Oral hearing: Concizumab (Hämophilie A, ≥ 12 Jahre, mit Faktor VIII-Inhibitoren)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir fahren mit unseren Anhörungen fort und sind jetzt bei einer Anhörung, die sich auf zwei Dossiers bezieht, zum einen auf D-1187 und zum anderen auf D-1188 Concizumab, Hämophilie A mit Faktor-VIII-Inhibitoren und Hämophilie B mit Faktor-IX-Inhibitoren. Wir haben hierzu Dossierbewertungen des IQWiG vom 30. Juli dieses Jahres, die Basis der Anhörung sind, und Stellungnahmen dazu vom pharmazeutischen Unternehmer Novo Nordisk, von der Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseforschung und der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, von CSL Behring, von Pfizer Pharma GmbH und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novo Nordisk müssten anwesend sein Frau Dr. Hotzy, Frau Dr. Stückemann, Herr Dr. Dr. Bassus und Frau Kiesel, für die Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung Herr Professor Dr. Eichler und Herr Professor Dr. Oldenburg, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Klamroth, für CSL Behring Herr PD Dr. Gromer und Frau Ernst, für Pfizer Pharma Frau Herrmann und Frau Lade sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, zu beiden Dossiers einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für Novo Nordisk?

Das mache ich.

Frau Hotzy, Sie haben das Wort, bitte schön.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Erst einmal vielen Dank für die einleitenden Worte. Ich möchte das Novo Nordisk-Team kurz vorstellen: Das sind Herr Dr. Steffen Bassus aus dem Bereich Medical Affairs für seltene Erkrankungen, Frau Dr. Viola Stückemann, Market Access Managerin und verantwortlich für die Dossier-Erstellung, Frau Lisa Kiesel, die die Dossiererstellung unterstützt hat, und mein Name ist Jasmin Hotzy, ich leite das Deutsche Market Access Team von Novo Nordisk. Die EMA-Zulassung von Concizumab umfasst Patienten ab 12 Jahren mit Hämophilie A und Hämophilie B jeweils mit Hemmkörpern. Mittlerweile liegt uns auch die Zulassung für Hämophilie A und B ohne Hemmkörper vor. Die Zulassung basiert auf dem explorer-Studienprogramm mit insgesamt neun klinischen Studien sowie über 400 Patienten und insgesamt 5,2 Prozent deutschen Patienten. Die Ergebnisse sprechen eine klare Sprache. Eine Prophylaxetherapie mit Concizumab schützt zuverlässig vor Blutungen und überzeugt durch ein gutes Sicherheitsprofil. Doch was macht Concizumab zu einem echten Fortschritt in der Hämophilie-Therapie? Um das einordnen zu können, lassen Sie uns kurz über die sogenannten Hemmkörper-Hämophilien sprechen; denn genau darum geht es heute. Eine Hemmkörper-Hämophilie ist die schwerwiegendste Komplikation, die bei einer Substitution mit Gerinnungsfaktor bei Hämophilie A oder B auftreten kann. Das Immunsystem bildet dabei Hemmkörper, also Antikörper, gegen den zugeführten Gerinnungsfaktor VIII oder IX. Die Folge: Der zugeführte Gerinnungsfaktor wird in seiner Wirkung gehemmt oder vollständig neutralisiert. Die Blutgerinnung wird erheblich beeinträchtigt und lebensbedrohliche Blutungen können resultieren. Während sich für Patienten mit Hämophilie A und Hemmkörpern Emicizumab inzwischen als Standardprophylaxe etabliert hat, bleibt die Versorgungssituation bei Hämophilie B und Hemmkörpern deutlich herausfordernder. Für diese Patienten gibt es bislang keine wirksame Prophylaxe. Akute Blutungen werden meist mit Bypassing-Präparaten behandelt, die alternative Wege der Gerinnung aktivieren und die klassische Gerinnungskaskade umgehen können. Genau hier setzt Concizumab mit einem neuen Wirkmechanismus an. Concizumab blockiert gezielt den Tissue Factor Pathway Inhibitor, ein körpereigenes Protein, das reversibel die Blutgerinnung in der frühen Phase hemmt. Nach Inaktivierung wird eine ausreichende Thrombin-Bildung wieder ermöglicht, selbst wenn die Faktoren VIII oder IX fehlen oder durch Hemmkörper blockiert sind. Die Blutung wird also gestoppt. Ein weiterer Vorteil ist: Concizumab wird einmal täglich zu einer beliebigen Tageszeit mit einem gebrauchsfertigen Multidose-Pen subkutan verabreicht. Diese einfache Anwendung erleichtert die Integration in den Alltag für die Patienten erheblich und bedeutet zudem mehr Selbstbestimmung und Lebensqualität. Kommen wir jetzt zur Hämophilie A mit Hemmkörpern: Für Hämophilie A mit Hemmkörpern wurde Emicizumab als zweckmäßige Vergleichstherapie durch den G-BA benannt. Die eingereichte Studie explorer7 bildet diese zVT nicht ab. Daher lässt sich hier kein evidenzbasierter Zusatznutzen für Concizumab ableiten. Dennoch sehen wir einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, der auf die Vorteile einer Concizumab-Prophylaxe zurückzuführen ist. Im Gegensatz zu Emicizumab, dessen Dosierung aufwendig berechnet und individuell vorbereitet werden muss, bietet Concizumab mit dem gebrauchsfertigen Multidose-Pen eine anwenderfreundliche Routineprophylaxe. Für Patienten bedeutet das mehr Sicherheit in der Anwendung und weniger Belastung im Alltag. Das kann entscheidend zur Patientenadhärenz beitragen. Kommen wir nun zur Hämophilie B mit Hemmkörpern: Hier stellt sich die Situation für die Patienten ganz anders dar. Für diese Patienten war vor Concizumab keine langfristige und wirksame Blutungsprophylaxe verfügbar. Blutungen wurden im Rahmen einer Bedarfsbehandlung therapiert, vor allem mit Bypassing-Präparaten wie Feiba und NovoSeven. Bei der Bestimmung der zVT durch den G-BA führt dieser die Bypassing-Präparate Feiba und NovoSeven sowie Faktor-Präparate auf. Dabei sieht er diese im Rahmen einer patientenindividuellen Therapie grundsätzlich für eine prophylaktische Anwendung oder eine Bedarfsverhandlung vor. Wie im Dossier und in unserer Stellungnahme aufgeführt, sehen wir die genannten Präparate jedoch nicht als Option für eine suffiziente Blutungsprophylaxe. Weder Feiba noch NovoSeven sind für die Prophylaxe bei Hämophilie B mit Hemmkörpern zugelassen. Die Evidenzlage zur Wirksamkeit ist sehr begrenzt, und hinzu kommt eine hohe Therapielast, denn für eine wirksame Prophylaxe benötigt man hier tägliche intravenöse Injektionen, ein Aufwand, der im Alltag für die Patienten kaum umsetzbar ist. Faktor-Präparate stellen nicht nur keine geeignete Option für die Blutungsprophylaxe dar, sondern sind auch im Rahmen der Bedarfsbehandlung nur sehr eingeschränkt einsetzbar. Das hat folgende Gründe: Um eine ausreichend blutungsstillende Wirkung zu erzielen, müssen entsprechend dem Inhibitor-Titer sehr hohe Dosen verabreicht werden. Selbst bei niedrigen Titern ist die Anwendung mit erheblichen Risiken verbunden. Dazu gehören allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie und das Auftreten von nephrotischen Syndromen. Zusätzlich kann es durch den sogenannten Booster-Effekt dazu kommen, dass weitere Hemmkörper gebildet werden und so die Therapie in ihrer Wirksamkeit weiter eingeschränkt wird. Das heißt, aus unserer Sicht entspricht ausschließlich die Bedarfsbehandlung mit Feiba und NovoSeven dem Therapiestandard. Daher bildet die eingereichte Studie explorer7 eine geeignete Grundlage zur Bewertung des Zusatznutzens von Concizumab ab. Zudem stellen die im Dossier dargestellten Auswertungen für diese Studie die korrekte methodische Herangehensweise dar. Die entspricht dem ITT-Prinzip und berücksichtigt die mit den Zulassungsbehörden abgestimmte Unterbrechung der Concizumab-Behandlung. Das heißt, die Studie explorer7 kann vollumfänglich zur Zusatznutzenableitung herangezogen werden. An der Stelle möchte ich gerne erwähnen, dass die Studie die erste RCT mit Hb-Patienten mit Inhibitoren ist, die randomisiert und kontrolliert ist. Die Ergebnisse zeigen eindrücklich, Concizumab reduziert die Zahl der Blutungsepisoden im Vergleich zur Bedarfsbehandlung signifikant. Bei 75 Prozent der Patienten konnte sogar eine vollständige Blutungsfreiheit erreicht werden, ein Therapieziel, das mit den bisherigen Ansätzen nicht erreichbar war. Auch hinsichtlich der Sicherheit überzeugt Concizumab. Die Studiendaten zeigen keine signifikanten Nachteile. Vor diesem Hintergrund leiten wir für Patienten mit Hämophilie B mit Hemmkörpern einen beträchtlichen Zusatznutzen für Concizumab ab. Concizumab ist mehr als nur eine neue Therapieoption, es ist ein echter Meilenstein in der Hämophilieversorgung. Besonders für Patienten mit Hämophilie B und Hemmkörpern, die bislang keine wirksame Prophylaxe hatten, eröffnet sich mit Concizumab erstmals die Möglichkeit einer sicheren, effektiven und alltagstauglichen Blutungsvorbeugung. Zudem überzeugt es durch eine einfache subkutane Anwendung. Das heißt, Concizumab schließt eine therapeutische Lücke und setzt neue Maßstäbe in der Hämophilietherapie. – Wir freuen uns jetzt auf die Diskussion und Ihre Fragen und vielen Dank erst einmal.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Hotzy. – Meine erste Frage geht an die Kliniker: Zum einen würde mich interessieren, wie der aktuelle Behandlungsstandard bei Patientinnen und Patienten mit Hämophilie B und vorliegender Faktorinhibition ist. Wie ist der Stellenwert einer Routineprophylaxe und einer Bedarfsbehandlung als angewendetes Therapieregime bei der Behandlung? Add-on dazu vielleicht auch noch von Ihnen zwei, drei Sätze zu dem, was Frau Hotzy gerade zu der explorer7-Studie gesagt hat. Da ist im Vergleichsarm nur eine Bedarfsbehandlung mit einem Bypassing-Präparat vorgesehen. Sie hat dazu gerade Erläuterungen gegeben, wieso sie das als adäquate Umsetzung der breiteren zVT ansieht. Vielleicht können Sie auch zwei, drei Takte dazu sagen, ob Sie die Einschätzung von Frau Dr. Hotzy teilen, dass man hier mit Blick auf Booster-Effekte etc. pp. tatsächlich einen ausreichenden und validen Komparator gewählt hat. Das wäre die Frage an die Kliniker. Wer möchte antworten? – Herr Wörmann und dann Herr Oldenburg.

Ich mache nur die beiden Einführungssätze. Wir haben hier ein grundsätzlich neues Wirkprinzip. Es geht nicht mehr um Ersatz eines Faktors, wie wir es bisher hatten, sondern es ist analog zu dem, was wir über Marstacimab diskutiert haben. Es geht um eine neue Substanzklasse, nämlich um die Tissue Factor Pathway Inhibitoren. Es läuft auf einen neuen Effekt hinaus, der das Gerinnungsdefizit kompensieren kann, eben außerhalb oder oberhalb der einzelnen Hämophilie-Ursache. Die große Diskussion, die wir untereinander im Vorfeld hatten, ist, dass es sich zwar hier um dasselbe Präparat handelt, aber die Voraussetzungen der Bewertungen in den beiden Verfahren unterschiedlich sind. Konkret ist der kritische Punkt, dass der medizinische Bedarf bei der Hämophilie B größer ist als bei der Hämophilie A. Das sehen Sie an der Vergleichstherapie, die Sie mit festgelegt haben, und das bestimmt, glaube ich, hinterher die Bewertung der verschiedenen Ergebnisse. Das war nur meine Einleitung, und jetzt müssen die Behandler in die Bütt.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Professor Oldenburg und Herr Professor Klamroth haben sich gemeldet. Herr Oldenburg, bitte.

Bei der Hämophilie B mit Hemmkörpern sind drei therapeutische Alternativen diskutiert worden, Faktor IX-Konzentrat, dann das Bypass-Präparat APCC, was praktisch auch ein Faktor IX-Konzentrat darstellt mit aktivierten Faktorenanteilen und rekombinanter Faktor VII a. Jetzt besteht bei der Hämophilie B mit Hemmkörpern anders als bei der Hämophilie A mit Hemmkörpern das Risiko, dass Patienten allergische Reaktionen gegen die Faktor IX-Antikörperkomplexe bilden. Das ist bei 50 Prozent der Hämophilie B-Patienten mit Hemmkörper der Fall. Das heißt, dass aufgrund dieser anaphylaktoiden Reaktion theoretisch auch Faktor IX-Konzentrat und das APCC als Alternative, was nicht zugelassen ist, aber trotzdem auch rein medizinisch nicht anwendbar sind. Der Faktor VII a wäre anwendbar, ist für die Prophylaxe nicht zugelassen und hat eine sehr kurze Halbwertszeit von 1,5 bis 2 Stunden, und man gibt Faktorenpräparate alle 4 bis 5 Halbwertszeiten. Das heißt, dass es keine praktikable Form der Prophylaxe darstellt, auch wenn dies bei diesen Hemmkörperpatienten mit anaphylaktoider Reaktion versucht wird, sodass man de facto eine Bedarfsbehandlungssituation bei 50 Prozent der Patienten hat. Bei den anderen 50 Prozent könnte man Feiba in der Prophylaxe einsetzen, auch wenn es nicht zugelassen ist. Feiba hat immerhin eine Halbwertszeit von sechs Stunden und könnte mit einer zweimal täglichen Gabe in der Prophylaxe eingesetzt werden. Das heißt, dass die Behandlungssituationen sehr limitiert sind. Das Concizumab würde eine Prophylaxe ermöglichen, ähnlich wie 2018 bei der Zulassung von Emicizumab bei der Hämophilie A. Das ist eine vergleichbare Situation, nur, dass wir bei der Hämophilie B in den Prophylaxe-Optionen sehr viel eingeschränkter sind, als das bei der Hämophilie A seinerzeit der Fall war. Da gab es eine Zulassung für das APCC für die Prophylaxe. Wenn ich jetzt auf die Studie reflektiere, gibt die Studie die klinische Situation dahin gehend wieder, dass der Vergleichsarm eigentlich die Bedarfsbehandlung ist. Also wir haben eine ähnliche Situation wie 2018 bei der Zulassung von Emicizumab, was den therapeutischen Fortschritt angeht, eigentlich sogar noch sehr viel stärker, weil es bei der Hämophilie B mit Hemmkörpern sehr viel weniger therapeutische Optionen gibt. Es ist in der Tat ein extrem schwierig zu behandelndes Krankheitsbild.

Danke schön, Herr Professor Oldenburg. – Herr Professor Klamroth, bitte.

Ich würde das in die Richtung ergänzen wollen, vielleicht etwas einfacher. Die Patienten waren bisher eine vernachlässigte Patientengruppe. Die Hämophilie B ist deutlich seltener als die Hämophilie A, und dann sind diese Hemmkörperpatienten noch deutlich seltener. Wenn man ins deutsche Hämophilie-Register schaut, dann gibt es nicht einmal 15 Patienten mit einer Hämophilie B und einem Hemmkörper. Herr Oldenburg hat schon gesagt, wir hatten bisher theoretisch zwar die Möglichkeit einer Prophylaxe, praktisch war das aber nicht der Fall, sodass wir diese Patienten, wenn man in die Literatur schaut, einem hochaggressiven immunsuppressiven Protokoll unterworfen haben, damit Faktor IX wieder vertragen wird. Wir haben in der Regel eine Kombination aus Rituximab und MMF bekommen, um diese Immunreaktion und die Anaphylaxie zu unterdrücken, um sie mit Faktor IX behandelbar zu machen. Mit den existierenden Präparaten war vorher praktisch keine Prophylaxe möglich. Ich finde schon, dass dieses Medikament bei dieser kleinen Patientengruppe Hämophilie B mit Hemmkörper eine neue Dimension ermöglicht, zum ersten Mal wirklich eine suffiziente. Das zeigt die Studie, bei den behandelten Patienten eine suffiziente Prophylaxe zu ermöglichen. Herr Oldenburg hat auch schon erwähnt, das war damals praktisch analog, als Emicizumab mit der Hemmkörper-Indikation hier in diesem Gremium diskutiert worden ist, dass da ähnlich diese Überlegenheit einer Bedarfsbehandlung festgestellt worden ist.

Danke schön, Herr Professor Klamroth. – Herr Professor Eichler, danach Frau Groß vom GKV-SV. Herr Eichler, bitte.

Ich möchte noch einmal die Wertigkeit der explorer7-Studie unterstreichen. Die wurde weltweit durchgeführt. Die Patienten, die da rekrutiert worden sind, Hämophilie B mit Hemmkörper, waren ein signifikanter Anteil aller weltweit vermuteten Hämophilie B-Patienten mit Hemmkörper. Sie sehen also, dass die Attraktivität dieser Studie für die Patienten sehr hoch war, weil es keine Prophylaxe gibt. Es ist also nicht nur ein kleiner Ausschnitt der Patientenpopulation, sondern ein signifikanter Ausschnitt der weltweiten Patientenpopulation. Der pharmazeutische Unternehmer hat große Anstrengungen unternommen, um diese Studie mit möglichst vielen Patienten mit Hämophilie B mit Hemmkörpern auszustatten, was gelungen ist. Auch das unterstreicht die Wertigkeit der Ergebnisse.

Herzlichen Dank, Herr Professor Eichler. – Jetzt habe ich Frau Groß vom GKV-SV und Frau Keuntje von der KBV. Frau Groß, bitte.

Sie haben schon erläutert, dass eine Routineprophylaxe im Grunde nicht infrage kommt und noch einmal zur Versicherung oder Bestätigung: Ich hätte es jetzt so verstanden, auch nach Ihrer Stellungnahme, dass bei einem niedrigen Antikörpertiter und fehlenden anaphylaktischen Reaktionen theoretisch schon eine Prophylaxe infrage käme. Aber so wie ich sie jetzt verstanden habe, findet es eigentlich in der Praxis nicht statt und es wird generell eine On-Demand-Behandlung gemacht. Das nur zum Verständnis, ob ich das jetzt richtig mitgenommen habe.

Danke schön. – Herr Oldenburg, bitte.

Bei einem niedrigtitrigen Antikörper ohne anaphylaktoide Reaktionen – das ist eine sehr seltene Konstellation. In der Regel sind die Antikörper hochtitrig. Da kann man Faktor IX geben und den Antikörper überspielen. Wir sprechen besonders die 50 Prozent der Patienten mit anaphylaktoider Reaktion und die Patienten mit hochtitrigen Antikörpern an. Das sind in dieser Population, würde ich sagen, 80 bis 90 Prozent.

Danke schön. – Herr Professor Klamroth, Sie haben sich auch gemeldet.

Ja, ich überblicke das genauso. Ich habe in meiner Karriere fünf Patienten mit Hämophilie B und einem Hemmkörper gehabt. Die waren alle hochtitrig, und bei keinem war bisher eine Prophylaxe möglich, sodass die alle eine ganz intensive Immunsuppression bekommen haben, um diesen Antikörper wieder wegzubekommen.

Danke schön. – Frau Groß, Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank.