Oral hearing: Pirtobrutinib (Neues Anwendungsgebiet: Chronische lymphatische Leukämie (CLL), rezidiviert oder refraktär, Monotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir fahren fort mit Pirtobrutinib im Anwendungsgebiet rezidivierte oder refraktäre chronische lymphatische Leukämie. Basis der heutigen Anhörung sind zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die darauf beruhende Dossierbewertung des IQWiG vom 10. Juli dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen erhalten vom pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland, als Fachgesellschaft von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, von weiteren pharmazeutischen Unternehmern: MSD Sharp & Dohme, Johnson & Johnson, Bristol-Myers Squibb, BeOne Medicines Germany und AstraZeneca GmbH sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland müssten anwesend sein Frau Professor Dr. Kretschmer, Herr Dr. Sattler, Frau Dr. Henkel und Herr Dr. Masoudi, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Wendtner, für MSD Sharp & Dohme Herr Dr. Groten und Frau Dr. Pfitzer, für Johnson & Johnson Herr Dr. Sindern und Herr Brand-Weiner

Herr Brand-Weiner ist krank, er wird sich nicht einwählen.

– Danke. –, für Bristol-Myers Squibb Frau Pedretti und Frau Dr. Kracher, für BeOne Medicines Germany Frau Müller und Herr Dr. Pägelow, für AstraZeneca Frau von Salisch

Sie ist leider auch krank.

und Herr Dr. Heisser sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Frau Kretschmer, ich gehe mit absoluter Sicherheit davon aus, dass Sie das machen.

Ja. – Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren, guten Morgen! Wir sind in Bad Homburg und sitzen alle an einem Tisch. Damit Sie Gesicht, Funktion und Namen wieder zusammenbringen, stellen sich meine Kollegen selber vor. Dafür übergebe ich zuerst an Frau Henkel.

Guten Morgen! Mein Name ist Vanessa Henkel. Ich bin strategische Market Access Managerin hier bei Lilly. Im Zuge dessen bin ich bei uns im Market Access Team die Produktverantwortliche für den Wirkstoff Pirtobrutinib. Damit reiche ich weiter an meinen Kollegen, Herrn Sattler.

Guten Morgen. Simon Sattler ist mein Name. Ich bin hier bei Lilly Deutschland Senior Medical Advisor und als solcher verantwortlich für die medizinische Strategie für Pirtobrutinib. Damit übergebe ich gerne an meinen Kollegen, Herrn Masoudi.

Guten Morgen! Mein Name ist Ehsan Masoudi. Ich bin der verantwortliche Statistiker für das Dossier. Damit gebe ich weiter an Frau Professor Kretschmer.

Vielen Dank. Beate Kretschmer ist mein Name. Ich leite die Abteilung Market Access. – Bereits vor acht Wochen waren wir mit Pirtobrutinib bei Ihnen, damals für das Mantelzell-Lymphom, heute, wie Sie gesagt haben, Herr Hecken, Pirtobrutinib für die Behandlung von Patienten mit rezidivierter refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie, der CLL, und zwar bei Patienten, die schon eine BTKI-Vorbehandlung hatten. Für diese Indikation ist Pirtobrutinib in der Monotherapie zugelassen. Es wird oral angewendet und ist deshalb einfach in der Anwendung. Auch bei CLL kommt es zu maligen Veränderungen von B-Zellen, allerdings dieses Mal nicht in den Mantelzellen, sondern sehr wahrscheinlich in der Milz oder in den Lymphknoten. Klar ist das noch nicht. Die Patienten zeigen allerdings ebenfalls ein typisches B-Zell-Symptombild, wie Lymphknoten, Schwellungen, Müdigkeit, Leistungsminderung, Anämien, Infektanfälligkeit, Nachtschweiß, Fieber, Gewichtsverlust. Die Patienten sind häufiger Männer, und das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 70 Jahren. Die Überlebenswahrscheinlichkeit hängt stark von dem genetischen Risikoprofil ab, das heißt, dem Vorliegen von genetischen Mutationen, Alterationen und dem Vorliegen von Begleiterkrankungen, wie zum Beispiel Autoimmunerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen oder sowieso erhöhte Infektanfälligkeit. Ohne weitere Behandlung versterben die Patienten, die unserer Zulassung entsprechen, nach wenigen Monaten. Die Behandlungsalternativen in der von der Zulassung umfassten Patientenpopulation, eben nach BTKI-Vorbehandlung, sind limitiert. Patienten haben zumeist schon zahlreiche Therapien hinter sich. Sie sind häufig in einem schlechten allgemeinen Gesundheitszustand, wodurch sich toxischere Folgetherapien mit einem hohen Risiko für die Patienten nahezu ausschließen. Grundsätzlich ist die Behandlung dieser Patientenpopulation sehr patientenindividuell. Es gibt keinen einheitlichen Behandlungsmaßstab. Neben Pirtobrutinib werden folgende Therapien auch heute noch regelmäßig angewendet: Venetoclax, Idelalisib und Bendamustin, jeweils in Kombination mit Rituximab, die irreversibel bindenden BTK-Inhibitoren Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib. Auch die allogene Stammzelltransplantation wird für Patienten mit der ungünstigen Prognose eingesetzt. Mit Pirtobrutinib haben wir eine neue, wichtige Therapieoption für die Patienten entwickelt. Es handelt sich bei Pirtobrutinib um einen BTK-Inhibitor, der allerdings im Vergleich zu den bisher zugelassenen BTK-Inhibitoren reversibel und spezifischer am Zielmolekül bindet. Daraus resultieren eine bessere Verträglichkeit und die Fähigkeit, das Zielmolekül zu inhibieren, selbst wenn schon Resistenzen aufgrund von Mutationen vorliegen – ein wichtiger Vorteil, denn unter den irreversibel bindenden BTK-Inhibitoren entwickeln sich früher oder später Resistenzen, die zu einem Progress führen. Dadurch ergibt sich durch Pirtobrutinib auch in der CLL ein Paradigmenwechsel, weil die gut wirksame BTK-Inhibition weiter fortgeführt werden kann, also auch hier BTKI nach BTKI gegeben werden kann. Für die Nutzenbewertung haben wir Ihnen die internationale multizentrische Phase-III-Studie BRUIN vorgelegt. In der wurde Pirtobrutinib im Vergleich zu einer Therapie nach Ermessen des Prüfarztes untersucht. Es handelt sich um eine Studie, die entsprechend der Vorgaben der Zulassungsbehörden durchgeführt wurde, die die besonderen Herausforderungen in den vielfach vortherapierten Patienten mit schlechter Prognose berücksichtigt, einen Kontrollarm vorweist, der dem behandelnden Arzt die Auswahl zwischen zwei Therapiealternativen erlaubte und dazu qualitativ hochwertig durchgeführt wurde. Deshalb sind wir irritiert, dass die vorliegende Bewertung, die die erheblichen und ausschließlich positiven Vorteile aufgreift, diese jedoch am Ende auf null saldiert. Wir stellen hierzu klar, dass die Studie dem klinischen Vorgehen in der Behandlungssituation entspricht, mit den Zulassungsbehörden abgestimmt war, methodisch als Phase-III-Studie durchgeführt wurde und die angewendeten Dosierungen, Behandlungen und die Verfolgung der Sicherheitssignale entsprechend des Studienprotokolls und des üblichen Vorgehens verwendet wurden. Die EMA bestätigt dies in der Bewertung zur Wirksamkeit und Sicherheit durch das positive Votum. Bereits im Dossier hatten wir spezifische Punkte aufgegriffen und jetzt zusätzlich im Zuge der Stellungnahme diskrete Punkte durch zusätzliche Information adressiert. Die im Zuge der Nutzenbewertung vorgelegten Auswertungen belegen die sehr überzeugenden Ergebnisse und zeigen für Pirtobrutinib statistisch signifikante Vorteile von erheblichem Ausmaß in zahlreichen Endpunkten bei Lebensqualität und Sicherheit. Im Einzelnen zeichnen sich die Patienten mit Pirtobrutinib dadurch aus, dass sie einen verbesserten Gesundheitszustand haben, sehr viel weniger Patienten als im Vergleichsarm die Therapie abbrechen müssen und so von der Antitumortherapie länger profitieren können, die Zeit bis zur Folgetherapie verlängert ist, und zwar um fast ein Jahr. Das heißt, dass Therapien, die auf jeden Fall der toxischer sind, weiter nach hinten hinausgeschoben werden können und dass Pirtobrutinib deutlich weniger unerwünschte Ereignisse jeglichen Schweregrades, aber insbesondere weniger schwerwiegende Ereignisse größer Grad 3 aufweist. Es liegen insgesamt 34 positive signifikante Sicherheitsendpunkte mit einem Vorteil für Pirtobrutinib vor. Mit Pirtobrutinib steht den Patienten damit in einer schwierigen Therapiesituation eine hochwirksame, gut verträgliche Therapiealternative zur Verfügung. Pirtobrutinib ist der Vergleichstherapie in einer Vielzahl von Endpunkten bei der Lebensqualität und Sicherheit überlegen. Die Effekte sind überzeugend. Das bessere Sicherheitsprofil ist bei Patienten, die durch zahlreiche Therapien hoch vorbelastet sind, im Zusammenspiel mit einem besseren Gesundheitszustand ein großer Vorteil. Der durch den Wirkmechanismus ermöglichte Paradigmenwechsel BTKI nach BTKI ist ein zusätzlicher Gewinn. Die überzeugenden Daten und die sehr begrenzte Anzahl von Therapiealternativen in der von der Zulassung umfassten Therapiesituation rechtfertigen den von uns beanspruchten erheblichen Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Professor Dr. Kretschmer, für diese Einführung. Dann wollen wir einmal schauen, ob wir in der nächsten Stunde die bei Ihnen eingetretenen Irritationen ein wenig lindern oder vielleicht verstärken können. Das kommt darauf an. Die ersten beiden Fragen gehen an die Kliniker, zum einen zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Sie schreiben, Herr Wörmann und Herr Wendtner, dass die Auswahl der Rezidivtherapie von mehreren Faktoren abhängt – das ist klar – und die festgelegte zVT aufgrund des raschen Wissenszuwachses eigentlich nicht mehr umfassend ist. Deshalb die wichtige Frage, ob Sie unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile der zugelassenen Therapieoptionen im Anwendungsgebiet vielleicht darstellen könnten, welchen Stellenwert Pirtobrutinib hier hat und wie das möglicherweise auf empfohlene Therapieabfolgen Auswirkungen haben kann. Das ist der erste Teil. Der zweite Teil adressiert einen der Punkte, die zur Irritation von Frau Kretschmer beigetragen haben. Das IQWiG sagt in seiner Dossierbewertung, dass unklar sei, ob alle Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm eine adäquate Prämedikation für Rituximab erhalten haben. Deshalb würde uns interessieren, welche Relevanz der fehlende Einsatz von Analgetika oder Antihistaminika vor einer Rituximab-Gabe auf die unter der Ritux-Therapie auftretenden Nebenwirkungen hat. Das ist eine inhaltliche Frage. – Herr Professor Wörmann, Sie haben sich als erster gemeldet. Bitte schön.

Erst einmal vielen Dank dafür, dass wir das jetzt etwas ausführlicher darstellen können. Ich gehe davon aus, dass Herr Wendtner den Hintergrund nicht zufällig gewählt hat, sondern damit den Algorithmus für die aktuelle CLL darstellen wollte. Die große Herausforderung hier ist, dass das Bessere der Feind des Guten ist. Das heißt, die Studie hat relativ frühzeitig zu einem Zeitpunkt begonnen, als wir Idelalisib und Bendamustin in der sogenannten Zweitlinientherapie eingesetzt haben. Unser Problem heute ist, genau wie beim Myelom auch, dass diese Formulierung „Zweitlinientherapie“ nicht mehr wirklich geeignet ist, sondern wir müssen heute definieren, was wir in der ersten Therapie gegeben haben. Es kann sein, dass ich ein Präparat eingesetzt habe, es kann aber auch sein, dass ich bereits eine Kombination eingesetzt habe, zum Beispiel BTK- und BCL-Inhibitor. Dann ist das zwar formal eine Zweitlinientherapie, aber eigentlich haben wir schon zwei Präparate sozusagen in der Art verbraucht, bevor wir in die nächste Therapielinie hineingehen. Das ist durchaus ein Problem in der Beurteilung, weil die Vergleichstherapie von Pirtobrutinib gewählt wurde, wie wir es früher gemacht hätten. Aber heute haben wir zwischenzeitlich eine Vielzahl von anderen Möglichkeiten, sodass konkret Idelalisib mit dem relativ hohen Nebenwirkungsspektrum für Infektionen und Bendamustin als Chemotherapie deutlich weiter nach hinten gerutscht sind. Das heißt, in unserer Diskussion, die wir vor der Stellungnahme lebhaft geführt haben, war vor allem die Frage, wie wir es rüberbringen, dass wir zwar sehen, dass Pirtobrutinib hochwirksam ist, gut verträglich ist, in der Tat ein neuer, hochwirksamer Therapiemechanismus ist, wir uns aber trotzdem heute direkt an der Entscheidung für dieses Präparat und nicht mehr allein an Idelalisib und Bendamustin orientieren. Das ist, glaube ich, die größere Herausforderung. – Ich weiß nicht, Clemens, ob du direkt übernehmen möchtest, dann können wir vielleicht die Rituximab-Frage hinterher aufnehmen.

Herr Wendtner, bitte.

Man muss sagen, dass eine Chemoimmuntherapie heutzutage kein richtig valider Standard mehr im Rezidiv ist. Idela, fairerweise Idelalisib plus Rituximab, ist in der Onkopedia-Leitlinie Stand 2024 noch als Drittlinientherapieoption geführt. Man kann streiten, ob es in Ordnung ist, dass man Patienten, bevor man sie auf Pirtobrutinib setzt – und 100 Prozent sind mit einem klassischen BTK-Inhibitor vorbehandelt, in der Regel war das Ibrutinib –, nicht zunächst mit Venetoclax behandeln sollte und dann mit Idela oder Pirtobrutinib. So haben wir es in der Onkopedia-Leitlinie auch 2024 dargestellt. Also, für die Drittlinie hätte ich wenige Probleme, das mit Pirtobrutinib zu begründen. Fairerweise muss man hier betonen, dass 50 Prozent der Patienten, die Pirtobrutinib haben, mit Venetoclax, mit einem BCL-2-Inhibitor vorbehandelt waren, also diese Bedingungen erfüllen. Die Frage ist, was die Alternativen für eine Zweitlinientherapie nach heutigen Standards sind. Natürlich könnte man überlegen, dass man Venetoclax-Rituximab, also das sogenannte Murano-Label, hier vorher einsetzt. Aber wir wissen alle, dass Venetoclax in der praktischen Anwendung zum Teil schwierig ist. Es gibt Patienten, die eine rein orale Therapie ambulant wünschen, und da schließt Pirtobrutinib eine gewisse Lücke, sodass ich das auch im Einzelfall für sinnvoll erachte. Das wäre es zu Ihrer ersten Frage, Herr Professor Hecken. Zu Ihrer zweiten Frage, wenn ich da gleich übernehmen kann: Umgekehrt, Bernhard, kannst Du dann ergänzen. Ich glaube, bei der Vormedikation, was Rituximab angeht, sprich: H1-, H2-Blocker, ist insbesondere das Thema, ein Steroid kann im Nebenwirkungsprofil gewisse Auswirkungen induzieren. Das heißt, wir sehen dann mehr Blutdruckschwankungen, Tachykardien etc. Soweit ich jetzt die BRUIN-321-Daten kenne, ist es so, dass die Hauptnebenwirkungen schwere Diarrhoen waren. Das war der große Unterschied zwischen Pirtobrutinib und dem Vergleichsarm. Da muss man sagen, wir wissen, dass gerade Idelalisib und nicht Rituximab diese Diarrhoen induziert. Das ist eine Art Autoimmunkolitis, die nach sechs bis sieben Monaten auftritt. Da würde ich sagen, ist der Effekt der Prämedikation, um auf Ihre Frage zu antworten, Herr Professor Hecken, nicht entscheidend gewesen. Von daher glaube ich, dass hier kein großer Bias durch vielleicht nicht hundertprozentig korrekte Prämedikation für Rituximab ins Spiel gekommen ist.

Herzlichen Dank, Herr Wendtner. – Herr Wörmann, haben Sie Ergänzungen?

Kaum. Ich glaube, wichtig ist noch, dass Rituximab heute nicht mehr i.v. gegeben wird, sondern häufig subkutan, und wir dadurch deutlich weniger Nebenwirkungen sehen. Das heißt, das ungeliebte Steroid wird ohnehin nicht mehr häufig eingesetzt, weil es nicht mehr eingesetzt werden muss. Das macht einen großen Unterschied in der Führung der Patienten.

Herzlichen Dank. – Herr Sattler vom pharmazeutischen Unternehmer hat sich gemeldet. Herr Dr. Sattler, bitte.

Eine kurze Anmerkung oder Ergänzung zu dem Thema Prämedikation mit Rituximab: Hier war die Vorgabe im Studienprotokoll, dass die Prüfärzte eine Prämedikation einsetzen konnten, in Abhängigkeit von den lokalen Anforderungen und in Kenntnis der Historie des Patienten, eventuelle Unverträglichkeiten etc. oder auch ein früheres Ansprechen auf Rituximab. Hier können wir bestätigen, dass die meisten Patienten im Rahmen dieser Studie eine Prämedikation erhalten haben.

Herzlichen Dank, Herr Sattler, für diesen ergänzenden Hinweis. – Herr Vervölgyi vom IQWiG hat sich gemeldet. Herr Vervölgyi, bitte.

Ich möchte kurz auf diesen Rituximab-Punkt eingehen. Tatsächlich ist es so, Sie haben es gerade gesagt, Herr Wörmann, dass es mittlerweile maßgeblich subkutan eingesetzt wird. In der Studie ist es aber ausschließlich i.v. eingesetzt worden. Das heißt, die Nebenwirkungen spielen dann wiederum eine andere Rolle. Was wir gesehen haben, ist, dass immer noch 18 Prozent der Patientinnen und Patienten im Vergleich infusionsbedingte Reaktionen hatten. Worauf die zurückzuführen sind, weiß man im Einzelnen nicht, wenn verschiedene Sachen infundiert werden, aber natürlich kann das auch an der fehlenden Prämedikation liegen, und das hat nicht unbedingt Auswirkungen auf die Diarrhoen, kann aber Auswirkungen auf die Gesamtrate haben. Nicht alle, die Diarrhoen haben, haben auch ein anderes unerwünschtes Ereignis. Deshalb kann man die Auswirkungen darauf nicht ausschließen. Weil Sie es gerade gesagt haben, nach lokalen Standards ist es gegebenenfalls genau das Problem, dass sich die lokalen Standards von denen in Deutschland unterscheiden. Von daher weiß man nicht, wie das gewesen wäre, wenn die Studie vollumfänglich in Deutschland standgefunden hätte. Das erst einmal zu diesem Rituximab-Punkt. Ich würde gerne auf die Irritation eingehen, die Frau Kretschmer in ihrem Eingangsstatement gesagt hat. Wir haben hier verschiedene Vorteile gesehen, das ist richtig. Die Frage ist trotzdem, wie viel diese Vorteile wert sind, wenn man auf der Nutzenseite Schwierigkeiten hat, die Ergebnisse zu interpretieren, einerseits die Ergebnisse zu PROs, die Sie eben angeführt hatten, dass es da Vorteile gegeben hätte. Wir sehen hier ganz extrem frühe und differenzielle Abbrüche in den Rücklaufquoten bei den PROs. Das macht es sehr schwierig, die zu interpretieren. Das ist der Hauptgrund, warum wir die nicht dargestellt haben. Tatsächlich sind diese Ergebnisse nicht zu interpretieren. Hinzu kommt, dass wir hier in einer Situation sind, was wir in den letzten Jahren nur noch selten sehen. Das ist ein Treatment-Switching vom Kontrollarm auf die Intervention. Das macht die Interpretation der Ergebnisse zum Gesamtüberleben sehr schwierig. Wir haben hier eine kleine Teilpopulation von jeweils ungefähr 60 Patienten und sehen mehr als 13 Prozentpunkte Unterschied in den Todesfällen. Das heißt, mehr Todesfälle im Pirtobrutinib-Arm. Da ist die Frage: Was bedeutet das? Wie lässt sich das interpretieren? Sie haben in Ihrer Stellungnahme verschiedene Sensitivitätsanalysen nachgereicht. Wir kennen diese Sensitivitätsanalysen. Wir wissen, welche Schwächen die haben, mit welchen sehr starken Annahmen die verbunden sind. Zum Beispiel im IPCW, was Sie vorgelegt haben, ist die Annahme, dass es keine Confounder gibt. Das ist in so einer Situation eine Annahme, die sich erstens überprüfen lässt und zweitens sehr stark ist. Wenn man die anwenden würde, um zu zeigen, die ITT-Analyse ist verzerrt und zu Ungunsten von Pirtobrutinib verzerrt, dann müsste man eigentlich sehen, dass das normalerweise so ist, dass die in Richtung Null-Effekt verzerrt ist. Hier ist es aber so, dass die Anteile der Todesfälle auf die andere Seite gehen. Das heißt, da ist ein deutlich komplexerer Mechanismus dahinter als einfach nur: Wir haben eine verzerrte ITT-Analyse. Also so einfach ist das alles nicht. In dieser Gesamtgemengelage sind wir zu dem Schluss gekommen, dass die Vorteile, die man bei den Nebenwirkungen sieht – auch die sind mit Unsicherheiten verhaftet, habe ich gerade gesagt, zum Beispiel was die Prämedikation angeht – nicht ausreichend sind, um einen Vorteil abzuleiten, einfach weil wir diese Unsicherheiten auf Nutzenseite haben.