Oral hearing: Serplulimab (kleinzelliges Lungenkarzinom, in Kombination mit Carboplatin und Etoposid, Erstlinie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Serplulimab zur Behandlung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms im fortgeschrittenen Stadium, Erstlinienbehandlung in Kombination mit Carboplatin und Etoposid. Wir haben es hier mit einer Orphan-Bewertung zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der FB Med vom 23. Juli dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen erhalten zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Accord Healthcare GmbH, von den Fachgesellschaften: der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie, von weiteren pharmazeutische Unternehmern: Amgen, BeOne Medicines Germany GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma, MSD Sharp & Dohme und Pharma Mar S.A. sowie als Verband vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst der guten Ordnung halber die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Accord Healthcare müssten anwesend sein Frau Dr. Frick, Frau Dr. Schlie-Wolter, Frau Bernhardt und Herr Irsiegler, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Herr PD Dr. Eberhardt, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Griesinger, für die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie Herr Professor Dr. Huber, für Amgen Frau Dr. Ertel und Herr Bartsch, für MSD Sharp & Dohme Frau Neugebauer

Die ist leider verhindert.

und Herr Dr. Böllinger, für Boehringer Ingelheim Pharma Herr Stehle, für Pharma Mar S.A. Frau Möller und Herr Ajendra sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Wer möchte das für Sie übernehmen?

Das mache ich als Geschäftsführer der Firma Accord.

Bitte schön, Herr Irsiegler, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, einige einleitende Worte zu sprechen. Bevor ich zum eigentlichen Verfahren komme, möchte ich wie üblich die Gelegenheit nutzen und kurz unser Team vorstellen: Wir haben zum einen Frau Dr. Katharina Bernhardt. Sie vertritt den Bereich der Medizin seitens Accord. Frau Dr. Sabrina Schlie-Wolter und Frau Dr. Lydia Frick von SKC Kintiga vertreten den Bereich Market Access und waren maßgeblich für die Dossiererstellung verantwortlich. Mein Name ist Roman Irsiegler, und ich bin Geschäftsführer der Accord Healthcare GmbH. Nun zum heutigen Verfahren: Hier ist zunächst anzumerken, dass es sich bei dem zugrunde liegenden Indikationsgebiet, also dem fortgeschrittenen, kleinzelligen Lungenkarzinom, um eine sehr aggressive Tumorerkrankung mit häufig sehr früher Metastasierung und einer sehr hohen Rezidivrate und daraus resultierend in einer entsprechend schlechten Prognose handelt. Die Erstdiagnose erfolgt in der Regel bereits im metastasierten Stadium, also im ES-SCLC, Extensive Stage. Das betrifft ungefähr zwei Drittel aller Patientinnen und Patienten. Unbehandelt führt sie in der Regel nach wenigen Wochen bis Monaten zum Tod. Die Überlebensaussichten insgesamt beim ES-SCLC sind daher sehr schlecht. Nur etwas mehr als ein Drittel überlebt das erste Jahr nach Diagnosestellung. Das mediane Gesamtüberleben mit den derzeit zugelassenen und empfohlenen Immuncheckpoint-Chemotherapie-Kombinationen liegt bei ungefähr 12 bis 12,5 Monaten. Nach fünf Jahren sind weniger als 10 Prozent der Patientinnen und Patienten noch am Leben. Derzeitiger Therapiestandard in der Erstlinientherapie ist eine Kombination aus PD-L1-Checkpoint-Inhibition und Chemotherapie. Seit Mai 2025 steht nun mit Serplulimab in dieser sehr schwerwiegenden Indikation erstmalig ein PD-1-Inhibitor zur Verfügung, der anders als der PD-L1-Antikörper direkt an den PD-1-Rezeptor auf Immunzellen bindet und damit sowohl die Interaktion mit PD-L1 als auch mit PD-L2 blockiert, was potenziell zu einer umfassenderen Immunaktivierung führen kann. Serplulimab erweitert damit die bestehenden Therapieoptionen bei der Behandlung des ES-SCLC um einen neuen Wirkansatz. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Serplulimab wurde in der internationalen, placebokontrollierten, doppelt verblindeten, randomisierten Phase-III-Studie ASTRUM-005 untersucht. Im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Carboplatin zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil mit einer klinisch relevanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 10 auf 14 Monate. Das Sicherheitsprofil ist vergleichbar. Eine direkt vergleichende, randomisierte, kontrollierte Studie zur zweckmäßigen Vergleichstherapie liegt derzeit nicht vor. Im Rahmen der Nutzenbewertung haben wir mittels systematischer Literaturrecherche die Studie IMpower133 identifiziert, die die Grundlage für die Zulassung von Atezolizumab im Indikationsgebiet darstellt. Die Studie erschien uns geeignet, einen adjustierten, indirekten Vergleich anhand der Bucher-Methode durchzuführen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Serplulimab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bewerten zu können. Das mediane Gesamtüberleben mit Serplulimab lag bei 15,8 Monaten, verglichen zu 12,3 mit Atezolizumab. Im Zuge der schriftlichen Stellungnahme haben wir Analysen für den Endpunkt Gesamtüberleben anhand eines weiteren Datenschnitts und im Vergleich zur globalen und chinesischen Kohorte der Studie IMpower133 nachgereicht. In der ASTRUM-005-Studie sind unter Serplulimab 37,5 Prozent der Patienten verstorben. In der IMpower-Studie verstarben unter Atezolizumab 51,7 Prozent globale Kohorte bzw. 54,4 Prozent chinesische Kohorte der Patienten. Es zeigte sich für Serplulimab ein Vorteil im medianen Gesamtüberleben im Vergleich zur Atezolizumab. Diese Ergebnisse belegen, dass den Patienten in dem Indikationsgebiet ES-SCLC mit Serplulimab eine neuartige, wirksame und sichere Therapieoption zur Verfügung steht. – Vielen Dank für die Aufmerksamkeit bis hierhin, und wir freuen uns auf die gemeinsame Diskussion.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Irsiegler. – Ich knüpfe an das an, was Sie gesagt haben und frage die Kliniker: Sie haben in Ihrer Stellungnahme unter Bezug auf die zulassungsbegründende placebokontrollierte Studie ASTRUM-005 beschrieben, dass mit Serplulimab eine weitere Therapie zur Verfügung steht, die insbesondere in der Erstlinie – das hat Herr Irsiegler eben gesagt – zu einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben und PFS führt. Vor diesem Hintergrund würde uns zunächst zur Einführung interessieren, wie Sie den derzeitigen Stellenwert von Serplulimab in der Versorgung sehen. Wir haben noch keine sehr langen Erfahrungen, aber trotzdem sind vielleicht Tendenzen absehbar. Herr Professor Wörmann, Sie haben sich als Erster gemeldet.

Ich kann mit der Einführung anfangen. Wir haben mit Ihnen schon eine Geschichte von fast fünf Jahren. Ganz am Anfang, als die Immuncheckpoint-Inhibitoren attraktiv wurden, war auch das kleinzellige Lungenkarzinom auf der Agenda, und von Zulassung haben wir inzwischen eine Zulassung für Atezolizumab und für Durvalumab. Das heißt, grundsätzlich funktioniert das Konzept. Der Weg dahin war nicht so ganz einfach. Kurze Erinnerung: Es gab eine KEYNOTE-Studie mit Pembrolizumab, die keinen Überlebensvorteil gezeigt hat. Es gab am Anfang sogar eine Studie Nivo/Ipi ohne Chemotherapie. Auch die zeigte keinen Unterschied. Dann gab es eine Studie Ipi alleine plus Chemotherapie, die auch keinen Unterschied zeigte. Insofern ist es absolut relevant, wieder eine randomisierte Studie zu haben, weil nicht per se klar ist, dass die Immuncheckpoint-Inhibition die Prognose verbessert. Hier sehen wir, dass die Daten etwa dem entsprechen, was wir bisher von diesen Patienten kannten. Die mediane Überlebenszeit scheint etwas länger zu sein. Wir sind aber ein wenig vorsichtig, weil die Patientenkollektive nicht völlig übereinstimmen, und eine kritische Frage, die wir hier schon öfter diskutiert haben, ist der Einschluss von Patienten mit Hirnmetastasen, behandelt, unbehandelt, Stillstand, Progress der Hirnmetastasen, weil das für die Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren potenziell ein kritisches Kollektiv ist. Deshalb haben wir uns hier vorsichtig ausgedrückt und gesagt, mangels einer direktvergleichenden Studie gegenüber einem PD-L1-Inhibitor sehen wir den Vorteil der Gesamtüberlebenszeit. Die ESMO-Skala hat eine 4 gegeben. Das entspricht genau dem, was wir einschätzen würden, also einem deutlichen klinischen Vorteil. Wir können uns aber nicht aus dem Fenster hängen und sagen, das ist besser, als das, was wir bisher haben. Deshalb haben wir uns vorsichtig mit Gleichgewichtigkeit ausgesprochen.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Möchte von den Klinikern jemand ergänzen? – Herr Eberhardt, bitte.

Ja, ich würde das unterstützen, was Bernhard Wörmann gesagt hat. Wir sind etwas zurückhaltend. Es gibt ein paar Unsicherheitsfaktoren. In China – das haben wir gelernt – gibt es die Situation, dass hier möglicherweise Umweltfaktoren das kleinstellige Lungenkarzinom auslösen. Wir haben das gestern gerade in der Gruppe mit Chinesen noch besprochen. Es kann also sein, dass es zwischen asiatisch-chinesischen und europäischen Patienten gewisse Unterschiede gibt. Insofern kann dieser Benefit auch andere Ursachen haben, aber auf jeden Fall ist es interessant, und wie es Bernhard gesagt hat, wir haben es mit einer 4 im ESMO-Scale bewertet. Das erscheint uns sinnvoll.

Herzlichen Dank, Herr PD Dr. Eberhardt. – Herr Professor Griesinger, bitte.

Ich wollte das bestätigen und möchte darauf hinweisen, dass die PD-1-Inhibitoren – gerade in der Kombination mit der Chemotherapie mit dem Pembrolizumab haben wir es gesehen – einen besonderen Stellenwert haben. Es war sehr erstaunlich, dass die Studie mit Pembrolizumab damals gescheitert war. Das war aber letztendlich auch eine sehr ambitionierte Statistik. Wenn man eine normale Statistik gemacht hätte, wäre es auch positiv gewesen. So war es dann negativ. Insofern würde ich schon sagen, sind wir eigentlich ganz froh, dass wir in der Behandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms endlich auch einen PD-1-Inhibitor haben. Ich kann Wilfried Eberhardt nur zustimmen. Die Chinesen haben 25 Prozent Nieraucher bei den kleinstelligen Lungenkarzinomen. Das ist in Deutschland oder auch in der kaukasischen Welt eigentlich nicht zu sehen. Insofern war es gut, dass auch kaukasische Patienten in die Studie aufgenommen worden sind, die einen ähnlichen Benefit gezeigt haben. Insofern: Es erweitert unser Spektrum. Ob es besser ist, das kann man sicherlich nicht sagen, wie es auch Herr Wörmann gesagt hat.

Danke schön, Herr Professor Griesinger. – Frau Schlie-Wolter, bitte.

Ich würde gerne noch etwas ergänzen: Wir haben im Dossier transparent sämtliche Studienergebnisse im Vergleich zwischen asiatischen und nicht asiatischen Patienten dargestellt, und das für jeden Endpunkt und für alle drei vorliegenden Datenschnitte. Da muss man sehen, es liegt keine Effektmodifikation vor. Die Ergebnisse waren in allen Endpunkten gleichgerichtet. Das bestätigt, dass die Vergleichbarkeit gegeben ist.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Schlie-Wolter, vom pU. – Frau Pitura von der KBV, bitte.

Ich hätte eine Frage, die sich an den pharmazeutischen Unternehmer richtet. Ein Kritikpunkt an dem indirekten Vergleich, den Sie vorgelegt haben, war, dass auf der Komparatorseite nicht die adäquate Studienkohorte verwendet wurde, weil Sie lediglich die globale Kohorte, nicht aber die China-Erweiterungskohorte für Atezolizumab aus der IMpower verwendet haben. In der Nutzenbewertung zu Atezolizumab wurden die Ergebnisse der China-Kohorte zusammen mit den Ergebnissen der globalen Kohorte berücksichtigt. Die FB Med schrieb in der Nutzenbewertung, dass im Addendum der Nutzenbewertung zu Atezolizumab auch metaanalytische Auswertungen für beide Kohorten vorliegen. Da war die Einschätzung, dass diese zusammenfassenden Auswertungen auch für den indirekten Vergleich verwertbar gewesen wären. Deshalb meine Frage: Warum haben Sie die metaanalytische Auswertung beider Kohorten nicht für den indirekten Vergleich verwendet? Sie haben in Ihrer Stellungnahme nichts dazu kommentiert.

Danke schön, Frau Pitura. – Wer kann vom pU etwas dazu sagen? – Frau Schlie-Wolter, bitte.

Wir hatten im Zuge der Stellungnahme diese chinesische Kohorte oder den Vergleich zur chinesischen Kohorte nachgereicht, weil wir uns schon bei der Dossiererstellung die Frage gestellt haben, wie übertragbar die Daten sind. Das ist damals im Verfahren in der mündlichen Anhörung intensiv diskutiert worden. Uns, muss man sagen, liegt nur das Nutzendossier vor, das online verfügbar ist. Wir haben keine Einblicke in die weiteren Daten gehabt und uns deshalb dann auf diesen Datenschnitt bzw. nur diese Rohdaten beschränkt und nicht auf diese metaanalytischen Ergebnisse.

Frau Pitura, bitte.

So wie das in der Nutzbewertung steht, wären die in dem Addendum zu Atezolizumab gewesen. Sonst kann die FB Med noch einmal dazu fragen.