyglobulie. Wenn man das hindert, dann entsteht entsprechend Anämie. Deshalb sehen wir hier in hohem Maße Anämien, weil das über den Pathomechanismus des Krankheitsbildes und dann auch über Belzutifan geht. Das sieht man, das ist zu erwarten. Es scheint aber so zu sein, dass Patienten damit zurechtkommen und ihre Erythrozytentransfusionen relativ selten erforderlich sind. Trotzdem ist das ein Punkt, der zu berücksichtigen ist, weil er potenziell die Lebensqualität beeinträchtigt, wie Anämie das grundsätzlich kann. – Das ist unsere Zusammenfassung.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. Herr Professor Grimm, Sie haben sich auch gemeldet, und dann vielleicht noch die themenbezogene Patientenvertretung dazu. Herr Professor Grimm.

Ich kann vor allem zur urologischen Perspektive etwas sagen, also zu Nierentumoren. Da ist es so, dass man eine Niere bedingt oft operieren kann. Je öfter Sie das freilegen, desto technisch schwieriger wird es. Daraus hat man die Strategie entwickelt, dass man diese Tumoren erst dann operiert, wenn sie die Größe erreicht haben, dass das Metastasierungsrisiko steigt. In der Regel lässt man sie bis circa drei Zentimeter wachsen – das sind in der Regel viele –, dann legt man die Niere frei und nimmt alles weg, was leicht wegzunehmen ist. Solche Eingriffe können Sie an einer Niere vielleicht zwei-, maximal dreimal wiederholen. Langfristig führt das dazu, dass die Patienten, die Nierentumoren haben, praktisch alle irgendwann dialysepflichtig werden, also schon eine erhebliche Belastung haben. Wenn das verzögert werden kann, ist das nicht nur ein Lebensqualitätsgewinn, sondern in der Regel auch ein Lebenszeitgewinn, weil Dialyse langfristig kein gutes Outcome in Bezug auf das Überleben hat. Davon, denke ich, darf man ausgehen.

Danke schön, Herr Professor Grimm. – Themenbezogene Patientenvertretung, bitte.

Wie MSD ausgeführt hat, ist es jetzt das erste Mal, dass wir als Patienten die Chance haben, neben den Operationen eine andere Behandlung zu bekommen. Das Problem bei uns ist, wir haben in aller Regel nicht nur einen Tumor, sondern Tumore in den Augen, im Kopf, in den Nieren, überall, und die kommen immer wieder. Je öfter operiert worden ist, desto größer sind die Nebenwirkungen. Manchmal führt es auch dazu, dass gar nicht mehr operiert werden kann, weil sonst wie bei der Niere ein Funktionsverlust des Organs stattfindet oder das Gehirn so geschädigt wird, dass es nicht mehr nutzbar wäre, sodass in dem Fall Belzutifan eine echte Option für uns ist. Für diese Patienten, die inoperabel sind, ist Belzutifan ein echter Gamechanger. Für Patienten, die noch nicht am Ende der Behandlung angekommen sind, sind die angesprochenen Anämien die Lebensqualität beeinträchtigend. Aber im Vergleich dazu, dass gar nichts mehr gemacht werden kann, ist das für Patienten eine wirklich echte und ernsthafte Bereicherung. Wir sind sehr froh, dass wir im Vorfeld teilweise die Gelegenheit hatten, das Medikament nehmen zu können. Für uns ist das eine echte Bereicherung.

Herzlichen Dank, Frau Rath. – Dann schaue ich in die Runde: Bänke, Patientenvertretung. Gibt es weitere Fragen? – Frau Nink vom IQWiG, danach Frau Müller von der KBV.

Guten Morgen zusammen! Ich wollte noch einmal kurz auf die Datenlage eingehen, die wir hier haben. Es ist schon angesprochen worden, die Studie LITESPARK 004 war eine einarmige Studie mit 61 Patientinnen und Patienten. Wir haben in unserer Bewertung beschrieben, dass wir im Dossier ausschließlich einen deskriptiven Vergleich gegenüber der von Hippel-Lindau Natural History Studie mit ungefähr 240 Patientinnen und Patienten haben, sodass wir hier keine Effektschätzungen hatten und wir – ich sage es einmal zusammengefasst – auch an keiner Stelle Unterschiede gesehen haben, die so groß waren, dass wir sagen würden, dass das, wenn man einen naiven Vergleich zweier Studienarme macht, Effekte wären, die so groß wären, dass sie nicht vielleicht durch Verzerrung zu erklären wären. Ich würde gerne noch kurz auf die OS-Daten oder die Anzahl der verstorbenen Patientinnen und Patienten eingehen, weil das mehrfach vom pharmazeutischen Unternehmer benannt wurde, sowohl im Dossier als auch in der Stellungnahme als auch hier. Da muss man berücksichtigen, dass die Beobachtungszeiten, auf die sich das bezieht, total unterschiedlich sind und dass es dann nicht erstaunlich ist, dass, wenn sie doppelt so lange beobachten, mehr Sterbefälle aufgetreten sind. Diese Zahlen kann man nicht so einfach nebeneinander stellen. Vielmehr, wenn Sie die Fünfjahresüberlebenszeiten aus beiden Studien nebeneinander legen, dann liegen die nicht so weit auseinander, sondern in beiden Studienarmen hat die weitaus größte Anzahl der Patientinnen und Patienten überlebt, bei Belzutifan ungefähr 98 Prozent und in der Vergleichstherapie ungefähr 95 Prozent. Das ist dann schon etwas was anderes als die Zahlen, die eingangs genannt wurden. Ich hätte eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, weil auch die EMA kritisiert hat, dass eigentlich aus der Zulassung die pivotale Evidenz nicht aus einer kontrollierten Studie kam. Herr Wörmann hat es angesprochen, dass er es schwierig sieht, zum jetzigen Zeitpunkt noch eine randomisierte Studie zu rekrutieren. Aber zum damaligen Zeitpunkt wäre das durchaus möglich gewesen. Sie haben ungefähr 60 Patientinnen und Patienten innerhalb von zehn Monaten einschließen können. In der Situation wäre es möglich gewesen, eine kleine RCT zu machen. Dann hätten wir eine bessere Ausgangslage für die Daten. Warum haben Sie das nicht gemacht? Das wäre meine Frage.

Danke schön, Frau Nink. – Frau Ponn von MSD hatte sich ohnehin gemeldet, als Sie über die Sterbeberaten gesprochen haben. Dann gebe ich zunächst Frau Ponn das Wort. Bitte schön.

Zuerst zur Frage Richtung RCT: Das positive Wirksamkeitsprofil von Belzutifan wurde schon so früh in der klinischen Entwicklung deutlich, dass die Zulassung durch die EMA bereits auf der positiven Phase II-Studie LITESPARK 004 erfolgte. Wir haben somit in unserem Dossier die bestverfügbare Evidenz dargestellt und uns für den deskriptiven Vergleich entschieden. Sie haben auch die Studien- oder Beobachtungsdauer angesprochen. Auch hier haben wir im Dossier die unterschiedlichen Jahresraten berichtet. Im Großteil der Endpunkte wird der Vorteil für Belzutifan bereits ab Jahr 2 deutlich. Dann noch zu den PRO-Daten: Das basiert auch wieder auf den positiven Daten in der frühklinischen Entwicklung. Wir haben hier die Phase-II-Studie, und da ist es nicht ungewöhnlich, dass keine PRO-Daten vorliegen.

Frau Nink, möchten Sie das kommentieren?

Bei den OS-Daten, die Sie vorstellen, vergleichen Sie Äpfel mit Birnen. In dem einen Arm haben Sie im Median 5 Jahre beobachtet und im Vergleichsarm im Median 10 Jahre. Das wollte ich nur noch dazu sagen.

Danke schön, Frau Nink. – Frau Ponn noch einmal.

Das ist korrekt, dass im Hauptvergleich 5 versus 10 Jahre verglichen wurden, jedoch wird anhand der objektiven Ansprechrate und der geringeren Anzahl der operativen Eingriffe der positive Effekt von Belzutifan für die VHL-Patienten deutlich.