Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Malignes Pleuramesotheliom, nicht-epitheloid, Erstlinie, Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, heute auch relativ extrem. Einige der Experten begleiten uns fast den ganzen Tag, sodass wir bei verschiedenen Anhörungen das Vergnügen haben. Wir beginnen mit Pembrolizumab, neues Anwendungsgebiet. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 17. Juli 2025, zu der Stellung genommen haben zum einen MSD Sharp & Dohme GmbH, als Fachgesellschaften die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie in einer gemeinsamen Stellungnahme sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer MSD Sharp & Dohme müssten anwesend sein Frau Dr. Mark und Frau Frénoy, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Herr PD Dr. Eberhardt – er ist noch nicht da –, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Griesinger und Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie Herr Professor Dr. Huber sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Frau Frénoy, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Mitglieder des Unterausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, dass wir unsere Perspektive teilen dürfen. Frau Dr. Regina Mark und ich stehen Ihnen heute zur Verfügung, um den Nutzen von Pembrolizumab im nicht-epitheloiden malignen Pleuramesotheliom anhand unseres Dossiers zu erläutern. Das maligne Pleuramesotheliom, kurz auch MPM genannt, ist eine aggressive Krebserkrankung mit einer sehr ungünstigen Prognose. Die Symptome sind sehr unspezifisch, wodurch die Erkrankung meist erst im späten Stadium diagnostiziert werden kann, in dem keine Heilung mehr möglich ist. Die Auswahl an möglichen Therapieoptionen ist begrenzt. Somit besteht nach wie vor ein ungedeckter Bedarf an wirksamen und sicheren Therapieoptionen für das nicht-epitheloide MPM. Mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie steht nun erstmals eine Immunchemotherapie als Therapieoption zur Verfügung. Die Studie KEYNOTE 483 zeigt signifikante klinische Vorteile unter der Behandlung mit Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie allein, insbesondere eine erhebliche Verbesserung des Gesamtüberlebens, eine beträchtliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, eine beträchtliche Verbesserung der Krankheitssymptomatik und des Gesundheitszustandes sowie eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Hier möchte ich noch kurz zum Thema der zweckmäßigen Vergleichstherapie Stellung nehmen: Als pU begrüßen wir, dass neue Therapieoptionen für die Patientinnen und Patienten zur Verfügung stehen. Für uns als pharmazeutischer Unternehmer ist dennoch zu bemerken, dass sich solche Veränderungen in mehrjährig laufenden klinischen Studien nicht abbilden lassen. Für unser Dossier konnten wir dementsprechend keine Daten gegenüber der neu bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie vorlegen. Zusammenfassend möchte ich hervorheben, dass die Studie KEYNOTE 483 statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile zugunsten von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber dem Studienkomparator zeigt. Wegen der Anpassung der zweckmäßigen Vergleichstherapie wurden die Daten dieser Studie nicht berücksichtigt. Nichtsdestotrotz: Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie stellt eine wichtige Therapieoption für Patientinnen und Patienten mit nicht-epitheloiden MPM dar und erweitert das begrenzte Behandlungsspektrum. – Ich danke Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit, und wir freuen uns jetzt auf die Fragen und den Austausch.

Herzlichen Dank, Frau Frénoy, für diese Einführung. Für das Protokoll stelle ich fest, dass sich Herr PD Dr. Eberhardt jetzt auch eingewählt hat. – Die erste Frage geht an die Kliniker. Sie haben in Ihrer schriftlichen Stellungnahme ausgeführt, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie, bestehend aus Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, den aktuellen Empfehlungen der Fachgesellschaften entspricht. Aber darüber hinaus stellen Sie fest, dass bei Patientinnen und Patienten mit Indikation zur Chemotherapie, das heißt, bei denjenigen, die Kontraindikationen gegen Immundoppeltherapien haben, die Hinzunahme von Pembrolizumab den neuen Standard darstelle. Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, wie Sie den klinischen Stellenwert von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und der Platin-Chemotherapie im vorliegenden Anwendungsgebiet sehen. Damit sollten wir beginnen. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich kann die Einführung geben: Die Diskussion, die wir unter uns geführt haben, entspricht auch denen, die die Leitlinien jetzt diskutieren. Wir haben grundsätzlich mehrere Themen. Das erste Thema ist die Differenzierung der Histologie epitheloid gegen nicht-epitheloid. Das zweite ist die klinische Aggressivität des Krankheitsverlaufes und danach die Auswahl der jeweiligen Therapie. Der erste Punkt ist: In der Zulassungsstudie wurde das Gesamtkollektiv der Patienten mit Pleuramesotheliom aufgenommen. Das hat unter anderem dazu geführt, dass es in der ESMO-Bewertung eine sehr niedrige Bewertung für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie gibt, weil das Gesamtkollektiv ausgewertet wurde. Entscheidend hier ist die Fokussierung auf die Zulassung des nicht-epitheloiden Pleuramesothelioms. Das hatten wir, glaube ich, 2021, vor vier Jahren, mit Ihnen diskutiert, wo Nivolumab/Ipilimumab im Vergleich mit Chemotherapie getestet wurde. In unserer Leitlinie empfehlen wir inzwischen Nivolumab/Ipilimumab als Standard. Wir weisen aber darauf hin, dass es eine Gruppe von Patienten mit sehr aggressivem Verlauf gibt, bei denen die Chemotherapie initial initiiert ist, damit einem die Krankheit nicht „wegläuft“, bevor die Immuntherapie funktionieren kann. Deshalb sind wir dankbar, dass es jetzt die Möglichkeit gibt – zugelassen –, diese Chemotherapie-Option, die wirksam, aber bei Weitem nicht perfekt ist, durch einen Immuncheckpoint-Inhibitor zu ergänzen. Das heißt, wir können jetzt klinisch entscheiden, nehmen wir Chemotherapie, dann würden wir mit Pembrolizumab ergänzen. Dazu passen die Daten, dazu passt die Verlängerung der Überlebenszeit, auch des progressionsfreien Überlebens. Wenn wir aber die Option nehmen, dass wir mit einer Immuntherapie anfangen wollen, auch nicht unter massivem Druck sind, für die Chemotherapie schnell eine Remission zu erzielen, dann bleibt weiterhin der Standard mit Nivolumab/Ipilimumab. Das heißt, wir haben jetzt die Möglichkeit, auszuwählen. Ich kann die Leitlinie noch nicht vorhersehen, aber vermutlich werden wir eine Oder-Funktion einbauen, wo wir sagen, klinisch darf entschieden werden, wonach wir vorgehen. Insofern ist das für uns eine Erweiterung. Wir müssen trotzdem sagen, und deshalb kann man die ESMO-Bewertung gut nachvollziehen, dass es immer noch eine schwierige Krankheit ist. Wir sehen trotz der Verlängerung der Überlebenszeit, dass sich der Median der verlängerten Überlebenszeit im Bereich von Monaten abspielt. Wir müssen mit größtem Interesse darauf schauen, ob wir eventuell auch bei dieser Studie langfristig ein Plateau sehen, wie wir es bei einigen Immuntherapien gesehen haben. Das wäre der große Gewinn, den wir erwarten würden. Ich glaube, wir können damit rechnen, dass so ein Plateau kommen wird, aber wo das liegen wird, wissen wir noch nicht. – Das ist die Reflexion unserer Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Huber, Sie haben sich auch gemeldet.

Ja, ich wollte nur ergänzen, dass wir die Schwierigkeit haben, nicht-epitheloides Mesotheliom ist eine sehr kleine Gruppe. Von daher ist es wirklich schwierig, nur für diese Gruppe große randomisierte Studien durchzuführen. Der zweite Punkt ist, dass der individuelle Verlauf beim Mesotheliom extrem unterschiedlich ist. Das heißt, wir sehen mehr oder minder alles: einen rasch progredienten Verlauf, einen langen Verlauf, ein spätes Rezidiv, und deshalb ist es, denke ich, sinnvoll, dass wir verschiedene Therapieoptionen haben.

Danke schön, Herr Professor Huber. – Herr Dr. Eberhardt, bitte.

Ich kann das nur voll unterstützen, was Professor Wörmann und Professor Huber gesagt haben. Es ist für uns tatsächlich eine wichtige Option. Wir haben momentan etwas weniger Patienten mit Pleuramesotheliom. Das heißt, wir haben auch insgesamt weniger Patienten mit dem nicht epithelialen, und wir haben ältere Patienten. Das ist eine Entwicklung, die wir so nicht vorhersehen konnten. Ich weiß nicht, ob wir das hier schon einmal so betont haben, aber die Kombination mit Nivolumab und Ipilimumab ist nicht untoxisch. Wir zucken immer ein wenig davor zurück, obwohl die Daten wirklich sehr gut sind, das muss man schon sagen. Aber sie ist toxisch. Unter dem Aspekt ist es wirklich sehr gut, dass wir die Möglichkeit haben, wie Bernhard Wörmann es sagte, vor allen Dingen, wenn die Krankheit sehr aktiv und sehr aggressiv ist, eine Alternative zur Chemotherapie plus Pembrolizumab haben. Das wollte ich nur ergänzen. Das ist eine klinische Entscheidung, die für uns in der Praxis manchmal für eine Therapie-Individualisierung sehr wichtig ist.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Eberhardt. Dann schaue ich in die Runde. Bänke, Patientenvertretung, IQWiG – wer hat Fragen? – Herr Broicher von der KBV, bitte.

Ich habe eine Rückfrage an die Kliniker. Wie ich Herrn Wörmann verstanden habe, wäre es so, dass bei einem sehr aggressiven Verlauf zuerst die Chemotherapie gegeben würde und dann gefolgt von Nivolumab/Ipilimumab. Oder wie würden Sie in dieser Situation behandeln? Wäre dann aus der Studie möglicherweise eine Subpopulation herauszuziehen, für die die Chemotherapie eine geeignete Vergleichstherapie darstellen würde? Könnten Sie dazu noch ausführen, bitte?

Danke schön, Herr Broicher. Wer möchte antworten? – Herr Wörmann, bitte.

Ich kann das beantworten. Wir haben uns in unserer Leitlinie genau diese Option offengehalten. Wir denken, dass der Standard ist, dass, wenn man beides zusammen macht, Immuncheckpoint-Inhibitor und Chemotherapie die Option ist. Der Punkt war, das haben wir auch schon geschrieben, dass es bei sehr aggressiven Verläufen in der Tat eine Chemotherapieoption gibt. Insofern kann ich Ihre Frage beantworten. Dann sehen wir Patienten, bei denen wir nicht mit Nivolumab/Ipilimumab anfangen möchten. Herr Eberhardt hat es eben gesagt, wenn Sie einen Patienten mit sehr aggressivem Verlauf haben, obendrein noch die Immuncheckpoint-Nebenwirkung, die eine ganze Reihe von Autoimmunphänomenen, potenziell sogar der Lunge beinhalten, dann ist das eine Gruppe, bei der wir uns auch heute für Chemotherapie entscheiden würden.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Broicher, beantwortet das Ihre Frage?

Darf ich kurz ergänzen?

Ja.

Es tut uns leid – Herr Eberhardt hat es eben sehr vorsichtig ausgedrückt –, dass das so ein extrem breites Patientenkollektiv ist und wenn dann nur eine Vergleichstherapie definiert wird. Wir haben vorher schon eine Stellungnahme und Expertise dazu abgeben und auf die Heterogenität hingewiesen. Wenn wir in Zahlen antworten, dann wird die große Menge in den jetzt von uns angegebenen Standard hineinpassen, nämlich mit Nivolumab/Ipilimumab, aber nicht 100 Prozent.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Broicher.

Eine Nachfrage hätte ich: Könnte man diese Patienten aus einer Studie herausselektieren? Hätten Sie Kriterien, nach denen es möglich wäre, so etwas zu machen?

Darf ich das an Herrn Eberhardt weitergeben? Es ist das letzte Mal, dass ich das sage.

Herr Dr. Eberhardt, jetzt müssen Sie irgendwie reagieren.