Oral hearing: Bevacizumab (Bekannter Wirkstoff mit neuem Unterlagenschutz: Neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich bitte um Entschuldigung, wir sind neun Minuten nach der Zeit, aber es ist heute die achte Anhörung, insofern sind wir gut im Plan. Wir beschäftigen uns jetzt mit Bevacizumab im Anwendungsgebiet neovaskuläre feuchte altersbedingte Makuladegeneration. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers Outlook Therapeutics Limited und die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Juli dieses Jahres. Dazu haben wir Stellungnahmen bekommen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Outlook Therapeutics Limited, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Herrn Professor Dr. Ulbig vom Klinikums der Technischen Universität München, Herrn Professor Dr. Koch, Leiter Augenzentrum Professor Koch GmbH, und als Einzelsachverständigen von Herrn Professor Augustin. Weitere pharmazeutische Unternehmer haben ebenfalls eine Stellungnahme abgegeben, namentlich Roche Pharma AG und MSD SHARP & DOHME GMBH. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Outlook Therapeutics Limited müssten anwesend sein Frau Dr. Vollmer, Frau Dr. Jansen, Frau Subert und Herr Dr. Häser, für das Augenzentrum Professor Koch GmbH Herr Professor Dr. Koch, als Einzelsachverständiger Herr Professor Dr. Augustin – Fragezeichen –, für das Universitätsklinikum München Herr Professor Dr. Ulbig, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Mühlbauer und Herr Dr. Chankiewitz, für MSD Sharp & Dohme Frau Laufenböck-Wendl und Frau Nill

Die ist leider nicht da.

–, für Roche Pharma Frau Dr. Weber und Herr Dr. Schwaderer sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das werde ich übernehmen.

Bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, Stellung nehmen zu dürfen. Ich möchte zunächst unser Team vorstellen: Wir sind heute zu viert. Bei mir sind Frau Dr. Vollmer aus der Medizin, Frau Dr. Jansen kommt von Ecker & Ecker, um methodologische Fragen zu beantworten, und Herr Dr. Häser, der uns beratende Rechtsanwalt von Kaltwasser-Rechtsanwälte in München als Unterstützung bei rechtlichen Fragen wie beispielsweise zum Off-Label. Mein Name ist Janine Subert, ich verantworte den Bereich Market Access in der DACH-Region für Outlook Therapeutics. Im Verlauf der Anhörung agiere ich als Ihre primäre Ansprechpartnerin und werde Ihre Fragen gegebenenfalls an die jeweiligen Experten aus meinem Team weitergeben. Wir freuen uns, heute über das Arzneimittel Lytenava zu sprechen. Lytenava wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der neovaskulären, feuchten, altersbedingten Makuladegeneration. Die nAMD ist eine chronische fortschreitende Erkrankung des Auges. Sie entsteht durch das Wachstum instabiler Blutgefäße in der Makula, also genau dort, wo unser zentrales, scharfes Sehen stattfindet. Wird die Makula geschädigt, drohen gravierende Sehverluste, die unbehandelt bis zur Erblindung führen. Angetrieben wird dieser Prozess besonders durch ein erhöhtes Vorliegen von VEGF, den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren, die bei der nAMD verstärkt exprimiert werden. In Deutschland und international ist die Therapie mit intravitrealen Injektionen von VEGF-Inhibitoren der Goldstandard. Diese Therapien sind zweifelsfrei wirksam. Mit Lytenava steht nun eine neue Option zur Verfügung. Lytenava ist eine speziell für den ophthalmologischen, das heißt intravitrealen, Einsatz formulierte und für diese Indikation ausdrücklich zugelassene Variante des bekannten monoklonalen Antikörpers Bevacizumab. Um diese Unterschiede anzuzeigen, trägt der Wirkstoff in Lytenava die Bezeichnung Bevacizumab gamma. Die Wirkung beruht darauf, VEGF-A zu binden und zu neutralisieren und damit die krankhafte Gefäßneubildung zu hemmen, die das Fortschreiten der Erkrankung antreibt. Zwei Sätze zu den eingereichten Nutzenbelegen: Die Studie NORSE TWO liefert eine valide Evidenz zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lytenava. Es handelt sich um eine hochwertige randomisierte und doppelblinde Phase-III-Studie mit 228 Patienten, durchgeführt an 39 Zentren. NORSE TWO mag aufgrund der zulassungsabweichenden Dosierung, hier feststehend gegenüber individualisiert, nicht geeignet sein, um einen Zusatznutzen im Sinne der Arzneimittelnutzenverordnung zu belegen. Das reklamieren wir deshalb auch nicht. Aber, wenn wir die Ergebnisse dieser Studie im Ganzen betrachten, insbesondere die Daten zur Sehschärfe, dann zeigt sich ein wirklich überzeugendes Bild. Wir sehen eine gute Wirksamkeit und das bei sehr guter Verträglichkeit. Zum Hinweis des IQWiG auf eine potenzielle inhaltliche Unvollständigkeit haben wir uns ausführlich in unserer schriftlichen Stellungnahme geäußert. Deshalb hier nur ganz kurz: Die Studienrohdaten lagen und liegen uns nicht vor, weshalb eine den Modulvorlagen adäquate Aufbereitung der Daten leider nicht möglich war. Ich habe dazu nochmals mit den US-Kollegen im Headquarter Rücksprache gehalten. Auch im Rahmen der Zulassung lagen diese Daten für keine der Avastin-Studien vor. Wir sind im Rahmen der Stellungnahme hergegangen und haben uns die vom IQWiG identifizierten Publikationen genauer angesehen. Bei einer Bewertung der publizierten Daten ergebe sich auch keine abweichende Bewertung des Zusatznutzens, da die Ergebnisse vergleichbar waren. Daher vertreten wir weiterhin die Auffassung, Lytenava ist nicht Avastin. Unser Arzneimittel enthält den Wirkstoff Bevacizumab gamma, ja, aber wir wehren uns mit Grund gegen eine Einordnung von Lytenava als Kopie von Avastin. Studien von Avastin als solche für die Nutzenbewertung von Lytenava einzureichen, wäre somit zu Recht als widersprüchliches Verhalten gewertet worden. Dies bringt mich zum Elefanten im Raum. Warum haben wir als Outlook Therapeutics den Wirkstoff Bevacizumab neu formuliert? Einfach gesagt, weil die jetzige Versorgungsrealität erhebliche Unsicherheiten für Ärzte und insbesondere für Patienten mit sich bringt, denn Avastin wird Off-Label eingesetzt. Ärzte, die bisher Bevacizumab für die nAMD einsetzen, tun dies trotz Warnhinweisen der EMA in der Fachinformation. Die Haftungsrisiken sind erheblich, zumal die Anforderungen an die Aufklärung hoch sind; denn den Patienten ist zu erklären, warum ein für die intravitreale Injektion und auch für die Erkrankung nicht durch die Zulassung geprüftes Arzneimittel ins Auge gespritzt werden soll und das bei Verfügbarkeit zumindest gleichwertiger und zugelassener Alternativen. Schließlich und am wichtigsten: Wir wollen mit der spezifischen ophthalmologischen Formulierung ein patientensicheres Bevacizumab anbieten. Lytenava nutzt den Wirkstoff Bevacizumab gamma. Es gibt keinen im Wesentlichen gleichen biosimilaren Wirkstoff, wie in der Anlage VII a korrekt vom G-BA ausgewiesen. Lytenava setzt in puncto Reinheit, Partikelgröße, abgestimmte Verdünnung und Stabilität deutlich höhere und vor allem von der EMA für die Indikation geprüfte Standards. Hierauf werden wir sicherlich noch vertieft eingehen. Diese Unterschiede machen deutlich, Lytenava ist die eigens entwickelte, gründlich geprüfte, rechtssichere ophthalmologische Neuformulierung des Wirkstoffs Bevacizumab, der auch ohne Zusatznutzen gegenüber den zVT in Bezug auf Sicherheit, Handhabung und Evidenz die Versorgung für Patientinnen und Patienten mit nAMD verbessert. – Damit freuen wir uns auf Ihre Fragen. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Subert, für diese Einführung. – Meine erste Frage richtet sich an die Kliniker und adressiert im Prinzip das, was Sie am Schluss angesprochen haben, Frau Subert. Wie sehen Sie vor dem Hintergrund der Vielzahl der zugelassenen Therapieoptionen den Behandlungsstandard im vorliegenden Anwendungsgebiet? Und ganz wichtig: Wie ist der Stellenwert von Bevacizumab im deutschen Versorgungskontext einzuordnen? Dazu die Frage, sowohl bezogen auf die Situation vor der Zulassung des neuen Arzneimittels Lytenava, über das wir jetzt sprechen, im Off-Label-Gebrauch als auch danach: Hat das vorher auch schon einen relativ großen Stellenwert gehabt oder nicht? Wie würden Sie das einschätzen? Wer kann sich dazu äußern? Wer möchte sich dazu äußern? Wir haben Herrn Professor Dr. Koch, Herrn Professor Augustin, Herrn Professor Ulbig und auch die Vertreter der AkdÄ. Herr Professor Dr. Koch, bitte.

Wir haben nun seit Anbeginn der Tage, das ist weit über ein Jahrzehnt, damit zu tun, dass wir mit Bevacizumab begonnen haben und in den Konflikt geraten sind, dass Bevacizumab nur für Tumorbehandlung geprüft, untersucht, kreiert und zugelassen worden ist. Alle Präparate, die danach kamen, waren für den Einsatz im Auge zugelassen. Wir haben gelernt, auf die Zähne zu beißen und uns in eine gewisse Gefahr zu begeben. Wir haben vor allen Dingen gelernt, dass es eigentlich nicht eines der Medikamente gibt, das den anderen grundsätzlich überlegen ist, sondern dass im einzelnen Fall patientenindividuell Bevacizumab genauso wie die anderen Medikamente seine Stärken entwickeln kann, und zwar nicht nur im direkten Erfolg, sondern auch in der Dauer seiner Einwirkung. Beispielsweise das Nachlassen der Wirksamkeit eines Medikamentes, die Tachyphylaxie, hat uns häufig dazu geführt, von einem Medikament zu einem anderen zu switchen, vielleicht aber auch, dass das Erkrankungsbild bei dem einen Patienten durch Bevacizumab tatsächlich besser in den Griff zu bekommen war als durch ein anderes Medikament. Diese klare, patientenbezogene Einsatzmöglichkeit hat immer ein wenig darunter gelitten, dass wir ein Präparat hatten, das für die Ophthalmologie nicht zugelassen war und die anderen waren es. Summa summarum: Bevacizumab hat einen sehr hohen Stellenwert gehabt, nicht nur, weil dieses nicht zugelassene Medikament im Preiskampf anders angeboten wurde als andere Medikamente, sondern wir dürfen nicht vergessen, dass es von seiner Molekülstruktur her zunächst primär gegeben eine relativ lange Wirksamkeit hat. Ich nenne ein Beispiel: Das gilt wieder nicht für alle Patienten. Aber anstatt, dass man alle vier Wochen mit der sogenannten Loading Dose beginnt, habe ich das in unserer Gruppe so durchgeführt, dass es alle sechs Wochen gegeben werden konnte. Damit möchte ich zum Ausdruck bringen, dass alle diese Medikamente ihre Wirksamkeit haben, dass eventuell die Dauer eine Rolle spielen sollte und auch in Zukunft bei diesen Überlegungen spielen wird, und dass es nicht das eine oder das andere gibt, das grundsätzlich überlegen ist.

Herzlichen Dank, Herr Professor Dr. Koch. – Herr Mühlbauer von der AkdÄ, bitte.

Ich will den anderen Klinikern nicht vorgreifen, aber ich denke, man muss anmerken, dass jetzt schon mehrfach der Begriff gefallen ist, dass all diese VEGF-Antikörperstrategien in ihrer Wirkstärke und in ihrer Sicherheit mehr oder weniger identisch wirken. Ja, es gibt, glaube ich – ich möchte den Klinikern nicht vorgreifen –, patientenindividuelle Unterschiede. Wir haben es durchaus erlebt, dass das Ranibizumab bei einem Patienten nicht so gut angesprochen hat und das Bevacizumab deutlich einen besseren Effekt zeigte, aber auch umgekehrt. Ich finde, von der Datenlage her – ich bin der Wissenschaftler, der die Datenlage ansieht, und ich habe mich selber wissenschaftlich intensiv mit dieser Thematik Ranibizumab am Anfang gegen Bevacizumab befasst – ist der Effekt doch more or less, würde der Amerikaner lässig sagen, einigermaßen gleichwertig. Einen Zusatznutzen würde ich für keines dieser Präparate und auch nicht für das Bevacizumab in der Augenzulassung sehen. Ich möchte daran erinnern, und das ist vielleicht ein Widerspruch zu der Einlassung von Herrn Prof. Dr. Koch, es gab aus der ophthalmologischen Welt im Jahr 2023 eine intensive Erhebung, wer im Rahmen der IVOM was einsetzt, welche Zentren. Ich glaube, es waren 780 Zentren, die teilgenommen haben. Das betraf mehrere Hunderttausend IVOM, und 41 Prozent davon war tatsächlich das ausgeeinzelte Bevacizumab, wie wir es bekanntlich seit vielen Jahren kennen. Dem Vorgehen die Sicherheit abzusprechen und eine Patientengefährdung zuzumessen, das fände ich doch schon sehr starken Tobak. Ich glaube, es ist absoluter Standard geworden. Mehrere Bundesländer haben das in einer gewissen Art sanktioniert. Es gibt hochspezialisierte Zentren, die das betreiben. Ich glaube aber, das ist heute nicht unser Thema, Herr Hecken. Dementsprechend möchte ich das an dieser Stelle abkürzen und sagen: Eine Zulassung von Bevacizumab fürs Auge hätten wir uns vor ungefähr 10 oder 15 Jahren gewünscht, natürlich in einem Pricing, wie wir das jetzt für das Ausgeeinzelte sehen, das ist dann eine etwas andere Thematik. Aber ich würde sagen, eine Überlegenheit auf der Wirkebene oder der Sicherheitsebene kann man für keine der derzeit verfügbaren medikamentösen IVOM-Vorgehensweisen beanspruchen. – Danke.

Danke schön, Herr Mühlbauer. – Herr Professor Koch, Sie haben die Hand noch oben. Ist die neu oder ist das die alte Hand?

Das war die alte.

Herr Professor Ulbig, möchten Sie noch etwas ergänzen? Ich weiß nicht, ob Herr Augustin mittlerweile dazu gestoßen ist.

Ich kann den beiden Vorrednern grundsätzlich zustimmen. Wenn man beispielsweise im klinischen Alltag Ranibizumab und Bevacizumab vergleicht, dann – – Ich sage immer, wenn es eine Blindverkostung beim Rotwein wäre, könnte ich nicht sagen, welcher Patient welches von beiden bekommen hat. Von der Sicherheit her ist es so, dass Bevacizumab seit 20 Jahren wahrscheinlich weltweit das meist eingesetzte Medikament auf diesem Sektor ist. Das hat schlichtweg Kostengründe. Zum einen gibt es Länder mit Versicherungssystemen, die sich keine teureren Medikamente leisten können, und die Kostenunterschiede sind groß. Zum anderen gibt es auch bei uns den Kostendruck. Es gibt diese BDOC-Verträge oder anderes, oder es ist von Bundesland zu Bundesland in Deutschland verschieden, dass die Kollegen eine Pauschalsumme für die ganze Anwendung, für ihre ärztliche Leistung, inkludierend das Medikament bekommen. Dann verwenden die natürlich gerne das ausgeeinzelte Bevacizumab, weil für sie finanziell am meisten hängen bleibt. Ich drücke das einmal ganz offen aus. An den Unikliniken sind die Verträge anders. Da mag das wieder anders sein. Bei uns wird primär etwas Zugelassenes – Aflibercept, Ranibizumab oder Faricimab – verwendet. Zur Sicherheit gibt es eine Cochrane-Analyse, die alles an Material zusammengefasst hat, was es weltweit gibt. Darin schneidet Bevacizumab exzellent ab. Man muss fast schon im Gegensatz sehen, es gibt das zugelassene Medikament Brolucizumab, das in der Phase-III-Studie keine Safety Issues gezeigt hat. Als wir es dann zur Verfügung hatten, gab es fürchterliche Vaskulitiden, sodass sich das am Markt nicht durchgesetzt hat. Oder ich habe von den amerikanischen Kollegen, die es früher eingesetzt haben, so eine Art amerikanischen Rote-Hand-Brief bekommen. Die haben schon gewarnt, bevor es bei uns überhaupt verfügbar war. Ich finde, sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit sind gegeben und erstrecken sich auf die verschiedenen Posologien. Wir wenden das heutzutage bis auf ein paar Ausnahmen alle, glaube ich, im Treat and Extend an. Die Kollegen, die das draußen so machen, verwenden auch Bevacizumab im Treat and Extent. Es gibt, glaube ich, nur wenige, die noch monatlich injizieren, was mir unverständlich ist, oder die im pro re nata System agieren. Am anderen Ende der Skala gibt es jetzt Faricimab oder das Aflibercept in dieser 114.3- bzw. 8-Milligramm-Dosierung, die vielleicht, wenn man auf die langen Intervalle im Treat and Extend abzielt, irgendwo am Ende zwei Wochen länger wirken, wobei die meisten Kollegen und auch Patienten, glaube ich, wenn es zwölf Wochen wirkt, eigentlich schon sehr zufrieden sind. Auch von daher ist Bevacizumab nicht wirklich unterlegen. Das kann man, denke ich, so sagen. Das Problem bei der Geschichte ist, dass es sich in dieser, ich will nicht sagen „Schmuddelecke“, aber im Off-Label abspielt. Da ist vielleicht diese Alternative eine Möglichkeit, das aus dieser Ecke herauszubringen, zumal Off-Label heutzutage ja vielleicht sogar heißen kann, bei dem Original Avastin ist das Patent abgelaufen und es gibt Biosimilars, sodass da möglicherweise Off-Label-Behandlungen mit dem Biosimilar unterwegs sind. Da wird es dann immer, wie soll ich sagen, skurriler vielleicht. Das wäre mein Kommentar zu dem Thema.

Herzlichen Dank, Herr Professor Ulbig. – Ich habe jetzt Herrn Dr. Chankiewitz von der AkdÄ. Herr Professor Dr. Koch hat sich auch noch einmal gemeldet. Herr Chankiewitz, bitte.

Ich habe noch als Punkt das Intervall. Es war in den NORSE-Studien monatlich gegeben. Das ist, glaube ich, ein erheblicher Effekt gegenüber den modernen Präparaten, die heutzutage mit einer erheblichen Ausweitung des Intervalls gespritzt werden. Darüber kommt wieder mehr Sicherheit hin. Es ist ein chirurgischer Eingriff, der mit Komplikationsmöglichkeiten belastet ist, die gering sind, keine Frage, aber rein statistisch höher, wenn man es öfter spritzt. Das sollte auf jeden Fall eine Berücksichtigung finden.

Danke schön, Herr Chankiewitz.

Darf ich darauf antworten?

Ja, bitte.

Sie haben völlig recht. Monatliches Spritzen hat ein höheres Risiko für eine Endophthalmitis oder irgendwelche Verfahrensfehler. Da haben Sie völlig recht. Das sehe ich genauso. Aber das macht niemand, auch nicht mit dem ausgeeinzelten Bevacizumab. Die werden heutzutage alle in der entsprechenden Posologie, also dreimal monatlich, dann verlängert man jeweils um zwei Wochen, manche verlängern um vier Wochen, auf längere Intervalle getrimmt. Ob ich am Ende die 16. Woche erreiche oder nur in der zehnten oder 12. hängen bleibe, das hängt dann daran, wie gut der Patient anspricht. Es sind nicht alle gleich. Manche brauchen mehr, manche weniger Spritzen. Wie gesagt, möglicherweise hält Faricimab und Eylea 8 Milligramm ein wenig länger. Aber die Unterschiede sind gering.