Oral hearing: Nivolumab (Neues Anwendungsgebiet: nicht resezierbares oder fortgeschrittenes Leberzellkarzinom, Erstlinie, Kombination mit Ipilimumab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt dreimal mit Nivolumab. Wir haben hier eine Bündelung, deshalb haben wir drei Anhörungen zum gleichen Wirkstoff. Wir beginnen mit dem Dossier 1219. Das ist Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms bei Erwachsenen. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. September und das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Wir haben dazu Stellungnahmen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer BMS GmbH & Co. KGaA, als Fachgesellschaften von der Arbeitsgemeinschaft für internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten als gemeinsame Stellungnahme, eine Stellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, hier konkret von MSD GmbH, Eisai GmbH und AstraZeneca. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Frau Streicher, Frau Pichl, Frau Land und Herr Löffler, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr PD Dr. Fetscher

Da muss ich mich einschalten. Herr Fetscher hängt auf Helgoland fest, kann nicht zurück, wohl erst heute Nachmittag und hat keine Verbindung.

und Herr Dr. Spehn, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Folprecht – Fragezeichen –, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr Professor Dr. Bitzer, für Eisai Herr Dr. Engelbrecht und Herr Mehlig, für MSD Sharp & Dohme Frau Hohenberger und Frau Cvejic sowie für AstraZeneca Herr Mischer – Fragezeichen – und Frau Dr. Wißbrock. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das übernehme ich.

Frau Land, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Danke. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrtes Gremium und sehr geehrte Anwesende! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die Möglichkeit, einleitend über die neue Indikation von Nivolumab plus Ipilimumab zu sprechen. Vorab möchte ich gern das Team vorstellen: Die Dossiererstellung wurde von Nils Löffler geleitet, unterstützt von Sarah Streicher aus der Biostatistik und Tanja Pichl aus der medizinischen Abteilung. Mein Name ist Lena Land, und ich leite bei Bristol-Myers Squibb den Bereich Market Access Onkologie. Im Folgenden geht es um die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab in der Erstlinientherapie bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom, kurz HCC. Das HCC ist in Deutschland zwar eine seltene, aber besonders aggressive Tumorerkrankung. Informationen zur Therapie des HCC im deutschen Versorgungsalltag lagen bisher nur sehr eingeschränkt vor. Mit dem JADE-Register haben wir erstmals prospektive multizentrische Daten aus dem deutschen Versorgungskontext eingebracht. Das JADE-Register umfasst aktuell 108 Versorgungszentren und ermöglicht dadurch eine repräsentative Schätzung. Die Diagnose des HCC erfolgt oft erst im späten Stadium, weshalb die Prognose äußerst schlecht ist. Die meisten Patientinnen und Patienten befinden sich in einer palliativen Therapiesituation mit hoher Symptomlast und erheblicher Einschränkung der Lebensqualität. Die medikamentösen Behandlungsoptionen waren lange Zeit sehr begrenzt. Erst mit der Einführung immunonkologischer Therapien konnten relevante Fortschritte erzielt werden. Trotzdem besteht weiterhin ein hoher therapeutischer Bedarf an weiteren Behandlungsmöglichkeiten. Mit der Zulassung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab steht nun eine weitere wirksame und lebensverlängernde Therapieoption zur Verfügung. Die Zulassung basiert auf der Phase-III-Studie CheckMate 9DW, die im Vergleich zu den aktuellen Behandlungsoptionen die bislang höchste Ansprechrate mit 36,1 Prozent und die längste Dauer des Ansprechens mit mehr als 30 Monaten unter der Behandlung mit Nivolumab und Ipilimumab belegen konnte. Diese Vorteile zeigen sich auch bei Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Ein weiterer Vorteil ist, dass das Nebenwirkungsprofil aus der langjährigen Anwendung beider Substanzen sehr gut bekannt ist. Trotz der nachgewiesenen Vorteile der neuen Kombination können wir formal keinen Zusatznutzen gegenüber der aktuellen zweckmäßigen Vergleichstherapie beanspruchen, da die zulassungsrelevante Studie, die im Jahr 2019 startete, gegen den damaligen Therapiestandard Sorafenib oder Lenvatinib durchgeführt wurde. Inzwischen gelten jedoch immunonkologische Kombinationstherapien als neuer Standard. Zusammenfassend lässt sich dennoch festhalten: Mit Nivolumab plus Ipilimumab steht Patientinnen und Patienten mit einem nicht resezierbaren oder fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom eine weitere hochwirksame und sichere immunonkologische Kombination zur Verfügung, die sich sowohl durch eine gute Wirksamkeit als auch durch ein etabliertes Sicherheitsprofil auszeichnet. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, und nun freuen wir uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Land, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Frau Land, Sie haben ausgeführt, die Kliniker und die Fachgesellschaften führen in der schriftlichen Stellungnahme aus, dass die von uns aktuell festgelegte zVT dem aktuellen Standard entspricht. Wir haben es hier mit einem Therapiegebiet mit hoher Innovationsgeschwindigkeit zu tun. Aber die Fachgesellschaften stellen trotz der Akzeptanz für die neue zweckmäßige Vergleichstherapie fest, dass die Subgruppenbildung für die Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B medizinisch zwar sinnvoll ist, aber aufgrund der sehr kleinen Patientenzahl in der Subgruppe B als nicht zielführend erachtet wird. Ich wäre dankbar, wenn Sie uns das aus Sicht der Fachgesellschaften etwas erläutern könnten. Wer kann oder möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich kann vielleicht mit dem ersten für uns kritischen Punkt anfangen, nämlich die große Diskussion, ob es nicht sinnvoller wäre, wirklich die Studie so zu nehmen, wie sie ist, damit sie mit anderen Studien vergleichbar ist und dadurch kein Nachteil entsteht. Trotzdem haben wir uns hier dafür entschieden, auch in unserer Expertise vorher, dass es nicht um Geschichte der Medizin geht. Es geht darum, was wir jetzt tun, und da ist der Immuncheckpoint-Inhibitor inzwischen der Standard. Deshalb können wir es, glaube ich, nicht besser darstellen als in der Vergangenheit, dass Lenvatinib, Sorafenib nicht mehr der Standard in der Erstlinientherapie ist, und das haben wir hier konsequent durchgezogen. Der Punkt für die Subgruppen ist: Natürlich sind Subgruppen für uns hochwichtig, aber es muss eine kritische Menge von Patienten da sein. Wir hatten einmal gesagt, dass es 10 Prozent sein sollen. Ich glaube, der wichtige Punkt ist, dass man in so einer Gruppe statistisch belastbare Aussagen machen kann, dass sie eingeschlossen sind, dass sie stratifiziert sind. Wenn wir es richtig gezählt haben, sind das 2 Prozent der Patienten in dieser Studiengruppe. Deshalb finden wir es schwierig, hierüber eine Aussage zu machen, nicht dass es irrelevant ist, aber dass es von vornherein, von den Voraussetzungen der Studie her schwierig ist. Deshalb hätten wir hier keine eigene Subgruppenbildung favorisiert. Viel wissenschaftlicher kann das Herr Bitzer noch erklären, wenn er mag.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Professor Bitzer, bitte.

Ich kann das sicher auch nicht weiter auflösen. Ich denke, die Zahlen sprechen dafür, dass es bei Child B wenige Möglichkeiten gibt, konkrete Aussagen zu machen. In der Leitliniengruppe, die im Augenblick das neue Update formuliert, werden die drei Kombinationstherapien ohne eine klare Priorisierung nebeneinander genannt, weil auch da kein direkter Vergleich möglich ist.

Danke schön, Herr Professor Bitzer. – Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben in Ihrem Dossier für die Berechnung der Anzahl der Patienten die Daten aus dem JADE-Register genommen. Das weicht vom Vorgehen in vorangegangenen Nutzenbewertungsverfahren im Indikationsgebiet ab. Können Sie uns bitte darlegen, wo die Rationale für die Heranziehung dieser Registerdaten in diesem konkreten Fall bei Ihnen gesehen wird? – Herr Löffler, bitte.

Die Nutzung des JADE-Registers ist der bisherigen Methode aus unserer Sicht klar überlegen, weil das erstmals prospektive, multizentrische und aktuelle Daten aus der Versorgung sind. Wir haben über 100 deutsche Versorgungszentren und liefern damit die heutige Realität und Therapieentscheidung beim fortgeschrittenen HCC und bilden sie damit aus unserer Sicht schlicht besser ab. Wir sind viel präziser und wir haben Limitationen wie fehlende BSC-Patienten, Lücken bei den Rezidivraten, die es durchaus gab, unvollständige Leberfunktionswerte transparent benannt, wo möglich mit anderer Evidenz ergänzt und Ihnen damit aus unserer Sicht die bestmögliche Evidenz geliefert.

Danke schön, Herr Löffler. – Ich schaue in die Runde. Wer hat Fragen? – Herr Broicher von der KBV, bitte.

Guten Morgen! Ich hätte eine Frage an die Kliniker: Welchen Stellenwert sehen Sie zukünftig für diese Kombination in der Versorgung?

Wer möchte antworten? – Herr Bitzer, bitte.

Ich habe vorhin schon gesagt, dass wir in der aktuellen Diskussion der Leitliniengruppe die drei zugelassenen Kombinationstherapien nebeneinander gleichberechtigt diskutieren. Es gibt keine Priorisierung für die eine oder andere Kombination. Jede hat ihre Stärken und Schwächen, jede hat unterschiedliche Einschlusskriterien gehabt, die sich geringfügig von der anderen Studie unterscheiden. Es gibt im Prinzip Punkte, zum Beispiel, wenn man die Kombination mit Atezolizumab und Bevacizumab nimmt, haben wir das Medikament Bevacizumab mit dabei, was ein eigenes Nebenwirkungsspektrum hat, was nicht direkt mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren vergleichbar ist, sodass hier kleinere Unterschiede je nach Patient bestehen und es dem Kliniker freigestellt wird, für welche Kombination er sich entscheidet. Es gibt hier keine klare Priorisierung.

Danke schön, Herr Professor Bitzer. – Herr Broicher, ist die Frage beantwortet oder haben Sie eine Nachfrage?

Diese Frage ist beantwortet. Ich habe eine weitere Frage.

Bitte.

Es geht um die Ergebnisse der Studie. Man sieht bei den Kaplan-Meier-Kurven vom Overall-Survival und dem progressionsfreien Überleben, dass die Kurven zu Monat 12 kreuzen. Das heißt, dass wir für das erste Jahr einen Vorteil für den Komparatorarm haben und sich das danach umkehrt und die Kurven sich weiter separieren. Wenn wir die Kurven für die patientenberichteten Endpunkte anschauen, also EQ-5D VAS, FACT-Hep zum Beispiel, dann kreuzen die Kurven da nicht, sondern gehen relativ direkt auseinander, direkt mit einem Vorteil für das Verum. Dazu ist noch zu sagen, dass die Rücklaufquoten relativ schnell abfallen. Ab Monat 3 ungefähr haben wir nur noch 50 Prozent Rücklauf. Aber meine Frage wäre: Haben Sie eine Erklärung dafür, warum wir bei PFS/OS ein Kreuzen der Kurven beobachten, aber bei den patientenberichteten Endpunkten nicht?